EVOLUCIÓN EN EL MANEJO DEL CÁNCER CERVICAL LOCALMENTE AVANZADO

JAIME BALBIN LLANCO (1)JESUS FERNANDEZ (2)

1.-MIR G-O2.-MIR RADIOTERAPIA

EL CANCER CERVICAL LOCALMENTE AVANZADO (CCLA).:COMPRENDE LOS ESTADIOS FIGO 2009 IIB-IVA E INCLUYE EL IB2(bulky) y el IIA >4 cm

EL CÁNCER CERVICAL LOCALMENTE AVANZADO (CCLA).:COMPRENDE LOS ESTADIOS FIGO 2009 IIB-IVA E INCLUYE EL IB2(bulky) y el IIA >4 cm

FACTORES DE MAL PRONÓSTICO ( supervivencia global y superv. Libre de enfermedad)

•TAMAÑO TUMORAL.

•COMPROMISO GANGLIONAR PARAAÓRTICO (Pao)

•AFECTACIÓN PARAMETRIAL.

En la mayoria de Protocolos de Grupos Oncológicos Ginecológicos, el más importante predictor de pronóstico (recurrencia) es el estado ganglionar paraaórtico.*La falla en detectar metástasis en estos ganglios conlleva a tratamiento subóptimo

25 %

10-40 %

T<4CM...........HASTA IB192%

SOBREVIDA 5 AÑOS

T>4CM ...........IVA 17%

PRONOSTICO SEGÚN ESTADIO FIGO 2009------(Jemal 2008)

EL estado ganglionar pélvico y Pao no contribuye en la clasif. FIGO.Sin embargo, estadio por estadio, el estado ganglionar tiene impacto en la sobrevida (ej.:Estadio IB-IIA sin afectación ganglionar tiene sobrevida a 5 años del 95%, con ganglios afectados el 78%.En CCLA aún con tto estandar la media de sobrevida es de 8 meses).

Vergote I, et al. J Clin Oncol.2008;26(34):5654-5655

•LA DETECCIÓN DE COMPROMISO GANGLIONAR Pao NO AFECTA EL ESTADIAJE PERO CAMBIA LOS PLANES DE TRATAMIENTO (EXTENSIÓN DE LA RADIACIÓN)

•NO SE ESTABLECE LA AMPLIACIÓN DE LA RADIOTERAPIA PROFILÁCTICA EN CA DE CÉRVIX LOCALMENTE AVANZADO POR LA MORBILIDAD QUE CONLLEVA

ESTADIAJE:

SIN EMBARGO : EL MEJOR MÉTODO DE EVALUACIÓN GANGLIONAR PARAAÓRTICO SIGUE EN DEBATE

POR ELLO:ES IMPORTANTE UNA EXACTA VALORACIÓN DE LOS GANGLIOS PARAAÓRTICOS

CLÍNICO-IMÁGENES:TAC-RMN-PET/TC

Insatisfactorios :

•Se estima que se produce un error en la estadificación clinica del orden del 25% para los estadios I y II de la FIGO y del 65-90% para estadio IIIB.

•TAC Y RMN tasas de falsos negativos de entre 20 a 50 % para G.Paraaórticos marcroscópicos.

•PET/TC:RANGO DE SENSIBILIDAD DE ENTRE 38 A 86%. 22% en detectar enfermedad nodal < 5 mm -Leblanc 2010. Con el riesgo de Infratratamiento

QUIRÚRGICO:LAPAROTOMIA-LAPAROSCOPIA

•ALTA INCIDENCIA DE COMPLICACIONES GI TRAS LAPAROTOMIA (y laparosocopia intraperitoneal) Y TRAS RADIOTERAPIA POSTQUIRÚRGICA.

•ALARGAMIENTO EN EL INICO DE LA RADIOTERAPIA POR RECUPERACIÓN TRAS CIRUGIA.•NO HA PROBADO MEJORA EN LA SUPERVIVENCIA CON EL ESTADIAJE QX.

•PERMITE INDIVIDUALIZAR EL TRATAMIENTO, LO CUAL PUEDE DERIVAR EN UN RESULTADO CLÍNICO MAS FAVORABLE.

