C-MET EN CÁNCER ESCAMOSO DE CABEZA Y CUELLO

AVANZADO COMO MECANISMO DE RESISTENCIA A

CETUXIMAB

Nerea Carvajal García

Departamento de Anatomía Patológica – Fundación Jiménez Díaz

El carcinoma escamoso de cabeza y cuello es la sexta causa de cáncer a nivel mundial.

600.000 nuevos casos anuales.

En España: 3.500 casos al año // 1.500 muertes al año.

El tratamiento aprobado actualmente se compone de quimioterapia, radioterapia y cetuximab, anticuerpo monoclonal inhibidor de EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor).

El 98% de este tipo de carcinomas expresa EGFR.

Sólo un 5-15% de pacientes responden: necesidad de identificar mecanismos de resistencia.

Domino tirosina-kinasa

Ligandos

Dominio intracelular

Dominio extracelular

D. transmembrana

Dominio de unión

c- MET como mecanismo de resistencia a cetuximab

Mutación secundaria adquirida. Impide la unión de TKIs Mutaciones en KRAS

Activación de la ruta PTEN/AKT/mTOR

c- MET/ HGF: Ruta de señalización • El oncogén c-MET actúa como receptor de membrana para HGF (hepatocyte growth factor) y su activación en cáncer deriva en crecimiento invasivo y metástasis.

Objetivo del estudio

Establecer el valor de la activación de la vía de señalización HGF/MET como factor de resistencia a cetuximab en pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello avanzado.

Análisis retrospectivo de un grupo de 50 pacientes con carcinoma escamoso de

cabeza y cuello tratados con cetuximab y bajo seguimiento clínico.

Muestras tumorales fijadas en formol embebidas en parafina (FFPE) de las que se

analiza:

Estudio de expresión de HGF, c-MET y pMET (Y1234/35)

Cuantificación en Hscore (0-300)

Sobre-expresión definida por curvas ROC: c-Met (120), p-c-MET (50), HGF (10).

Número de copias génicas de c-MET

Se consideró amplificación de c-MET la presencia de > 2 copias del gen por núcleo en 20 células tumorales.

IHQ

SISH

Sobreexpresión

No sobreexpresión No sobreexpresión

C-MET Sobreexpresión

Sobreexpresión Sobreexpresión

No sobreexpresión No sobreexpresión

p-c-MET

Sobreexpresión Sobreexpresión

No sobreexpresión No sobreexpresión

HGF

SISH

AMPLIFICADO NO

AMPLIFICADO

MET

CEP7

Niveles de expresión de proteína y amplificación génica

HGF c-MET p-c-MET Y1234/35 c-MET gen

• Sobreexpresión de : c-MET en 26 pacientes (52%). p-c-MET (Y1234/35) en 12 pacientes (24%). HGF en 8 pacientes (12%)

• Amplificación de c-MET en 15 pacientes (30%).

Correlaciones entre marcadores

sobreexpresión de

HGF

sobreexpresión de c-MET

amplificación de

c-MET

sobreexpresión de

p-c-MET

sobreexpresión de HGF 0.517 0.786 0.001

sobreexpresión de c-MET 0.517 0.004 0.013

amplificación de c-MET 0.786 0.004 0.047

sobreexpresión de p-c-MET 0.001 0.013 0.047

X² - test

•Impacto en supervivencia de c-MET y p-c-MET en pacientes con cáncer escamoso de cabeza y cuello tratados con cetuximab.

Supervivencia libre de progresión

Supervivencia global

C-M

ET

p-c

-MET

p=0.002 p= 0.045

p= 0.014 p < 0.001

Análisis multivariado de Cox

Conclusiones

La vía HGF/c-MET se encuentra sobreexpresada en pacientes con cáncer escamoso de cabeza y cuello.

Esta sobreexpresión correlaciona con un menor beneficio al tratamiento con cetuximab en estos pacientes sugiriendo que actúa como mecanismo de resistencia.

Estos hallazgos apoyan su utilidad como marcador predictivo de respuesta a cetuximab y abren una ventana terapéutica a la combinación de inhibidores anti-c-MET e inhibidores anti-EGFR en este tipo de pacientes.

MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCION