SEVILLA. 14-15 DICIEMBRE/DECEMBER 2017€¦ · Dr. Carlos Gómez Martín. ... ¿Es el carcinoma de...

ADVANCES INTHE TREATMENT OF DIGESTIVE TUMOURS

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SYMPOSIUM

SEVILLA. 14-15 DICIEMBRE/DECEMBER 2017

AVANCES ENEL TRATAMIENTO DE TUMORES DIGESTIVOS

PONENCIASBOOK OF PRESENTATIONS

PALACIO DE EXPOSICIONES Y CONGRESOS DE SEVILLA (FIBES)

Organizado por / Organized by

Con el aval científico de / Under the auspices of

Acreditado por / Accredited by

Declarado de interés sanitario por / Scientific and sanitary

interest accredited by

Acreditado por la Agencia de Calidad Sanitariade Andalucía (ACSA)

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PONENCIASBOOK OF PRESENTATIONS

ADVANCES INTHE TREATMENT OF DIGESTIVE TUMOURS

AVANCES ENEL TRATAMIENTO DE TUMORES DIGESTIVOS





PALACIO DE EXPOSICIONES Y CONGRESOS DE SEVILLA (FIBES)


Acreditado por la Agencia de Calidad Sanitariade Andalucía (ACSA)

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Caracterización patológica y molecular del cáncer gástrico y selección del tratamiento. 4 pág.

Dr. Carlos Gómez Martín. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid, España

New targeted-therapies in metastatic colorectal cancer. 6 pág.

Prof Jesus Garcia-Foncillas MD PhD. Cancer Institute, University Hospital“Fundación Jiménez Díaz” Autonomous University of Madrid, Spain

Tratamiento pre y post operatorio en cáncer esofágico y de la unión gastroesofágica. 12 pág.

Fernando Rivera Herrero, Eva Martínez de Castro y Carlos López López. Sv Oncología Médica H.U. “Marqués de Valdecilla”. Santander, Spain

Adyuvancia en cáncer de páncreas y área bilio-pancreática. 18 pág

Dra. Mercedes Salgado Fernández. Servicio de Oncología Médica. Complejo Hospitalario Universitario de Ourense

Tratamiento adyuvante en cáncer de recto tras quimio radioterapia preoperatoria.A FAVOR. 22 pág

C. Fernández-Martos. Fundación Instituto Valenciano de Oncología

Tratamiento adyuvante en cáncer de recto tras quimio-radioterapia preoperatoria.EN CONTRA. 24 pág

Dr. Carles Pericay. Consorci Sanitari Parc Taulí. Sabadell, España

Cirugía abierta o laparoscopica en el cáncer de recto. 28 pág

Vicente Pla Martí. Unidad de Coloproctología. Servicio de Cirugía General y Digestiva.Hospital Clínico Universitario de Valencia

Evaluación radiológica de la resecabilidad de las metástasis hepáticas. 32 pág

Roberto García-Figueiras y Sandra Baleato-González. Servicio de RadiodiagnósticoH. Clínico Universitario de Santiago de Compostela.

Extrahepatic metastasis surgery in colorectal cancer. 34 pág

René Adam. Hepato-Biliary Center – APHP Paul Brousse Hospital, Univ Paris Sud, Inserm U 935, Villejuif, France.

ÍNDICE-INDEX

AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES DIGESTIVOS

ADVANCES IN THE TREATMENT OF DIGESTIVE TUMOURS

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Cómo integrar las opciones de primera y segunda línea o “Continuum of care”en el adenocarcinoma de páncreas metastásico. 36 pág.

Javier Gallego Plazas. Servicio de Oncología Médica. Hospital General Universitario de Elche

¿Es el carcinoma de páncreas localmente avanzado una entidad clínico - biológica diferente?. 40 pág.

Teresa Macarulla. Hospital Universitario Vall d´Hebrón, Barcelona

Inmunoterapia: Conceptos básicos, selección de pacientes. 42 pág.

Juan José Lasarte. Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra. Pamplona, España.

