Quimioterapia Neoadyuvante en Cáncer de Cérvix

Begoña Díaz de la Noval

FIGO O: CIS I: cérvix uterino.

Ia: invasión profunda ≤5mm y superficie ≤7mm

IB: lesión cervical clínicamente visible.

II: c/s invasion parametrial; no pared pélvica ni tercio inferior de

vagina IIA: sin

IIa1: ≤4cm IIa2: >4cm

IIB: con

IIIA: 1/3 inf vagina sin extensión pared pélvicaIIIB: pared pélvica, hidronefrosis o disfunción

renal.

IVA: órganos adyacentes.IVB: a distancia

Early Stage: ≤4 cm sin afectación parametrial. IA-IB1-IIA1.

Locally Advanced Cervical Cancer (LACC): >4 cm o afectación parametrial. IB2 (>4cm limitado al cérvix)- IIA2(>4cm con extensión a útero) – IIB (afectación parametrial) 35% cánceres cérvix diagnosticados en estadio

localmente avanzado, con supervivencia global a 5 años del 60%. Tto estándar: QMT-RDT (EEUU) vs QTNA+ Qx (Europa) no ha demostrado superioridad.

Advanced Stage: IIIA-IV

IB IIA Traquelectomía radical (IB1≤2cm) QuimioRadio simultánea es el estándar de tto

en cáncer cervical tipo Bulky (IB2, IIA2) (valoración individual de posterior resecabilidad)

No se ha probado la QMT radiosensibilizante en IA2-IB1, sin embargo puede ser beneficiosa.

HT Rad + LP (+/- RDT-QMT: características AP de alto riesgo (parametrios afectos, márgenes +) o GG pélvicos/paraórticos + (RTIM)).

QTNA RDT (RE+BQT) (IA2-IB1) si no posible cirugía

RTIM (radioterapia de intensidad modulada) Dosificación conformal anatómica sin afectar al tejido circundante (menos efetos 2os) Tto adyuvante tras Qx en pacientes de riesgo ½-alto. RTOG-0418 phase II.

IIB, III,IVA RDT-QMT simultánea.

RDT (RE+BQT) + (Cispt ó Cispt + 5-FU). QMT-RDT estándar

Cispt 40mg/m2 /semanal x5-6 + RDT (RE+BQT).

LDR vs HDR: HDR equiparable a LDR en control locorregional pero más efectos adversos, más beneficio en estadios avanzados (III, IVA), menos exposición a radiación, tto más corto y cómodo para el paciente.

QMT-RDT + QMT de consolidación Gemcitabina 125mg/m2 + Cispt 40mg/m2 /semanal x6 + RDT (RE + BQT) + Gemcitabina 1000mg/m2 + Cispt 50mg/m2/21d x2. Estudio OUTBACK: Cispt 40mg/m2 /semanal x5-6 + RDT (RE + BQT) +

Carbopt/Carbopt+Paclitaxel. Menor toxicidad. RE pélvica y paraórtica después de la cirugía en GG+ (mejor resultado si

previa linfadenectomía o sampling). BQT intersticial en caso de que por el volúmen de la masa cervical no se

pueda colocar braquiterapia estándar. QTNA

Locally Advanced Cervical Cancer (LACC)

>4 cm (IB2 - IIA2) o afectación parametrial (IIB).

Controversias en el adecuado manejo terapeútico. Tradicionalmente RDT. Friedlander 1983, quimiosensibilidad del ca.

cérvix: QMT-RDT vs RDT. NCI 1999: QMT-RDT gold stándar en cáncer localmente avanzado

(LACC) siendo la cirugía en estadíos tempranos. QTNA + RDT-QMT: no mejoró SG (en early and locally advanced stages). Fusionando la idea de QTNA antes de la cirugía con la posibilidad de reducir

el volúmen tumoral, aumentando la resecabilidad y el control de la enfermedad micrometastásica. La cirugía remueve el tejido. Objetivo: pacientes aptas para QMT-RDT tengan la opción de Qx

radical. QTNA + HT Rad +/- RDT vs RDT/RDT-QMT. (Sardi et al): PVB (cispt-

vincrist-bleom) IB2, IIB, IIB. Se podría valorar como una opción viable si la RDT está limitada o

hay un retraso en su administración. QTNA a considerar como alternativa en retrasos en el inicio del tratamiento o

falta de acceso a la RDT, países en vías de desarrollo.

(HT Rad vs QMT-RDT) + Tto adyuvante en IB2-IIA2.

QMT-RDT > riesgo de recurrencia (<SLE) y muerte (<OS), > toxicidad.