•LA ESTRATEGIA EXTRAPERITONEAL SERIA LA MEJOR OPCIÓN POR SU FACTIBILIDAD Y SEGURIDAD (CON MENOS MORBILIDAD).

•NO INTERFIERE CON LA RADIOPTERAPIA. EL INICIO ES MÁS RÁPIDO QUE CON LAPAROTOMIA Y LAPAROSCOPIA INTRAPERITONEAL.

•ES PROBABLE QUE LA CALIDAD DE VIDA POST QUIRÚRGICO SEA MAYOR CON ESTA ESTRATEGIA

ARGUMENTOS EN CONTRA ARGUMENTOS A FAVOR

ESTADIAJE LAPAROSCÓPICO PARAAÓRTICO DEL CCLA EN PACIENTES CON TAC NEGATIVOS

PosPAO / TotalHertell(2002) 13/91 (14%)Lai (2003) 8/38 (25%)Chung (2005) 5/44 (11%)Leblanc (2005) 39/156 (25%)Vergote(2008) 10/80 (13%)

ESTADIAJE LAPAROSCÓPICO PARAAÓRTICO DEL CCLA --PET/TC

•N = 121 tras TAC negativo, 85 resultaron negativos con PET/TAC.

•DE LOS 85 NEGATIVOS POR PET/TAC: 9 (11%) FUERON POSITIVOS TRAS CX

•Todos los ganglios metastásicos fueron < a 1 cm y ninguno tuvo rotura capsular.

Vergote I, et al. J Clin Oncol.2008;26(34):5654-5655.

FUENTE DE LITERATURA MUNDIAL (DESDE 1950 HASTA 2011)-1678 REFERENCIAS.

• The Cochrane Gynaecological Cancer Review Group’s Trial Register

• Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library 2011, Issue 1)

• MEDLINE up to January 2011

• EMBASE up to January 2011

S OLO E N S AY O C LIN IC O C ON M ODE R ADO R IE S G O DE S E S G O (LA I 2003)Peor res ultado c on va lorac ión Qx

*Según la escala GRADE WORKING GROUP:la calidad de evidencia es baja.no puede hacer recom. definitva sin evaluar RTC prospectivos de buena calidad

*Sin embargo en los 2 ultimo años se han publicado estudios no ensayos clÍnicos (no tomados en cuenta) , sobre lpx extraperitoneal frente con beneficios de exactitud y posible influencia en la supervivencia

ESTADIAJE QUIRÚRGICO POR LAPAROSCOPIA EXTRAPERITONEAL

•AUNQUE NO EXISTEN ESTUDIOS GRANDES EN FASE III .ALGUNOS DE LOS QUE DESTACAN SON•Laparoscopic transperitoneal or retroperitoneal LN (n = 161)1

.Pretherapeutic Extraperitoneal Laparoscopic Staging of Bulky or LACC(n=87)2

.Laparoscopic Extraperitoneal Pra-Aortic Lymphadenectomy in LACC (N=60)3

1. Panici PB, et al. Gynecol Oncol. 2006;103(3):859-864. 2-Gil Moreno, et al. Annals of Surgical Oncology 2011;18:482-4893.-Ramirez, Pedro T, et al.Cancer 2011;117:1928-34

HAY BENEFICIO EN SUPERVIVENCIA CON LA ESTADIFICACIÓN QUIRURGICA?

•Además de conocer el pronóstico e influir en el tipo de tratamiento, hay reciente evidencia de beneficio terapéutico al remover los ganglio paraórticos afectados.

•Estudio GOG encuentra ventaja de supervivencia en el estadiaje Qx frente al clínico radiológico.

•Leblanc et al encontraron que pacientes con micrometastasis nodal tratados quimioradioterapia de campo extendido tienen supervivencia similar a aquellos con ganglios negativos tratados con radioterapia pélvica sola.

•La escasa formación de adherencia en la estrategia extraperitoneal disminuye las complicaciones tras radioterapia ;esto, junto a las bajas complicaciones propias de la técnica influyen positivamente en la calidad de vida de las pacientes.