Immunotherapy for gastroesophageal cancer. 44 pág

Elizabeth Smyth. The Royal Marsden Hospital, Londres

Immunotherapeutic Strategies in mCRC. 46 pág

Heinz-Josef Lenz, MD FACP. Professor of Medicine and Preventive Medicine J Terrence Lanni Chair in Cancer Research. USC/Norris Comprehensive Cancer Center

Segunda linea, antiangiogénicos. 48 pág

E. González-Flores. Hospital “Virgen de las Nieves “. Granada. España .

Third Line and Later Lines of treatment: regorafenib and trifluridine/tipiracil. 54 pág

Prof Eric Van Cutsem, MD, PhD. Digestive Oncology. University Hospitals Leuven, Belgium

Mutational testing by líquid biopsy: A Medical need for treatment decisionsin metastatic colorectal cancer. 58 pág

Elena Elez MD PhD. Colorectal Cancer and Developmental Therapeutics ProgramMedical Oncology Department. Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO)

El análisis de mutaciones en sangre (Biopsia líquida) es suficiente y necesario para el manejo clínico en cáncer colorrectal metastásico. EN CONTRA. 60 pág

Andrés Cervantes. CIBERONC. Servicio de Oncología médica.Hospital Clínico Universitario.Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA. Universidad de Valencia

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Caracterización patológica ymolecular del cáncer gástrico yselección del tratamiento.Dr. Carlos Gómez Martín. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

Gastric cancer (GC) has been traditionally classified using different histology-based classification systems;

two of the most popular are the Lauren classification (1) and the WHO classification (2).

Under the Lauren classification, GCs are characterized into two subtypes (intestinal or diffuse) while the WHO

system classifies GC into four subtypes (papillary, tubular, mucinous and poorly cohesive). None of these

current histopathology systems can be used to guide precise and personalized treatments for each patient.

Recent molecular analyses have led to novel classification proposals based on multiple genomic alterations

(3-7). These new classifications have improved our understanding of the molecular profiles and heterogeneity of

GC as well as they have identified new potential therapeutic targets. In this way, TCGA molecular subtypes are

a reasonable classification that reflects the tumor biology and associates each subtype with clinicopathologic

features. On the other hand, ACRG molecular subtypes were associated with significant differences in survival

outcome and recurrence patterns in patients with GC after surgery.

Despite this relevant advances in our knowledge regarding GC molecular bases and pathology, none of

these new classifications was designed to optimize patient selection for targeted therapies. Furthermore,

comprehensive analyses such as WES and array-based profiling performed in the TCGA and ACRG projects,

may not be feasible for routine diagnostic inside our daily-clinical practice due to both their higher cost and

the unavoidable generation of molecular data of unknown biological and clinical significance. Thus, it remains

unclear whether these molecular subtypes can provide us an optimum approach to guide therapies in GC and

a clinically useful classification that is relevant to targeted therapies is yet to be found for GC (8).

Recently some straightforward methods for molecular GC subtyping have been proposed (9-11). This new

approaches are mainly based in immunohistochemistry and mRNA expression tests being this way applicable

for routine clinical diagnostics. Although the use of limited tumor samples could be unrepresentative of the

GC heterogeneity and protein expression may be insufficient to reflect the complex molecular profile of GC,

these new methods for classification of molecular subtypes of gastric cancer could be useful for the design

of clinical trials and the development of targeted therapies in a timely manner.



5

1. Laurén P (1965) The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal-type carcinoma. An attempt at a histo-clinical classification. Acta Pathol Microbiol Scand 64:31-49.

2. Bosman F, Carneiro F, Hruban R, Theise N. WHO classification of tumours of the digestive system, 4th edn 2010. IARC Press, Lyon

3. Shah MA, Khanin R, Tang L, et al. Molecular classification of gastric cancer: a new paradigm. Clin Cancer Res 2011;17:2693-701.

4. Tan IB, Ivanova T, Lim KH, et al. Intrinsic subtypes of gastric cancer, based on gene expression pattern, predict survival and respond differently to chemotherapy. Gastroenterology 2011;141:476-85.

5. Lei Z, Tan IB, Das K, et al. Identification of molecular subtypes of gastric cancer with different responses to PI3-kinase inhibitors and 5-fluorouracil. Gastroenterology 2013;145:554-65.