QMT: TIP vs IP: TIP mejor respuesta patológica (menos invasión estromal pero a la larga no diferencias en la OS), más efectos tóxicos hematológicos.

2001-2010

RDT-Adyuvante si factores de riesgo. Factores de riesgo: invasión estromal, ILV, gg+, afectación parametrial (IIB).

QT-Adyuvante en pacientes IA2-IIA con alto riesgo de recaída: (Qx+RDT ó Qx+QMT-RDT) +QMT Adyuvante (5-FU/21días x 4ciclos)

Factores de riesgo: 2 ó + gagnlios afectos tras RT postquirúrgica o ILV. No en pacientes con tumor menor de 2cm o con un único ganglio afecto.

Necesario más investigación en ello.

Locally Advanced Cervical Cancer (LACC): >4 cm o afectación parametrial. IB2 - IIA2 - IIB

Locally Advanced Cervical Cancer (LACC): >4 cm o afectación parametrial. IB2 - IIA2 - IIB

QTNA + HT Rad: objetivo (1º) de la QTNA es reducir el volúmen del tumor para poder realizar la cirugía y/o (2º) reducir la necesidad de RDT adyuvante por enfermedad residual o factores de riesgo recaída.

Metaanálisis (Clin Oncol 2008) EB-IIA: (QTNA(2a7ciclos) + HTRad) vs (HTRad + RDT(RE+BQT))

QTNA + HTRad aumentó la SG a 5 años un 14% frente al grupo de RDT adyuvante y disminuyó un 35% el RR de muerte.

La SLE fué similar en los 2 grupos.

QTNA vs RDT-QMT Regímenes múltiples de platino como fármaco

principal cisp-vincrist-bleo, cispt-bleo, cispt-ifosfam, cispt-navelbina, cispt-irinotecan, cispt-ifosfam-paclit, carbop-paclit, oxalipl-gemcita.

2001 estudio fase II estadios IB a IVA:QTNA + RDT (IIB, III, IVA). No aumenta la supervivencia, mejor control local.QTNA + HT Rd/QMT-RDT (IB, IIA). Respuestas entre un 38-94%, remisión clínica completa 0-56%.

IB: mayor resecabilidad y un aumento de la SG a los 5a.Conclusión: QTNA + Qx vs RDT: mejor QTNA + Qx

QTNA + HT Rd/QMT-RDT vs QMT-RDTstandar. IB2, IIIB.

Casos-control no randomizado. N=82 (41x2). Grupos comparables.Igual respuesta y supervivencia libre de enfermedad al tratamiento estándar:

- Overall Response: QTNA 95% (26% respuesta completa, 13% enf microscopica, 61% enf macroscopica) (23 cirugia, 14 QMT-RDT) y QMT-RDT 97% (87% si QMT-RDT tras QTNA) no estadisticamente significativa.- Respuesta completa 97% QTNA, 87% RDT-QMT, no estadisticamente significativa.- QMTA > toxicidad aguda (según esquemas).- No diferencias Supervivencia Global (62 vs 65%).

QTNA es al menos tan efectivo como QMT-RDT

• QMT-RDT• Cisplatino solo o combinado (5-FU, mitomicina).• Aumenta un 6% la supervivencia global frente a RDT.

• QMT-RDT vs RDT IB2 Bulky• Supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global

mayor en QMT-RDT. • SG a los 5años del 85% y SLE del 80%.

• IMRT (RDT de intensidad modulada) vs RDT estándar: mismo control de la enfermedad con menor toxicidad.

• QTNA + HTRad vs RDT+HTRad: estudio multicéntrico en Italia (Benedetti-Pacini et al, 2002) estadios IB2-IIB• QTNA 3ciclos cisplatino• Mayor SLE: 59,7% vs 46,7%• Mayor SG: 64,7% vs 46,4%

QTNA + Qx vs RDT: mejor QTNA + Qx, salvo en pacientes no operables. ¿QTNA + Qx vs Qx ? Review 6 ECA (n= 1072) hasta 03-2009.

Aún es incierto si la QTNA ofrece un beneficio sobre la cirugía en estadios tempranos (cervix: IB1) o localmente avanzados (útero – IB2, IIA y parametrios - IIB, IIIA,B).

QTNA prolonga la SLE, detiene la propagación de la enfermedad (mejora los resultados patológicos adversos: menos afectación ganglionar e infiltración parametrial), pero no hay seguridad de que sólo actúe así en los casos con buen pronóstico igualmente.