TÉCNICA DE LA LINFADENECTOMIA LAPROSCÓPICA EXTRAPERITONEAL

Límites de disección

CONCLUSIÓN SOBRE ESTADIAJE

•LAS TÉCNICAS DE IMÁGENES INCLUYENDO LA PET/TAC NO TIENE SENSIBILIDAD SUFICIENTE PARA DETECTAR METÁSTASIS PARAÓRTICA:HASTA 11% DE FALSOS NEGATIVOS CON PET/TAC.

•LA ESTRATEGIA EXTRAPERITONEAL LAPAROSCÓPICA (ROBÓTICA) ES DE ELECCIÓN PARA ESTADIAJE PARAÓRTICO.

•PACIENTES CON NEGATIVIDAD CON PET/TAC PERO CON METÁSTASIS REAL PARAÓRTICA TIENEN MAL PRONÓSTICO.MUCHOS GRUPOS ONCOLÓGICOS MANEJAN CON QUIMIONEOADYUVANCIA SEGUIDO DE QUIMIORRADIOTERAPIA DE CAMPO EXTENDIDO PARA ESTOS CASOS.

ACTUALMENTE ESTA EN ACTIVO UN ENSAYO CLÍNICO MULTICÉNTRICO QUE EVALUA EL VALOR DEL ESTADIAJE PARAAÓRTICO LAPAROSCÓPICO EXTRAPERITONEAL EN EL BENEFICIO DE SOBREVIDA GLOBAL Y EN LA SOBREVIDA LIBRE DE ENFERMEDAD--MDANDERSON.HUOSTON/TEXAS

GANGLIOS PÉLVICOS -GANGLIOS PAo -

GANGLIOS PÉLVICOS +GANGLIOS PAo +

GANGLIOS PÉLVICOS +GANGLIOS Pao -

IMAGEN:TC/RMN/PET-TC

QUIMIORADIOTERAPIA C.QUIMIONEOD.+CIRUGIA R

QUIMIORADIOT. CAMPO EXTENDIDO OALTERNATIVA

EVALUACIÓN QX Pao(LPX EXTRAPERITONEAL) PREVIO A TTO DEFINITIVO

PROPUESTA DE MANEJO SEGÚN EVIDENCIA ACTUAL PARA CA CERVICAL LOCALMENTE AVANZADO

+

-

TRATAMIENTO

PREGUNTA ABIERTA INTERNACIONAL ACTUAL

CUAL ES EL MEJOR TRATAMIENTO PARA CA DE CÉRVIX LOCALMENTE AVANZADO?

QUIMIORADOTERAPIA? QUIMIOT.NEOADYUVANTE + CIRUGIA?

RADIOTERAPIA RADICAL EXTERNA

RADIOTERAPIA EXTERNA E INTERNA(BRAQUITERAPIA

QUIMIOTERAPIA CONCOMITANTE CON RADIOTERAPIA EXTERNA

QUIMIOTERAPIA CONCOMITANTE + RT EXTERNA MAS BRAQUITERAPIA HIPERTERMIA

CCLA IB2-IVA

QUIMIONEOAD. + RT

QUIMIONEOAD.+CIRUGIA TERAPIA MOLECULAR

NIH1999

CANCER CERVICAL LOCALMENTE AVANZADO

•QUIMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE>RADIOTERAPIA?

•QUIMIONEOADYUVANCIA + RADIOTERAPIA> RADIOTERAPIA?

•QUIMIONEOADYUVANCIA + CIRUGIA> RADIOTERAPIA?

•QUIMIONEOADYUVANCIA + CIRUGIA> CIRUGIA?

•QUIMIONEOADYUVANCIA + CIRUGIA > QUIMIORADIOTERAPIA?

•QUIMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE>RADIOTERAPIA? SI

•QUIMIONEOADYUVANCIA + RADIOTERAPIA> RADIOTERAPIA? NO

•QUIMIONEOADYUVANCIA + CIRUGIA> RADIOTERAPIA? SI

•QUIMIONEOADYUVANCIA + CIRUGIA> CIRUGIA? SI

•QUIMIONEOADYUVANCIA + CIRUGIA > QUIMIORADIOTERAPIA? ?