6. Cancer Genome Atlas Research N. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature 2014;513:202–9.

7. Cristescu R, Lee J, Nebozhyn M, et al. Molecular analysis of gastric cancer identifies subtypes associated with distinct clinical outcomes. Nat Med 2015;21:449-56.

8. Hu B, El Hajj N, Sittler S, et al. Gastric cancer: classification, histology and application of molecular pathology. J Gastrointest Oncol 2012;3:251-61.

9. Setia N, Agoston AT, Han HS, et al. A protein and mRNA expression-based classification of gastric cancer. Mod Pathol 2016;29:772-784.

10. Kim HS, Shin S, Beom S et al. Comprehensive expression profiles of gastric cancer molecular subtypes by immunohistochemistry: implications for individualized therapy. Oncotarget 2016. 7:44608-44620.

11. AhnS, LeeS, KimY et al. High-throughput protein and mRNA expression-based classification of gastric cancers can iden- tify clinically distinct subtypes, concordant with recent molecular classifications. Am J Surg Pathol 2017. 41:106-115.

BIBLIOGRAFÍA

NOTAS

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New targeted-therapies in metastatic colorectal cancerProf Jesus Garcia-Foncillas MD PhD. Cancer Institute, University Hospital“Fundación Jiménez Díaz” Autonomous University of Madrid

Recent findings in molecular biology and the ability to collect information from large patient databases have

improved our understanding of the genetic evolution of this disease. Specifically, CRC is a heterogeneous

disease with different molecular landscapes that reflect histopathological and clinical information.

IMMUNOTHERAPY

Because MMR occurs in a small fraction of advanced CRCs and is associated with a prominent lymphocyte

infiltrate and a large number of somatic mutations that can be recognized by the patient’s own immune system,

researchers hypothesized that mismatch repair-deficient tumours are more responsive to PD-1 blockade than

mismatch repair-proficient tumours.

Further research is needed to enhance susceptibility of MSS CRCs to immune checkpoint inhibitors.

Considering the low activity of atezolizumab monotherapy (an engineered antibody that inhibits PD-L1 from

binding with its receptors PD-1 and B7.1) in mCRC, MEK-blocking agents have been associated to immune

checkpoint inhibitors because they can induce intratumoural T-cell infiltration and enhance PD-L1 activity,

as confirmed in a preclinical setting. Cobimetinib plus atezolizumab was well tolerated at the maximum-

administered dose in patients with chemorefractory KRAS-mutant mCRC. The combination resulted in a

higher clinical response rate in patients with MSS disease than that expected from either cobimetinib or

atezolizumab alone.

Furthermore, a subset of patients with stage II/III CRC who harbour a mutation in the DNA polymerase epsilon

(POLE) gene and have a better prognosis. These results may be explained by increased immune activity in

POLE-mutant tumours, including increased CD8+ lymphocyte infiltration, the expression of cytotoxic T cell

markers, and effector cytokines, which is similar to that observed MSI cancers.



7

ENTRECTINIB

Entrectinib is a novel, orally available, selective tyrosine kinase inhibitor targeting tumours that harbour

activating alterations in NTRK1/2/3 (encodingTrkA/TrkB/TrkC), ROS1 or ALK. Entrectinib is the most potent

Trk inhibitor in the clinic and free of undesirable off-target activity. Preliminary clinical activity is demonstrated

across a range of different tumour types and molecular targets.

The IGF axis has a relevant role in cancer biology. It has been shown that the ligand IGF1 may activate

either IGF1R and IGF2R, whereas IGF2 only IGF2R. Following the interaction of IGF1 with IGF1R, signaling

pathways such as the PI3K–AKT–mTOR and the RAF–MAPK systems, are activated. This occurrence

stimulates proliferation and inhibits apoptosis. An association between increased levels of IGF1R and worst

outcome in CRC patients has been observed. In vitro studies have shown that inhibition of IGF1R may

restore sensitization of cancer cell lines, including CRC cells, resistant to anticancer agents. These evidences

constitute the rationale for the investigation of anti-IGF1R MoAbs in chemorefractory mCRC patients. To

date, two anti-IGFR1 MoAbs, the humanized dalotuzumab and the fully human cixutumumab, have been

investigated in this kind of patients. Dalotuzumab combined with irinotecan and cetuximab, obtained a 15%

of PR in KRAS wildtype mCRC. No clinical activity was shown by cixutumumab.