QTNA No facilita la técnica quirúrgica (no varia la morbilidad ni tasa de resección), no evita la recidiva (local ni a distancia) ni prolonga la supervivencia global.

No diferencias en el efecto según la dosis de Cisplatino, la duración del ciclo de QMT o por el estadio.

No se puede precisar la afectación-resultados en el grupo de pacientes que precisaron posterior radioterapia por persistencia de enfermedad.

No se ha podido valorar si los diferentes estadios del cáncer de cérvix incluídos influían en el efecto de la QTNA.

Considerar el aumento de efectos secundarios por el uso de QMT-Qx-RDT y la disminución de las perspectivas de tratamiento de rescate en caso de recidiva pelviana aislada. Cispt mayor toxicidad hematológica, no tanto en ancianas. Mejor esquemas con Carboplatino.

Ensayos fase II: Carboplatino + Paclitaxel/sem (McCormack 2009): alta respuesta y

menor toxicidad. Agentes biológicos inh-EGFR/VEGF: Cetuximab o Carbopt +

Bevacizumab. Ensayo fase III:

EORTC 55994: QTNA+Qx vs QMT-RDT+Qx en LACC-. Es incierto si la QMTA ofrece sistemáticamente un beneficio sobre la

Qx sola. Aún no se puede recomendar la QTNA fuera de ensayos clínicos. Ante nuevas combinaciones de QTNA menos tóxicos y con agentes biológicos +

Qx es una alternativa a QMT-RDT que precisa de estudios adicionales.

E IB2, IIA2, IIB2 (>4cm)1. QTNA + RDT (E IIB, III, IVA). No aumenta la supervivencia, mejor control

local.2. QTNA + HT Rd/QMT-RDT1 (E IB, IIA). Respuestas entre un 38-94% +

remisión clínica completa 0-56% = respuesta total 78,9%. E IB: mayor resecabilidad y un aumento de la supervivencia a los 5a.

1 QMT-RDT adyuvante en casos de no posible operar.

Combinación de QTNA con alta toxicidad hematológica: grado 3-4 en el 11%pacientes.

QTNA: disminuyó el volúmen tumoral, disminuyó la infiltración parametrial, aumento las tasas de resecabilidad quirúrgica completa, disminuyó la necesidad y tasas de RDT adyuvante, disminuyó el riesgo de recurrencia y aumentó la SLE y aumento la QOL (no difeencias SG) .

Conclusión: procedimiento efectivo y seguro, QTNA es un tto adecuado en paciente con cáncer de

cervix tipo Bulky (LACC)

Prognostic value of responsiveness of neoadjuvant chemotherapy before surgery for patients with stage IB2/IIA2 (>4cm) cervical cancer. QTNA + Qx vs Qx. Respuesta QTNA 61,2%. QTNA disminuyó la ILV,

invasión estromal, afectación ganglionar y necesidad de QMT adyuvante. Mejoró PFS a 5años y OS. No mejoría significativa en la SLE y SG: no mejora el pronóstico. QTNA reduce factores de riesgo intermedio pero no los de alto

riesgo. Criterios de riesgo intermedio: tamaño tumoral >4cm, invasión estromal

>1/2, ILV, G3. La capacidad de respuesta a QTNA antes de la cirugía podría ser un

factor pronóstico independiente cáncer cervical Bulky early stage. (Li R, 2013)

Bulky Early-Stage Cervical Cancer (2-4 cm Lesions): Upfront Radical Trachelectomy or Neoadjuvant Chemotherapy Followed by Fertility-Preserving Surgery: Which Is the Best Option? IB1, IIA1. The rate of fertility preservation and obstetrical outcome seem

superior after neoadjuvant chemotherapy. (Plante M, 2015)

Otra cosa: Linfadenectomía

Paraórtica en Cáncer de Cérvix: 20% pacientes con LACC tienen afectación ganglionar:

El 93% con afectación pélvica concomitante. 21% pacientes con PET-TC negativo tienen afectación ganglionar en la pieza AP:

21% FN PET-TC. 22% pacientes con afectación pélvica pero no paraórtica en PET tenían realmente

enfermedad en la linfadenectomía paraórtica. La mejor forma de determinar si hay afectación ganglionar es con la cirugía. Si no posible LPA: RDT a nivel de las cadenas ganglionares hasta nivel infrarrenal:

mayor morbilidad y menor posibilidad de rescate quirúrgico si recaída. LPA: mayor morbilidad y retraso del inicio del tto.