QUIMIORADIOTERAPIA

•NO COMPROMISO DEL FLUJO SANGUINEO

•MEJOR TOLERANCIA-NO CASTRACIÓN

•TUMOR ES MÁS SENSIBLE A LA QUIMIOTERAPIA

•REDUCCIÓN TUMORAL--OPERABILIDAD

•ERRADICACIÓN DE METÁSTASIS SUBCLÍNICA

QUIMIONEOADYUVANCIA SEGUIDO DE CIRUGIA:VENTAJA POTENCIAL

Sardi JE, et al. IGCS,1998.

Benedetti-Panici P, et.al.J Clin Oncol. 2002 ;20(1):179-188.

1. Zanetta G, et al. Obstet Gunecol. 1993;82(3):447-450. 2. Zanetta G, et al. Ann Oncol. 1998;9(9):977-980. 3. Buda A, et al. J Clin Oncol. 2005;23(18):4137-4145. 4. Presented at the 14th International Meeting of the European Society Gynaecological Oncology; Istanbul, Turkey: 25-29 September 2005.

QUIMINEOADYUVANCIA COMBINADA

QUIMIONEOADYUVANCIA PREVIA A LA CIRUGIA

•El tip en regimen cada 3 semanas , el más efectivo.

•Posiblemente es importante en ciclos cortos (<14dias) previo a la cirugia como previo a la radioterapia.

•El paclitaxel/carboplatino podria ser una interesante alternativa (menos toxicidad).(1)

•CHEN Y COL.(2)2 dosis previa de ciclos cortos y a altas dosis produjo una rpta del 69%

sin impacto adverso de morbilidad y sin peligro de sobrevida en los no respondedores,tampoco reduce eficacia en la radioterapia posoperatoria.

el grupo neoadyuvancia mostro menos ganglios metastásicos(25 vs 49 %) y compromiso parametrial (25 vs 41%).

1.-Lissoni AA, et al,AnnOncol. 2009;20(4):660-665.2.-Chen H, et al. GynecolOncol. 2008;110(3):308-315.

EFICACIA

QUIMIORADIOTERAPIA:

RANGOS DE SUPERVIVENCIA DEL 68 AL 82%.

DEPENDIENDO DE LA SELECCIÓN DE PACIENTES DIFERENTES

QUIMIONEOADYUVANCIA +CIRUGIA.

RANGOS DE SUPERVIVENCIA DEL 63 AL 86%

DEPENDIENDO DE LA SELECCIÓN DE PACIENTES DIFERENTES

NIH 2002-2018

QUE TRATAMIENTO USO PARA MI PACIENTE CON CA DE CÉRVIX LOCALMENTE AVANZADO,IB2-

IIA>4CM-IIB?

QUIMORADIOTERAPIA CONCOMITANTE

QUIMOTERAPIA NEOADYUVANTE MAS

CIRUGIA

ESTUDIO EORTEC 55994??????(2002-2018)

NUEVAS ESTRATEGIAS PARA OPTIMIZAR EL BENEFICIO DE LA RADIOTERPIA

•Nuevos sensibilizantes a la radioterapia:anticuerpos monoclonales (contra el receptor EGFR, HER2/neu, VEGF).cetuximab-lapatinib, bevacizumab , etc.•Principal obstáculo: > costo de ensayos con agentes biológicos

Monk BJ, et al. J ClinOncol. 2009;27(15S): Abstract 5520.

Monk BJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27(7):1069-1074.

La Biblioteca Cochrane Plus 2011 Número 1 ISSN 1745-9990 begin_of_the_skype_highlighting 1745-9990 end_of_the_skype_highlighting Uso combinado de hipertermia y radioterapia para el tratamiento del carcinoma cervical localmente avanzado Ludy Lutgens, Jacoba van der Zee, Madelon Pijls-Johannesma, Danielle FM De Haas-Kock, Jeroen Buijsen, Ghislaine APG van Mastrigt, Guido Lammering, Dirk K M De Ruysscher, Philippe Lambin Status at time of translation: NewRevman version: 5 Conversion version: 1 Esta revisión debería citarse como: Ludy Lutgens, Jacoba van der Zee, Madelon Pijls-Johannesma, Danielle FM De Haas-Kock, Jeroen Buijsen, Ghislaine APG van Mastrigt, Guido Lammering, Dirk K M De Ruysscher, Philippe Lambin. Uso combinado de hipertermia y radioterapia para el tratamiento del carcinoma cervical localmente avanzado (Revision Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus 2010 Número 1. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2010 Issue 1 Art no. CD006377. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

seis ECAs entre 1987 y 2009Mejoria clínica relevante sobre todo en estadio IIIB. NO CONCLUYENTE

ESQUEMA DE TRATAMIENTO EN CA DE CERVIX SEGÚN SU ESTADIO FIGO

A grandes rasgos: Estadio IA1: Histerectomía simple ó conización. Estadio IA2: Cirugía radical Wertheim-Meigs (Histerectomía total,

doble anexectomía, manguito vaginal de 2 cm aprox, y linfadenectomía pélvica +/- paraaórtica) ó RT. Algunos autores

Estadio IB1-IIA: Cirugía ó RT obtienen resultados similares, por lo tanto se debe seleccionar al paciente de forma adecuada para que se beneficie de uno de los dos esquemas de tratamiento ya que si se asocian, la morbilidad se multiplica x3. Factores a tener en cuenta:

Edad. Obesidad. Enfermedades asociadas (HTA, Diabetes, cardiopatía etc.) Contraindicaciones quirúrgicas. No exista unidad de RT.

Estadio IB2-IIB-III-IVA: QT + RT CONCOMITANTES (la QT se utiliza para sensibilizar al tumor a la radiación)

CHUA

¿Cuándo se desaconseja la cirugía?

Tumor clínico >3-4 cm.Tumor clínico 3 cm + G3 en la biopsia.Tumor clínico 3 cm + Afectación linfovascular en la biopsia.Tumor clínico de 2 cm + G3 + Afectación linfovascular.Enfermas con el antígeno de células escamosas (SCC) >2 ng/mL*: >2 ng/mL VPP de afectación ganglionar histológica del

51.4% >4 ng/mL VPP 70% >8.6 ng/mL VPP 100% (Poco valor en ca endocervicales)

• * Bolger BS. Prognostic value of preoperative squamous cell carcinoma antigen level in patiens surgically treated for cervical carcinoma. Gynecol Oncol 1997; 65: 309-13.

INDICACIONES DE RADIOTERAPIA POSTOPERATORIA

Márgenes afectos macro o microscópicamente (RT + QT)Afectación ganglionar (RT + QT)Infiltración de parametrios (RT + QT)Afectación linfovascular en la pieza quirúrgica (RT)Tumores infiltrantes de cervix tratadas con histerectomía simple, y que tengan más de 5 mm de infiltración del estroma (RT)Tumor > 4 cm.Ausencia de un número suficiente de ganglios linfáticos en la linfadenectomía.

TRATAMIENTO DE RT EN CA CERVIX LOCALMENTE AVANZADOS:QT + RT CONCOMITANTES

QT: Cisplatino 20 mg/m2 semanales mientras dure la RT.RT: RT externa + Braquiterapia RT externa incluyendo áreas ganglionares regionales,

administrándose una dosis de 45-50 Gy, con fraccionamiento de 1.8 Gy/día ó 2 Gy/día, 5 días a la semana.

Braquiterapia intracavitaria: No operadas: Sonda intrauterina y colpostatos. Puede ser

intercalada con la RT externa una vez por semana, 5 sesiones o inmediatamente después de la RT externa administrando 2-3 sesiones semanales, 5 sesiones.

Operadas: Cilindros, moldes o colpostatos, se administra tratamiento una vez acabada la RT externa, 3-4 sesiones de 5 Gy aproximadamente

– Cuanto menos sea el espacio de tiempo entre RT externa y Braquiterapia, mejores resultados tendrá el tratamiento

Dosis total acumulada a nivel del cervix entre la RT externa y la

Braquiterapia debe ser de ~ 80-90 Gy.

Duración del tratamiento:7-8 semanas