Valorar pues: ¿LPA ó RDT?: GOG 85/120/165 LACC: (Qx vs imágen) + QMT-RDT: beneficio en la SG de la cirugía (LPA) previo a QMT-RDT.

¿QMT-RDT vs QTNA-RS? (Katsumara et al): escasa evidencia de estudios al respecto, no diferencia en SG, discrepancia motivada por distintos regimenes de QTNA y falta de criterios adecuados para la selección de casos. Es necesario más estudios al respecto, su aplicabilidad debe ser individualizado.

Procedimiento adecuado, efectivo y seguro, pero que aún no se puede recomendar fuera de los ensayos

clínicos. Objetivos:

1. Disminuir el volúmen tumoral para convertir un caso no operable en quirúrgico.

2. Disminuir la dosis de RDT adyuvante.3. Disminuir el riesgo de recaída y/o enfermedad

residual.

La eficacia de la QTNA en el tratamiento del cáncer cervical voluminoso o localmente avanzado necesita

de más estudios que comparen:

QTNA + RDT-QMT: no aumenta la tasa de respuesta global, SG ni SLE; QTNA es al menos tan efectiva como la QMT-RDT.

QTNA + Qx +/- RDT vs RDT +/- Qx +/- RDT. Sólo ha demostrado ser mejor en pacientes no operables. QMT-RDT vs RDT: mayor SLE y SG en QMT-RDT.

QTNA + Qx (HTRd) vs Qx(HTRad): aunque es lo más evaluado existen muchas dudas: Aún no es seguro que la QMTejerza un efecto en los estadios

tempranos o localmente avanzados del cáncer de cérvix. Actúa la QMT sólo ante determinados casos con buen pronóstico?

Reduce sólo los factores de riesgo intermedio y no los de alto riesgo de recaída. Sería adecuado establecer los criterios que permitan una mayor capacidad de respuesta ante la QMT.

Influye igualmente en todos lo estadios de la enfermedad? Son unas combinaciones de fármacos más eficaces que otras?

Mejoraría si añadimos fármacos biológicos? Necesidad de unificar fármaacos.

Y necesitamos resultados:

EORTC 55994 multicentric phase III 03-2002 a 07-2014 n=625 IB2-IIA2-IIB. Inclusión: 18-50 y 51-75, subtipos adenomatoso y no-

adenomatoso. Brazo 1: QTNA (Cispt x3) + Qx (HT Rd 6sem post QMT)

+ RDT ((RE+BQT) si gg+, afectación parametrial o márgen <5mm a borde quirúrgico).

Brazo 2: RDT-QMT estándar/6sem, HTRadical no recomendada salvo tumor residual o casos seleccionados.

Objetivo: SG. NCT 00193739 NCT 01000415

Lo que sabemos… Tumor localmente avanzado (LACC) tipo Bulky (IB2-IIA2

y eventualmente IIB) >4cm sin afectación parametrial se planteará neoadyuvancia (cisplatino x 3ciclos en combinación), indivicualizando el caso, para posterior cirugía (HT radical o traquelectomía + LPA si deseo de preservar fertilidad) y/o radioterapia.

Alternativa al retraso en el inicio de la RDT o falta de acceso a la RDT en países en vías de desarrollo.

No hay demostrada superioridad frente a: RDT-QMT Qx c/s RDT c/s QMT HT Rad

No hay demostrado mejoría del pronóstico de la enfermedad.

El tratamiento debe ser individualizado o según el Centro.

QTNAventajas

Disminuye el volúmen tumoral. Disminuye la infiltración parametrial Alta tasa de respuesta del 38-94%, con

remisión clínica completa en el 56%. Aumenta la resecabilidad quirúrgica Mayor control de la enfermedad

micrometastásica Selecciona pacientes quimiosensibles

(factor pronóstico+), permite reservar la RDT para la recaída o pacientes quimiorresistentes.

Disminuye el riesgo de recaída Igual o mayor SG (14%) y SLE (35%) Menor riesgo de muerte Mayor QOL

desventajas Mayor toxicidad aguda: tolerable por

pacientes jóvenes en las que interesa una cirugía conservadora.

RDT adyuvante si factores de riesgo para recaída y QMT adyuvante tras RDT si alto riesgo de recaída.

No evita la recidiva. Limita el rescate ante la recaída si es

preciso Qx o RDT adyuvante. Retrasa el tratamiento local en caso de

no respuesta. No facilita la técnica quirúrgica.

Aumenta los FN a nivel ganglionar en las pruebas de imágen: necesario siempre cirugía con LP y LPA independientemete del resultado de la imágen.

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Muchas Gracias.