Overall, several inhibitors of protein kinases involved in the RAS/RAF/MEK/ERK pathway have been evaluated

in mCRC (e.g., sorafenib, vemurafenib, XL281, trametinib, selumetinib, pimasertib, MEK162). The reversion

of tumor drug resistance was attempted with the use of sorafenib, an oral inhibitor with high affinity against

several kinases, mainly RAF1 and BRAF(RAF-1 > wild-type BRAF > BRAF V600E). The drug is approved for

the treatment of advanced RCC and unresectable hepatocellular carcinoma. Preclinical studies showed that

it restored to irinotecan sensitivity in irinotecan-resistant CRC models, independently of their KRAS status. On

this basis, the combination of sorafenib and irinotecan was tested in a Phase I–II study including patients with

KRAS-mutated mCRC who had progressed after irinotecan-based chemotherapy. Results showed a disease

control rate (DCR) of 64.9%. An interim analysis of a Phase II trial in which the combination of sorafenib and

capecitabine was administered as second or later lines of chemotherapy in mCRC patients evidenced a

median PFS of 4.4 months and 44% SD. On the basis of the observation that the inhibition of BRAF (V600E)

causes a feedback activation of EGFR, it has been hypothesized that in CRC the combination of an anti-

EGFR agent with vemurafenib, an oral inhibitor of BRAF (V600E) (approved in metastatic BRAF (V600E)

melanoma), may provide high efficacy compared with vemurafenib monotherapy.

The combination of vemurafenib and panitumumab showed confirmed PRs and SD in 13% and 53% of

patients, respectively. The combination of vemurafenib, cetuximab and irinotecan showed PR in 35% of

patients and a median PFS of 7.7 months. A Phase I–II trial including an investigational inhibitor of RAF, XL281,

in combination with cetuximab has been completed but results have still not been published. Selumetinib, is

a potent oral inhibitor of MEK1. In a randomized Phase II study in mCRC patients who underwent one or two

previous chemotherapy treatments, selumetinib as single agent, showed similar activity to capecitabine in

terms of the number of patients with a disease progression event and of PFS.

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A Phase II study evaluated selumetinib in mCRC in combination with irinotecan as second-line treatment in

KRAS- or BRAF-mutated tumors. PR was 9.7% and SD was 51.6%. The dual inhibition of BRAF and MEK

has been tested in a Phase I/II trial by administering dabrafenib, an oral inhibitor of BRAF (V600E), BRAF and

CRAF (approved in mutated BRAF (V600E) metastatic melanoma) and trametinib, a second-generation oral

inhibitor of MEK1 and MEK2, in a cohort of BRAF-mutated chemorefractory mCRC patients. The study has

shown encouraging results showing 12% OR (including 3%RC), 53% of SD and a 3.5-month median PFS.

PI3K–AKT–MTOR PATHWAY INHIBITORS

In CRC, mutations in genes encoding molecules of the PI3K/AKT pathway are present in 30-40% of cases.

mTOR is a downstream effector of this pathway involved in cell growth and proliferation. Mutations and

amplification of PI3K and AKT as well as loss of PTEN constitutively activate the PI3K–AKT–mTOR pathway.

Also, this pathway is hyperactivated after blocking the VEGF- and the EGF-mediated pathways. The

concurrent activation of both PI3K–AKT–mTOR and RAS/RAF/MEK/ERK pathways by separate mutations

(e.g., KRAS and PI3K mutations) may occur in CRC. This has prompted the investigation of some inhibitors

of this pathway, such as the AKT inhibitor perifosine and the mTOR inhibitor everolimus. Unfortunately,

despite the promising of both preclinical and early-phase clinical trial results, a randomized Phase III trial

in which perifosine plus capecitabine was compared with capecitabine alone, as second- or third line of

treatment, failed to show an advantage of the experimental on the standard arm. A Phase II trial in which

everolimus was associated with bevacizumab in patients previously treated with bevacizumab and cytotoxic

chemotherapy showed a relevant DCR (46%, including 16% of minor response). Everolimus is currently

evaluated in combination with cytotoxic agents with or without targeted agents in several Phase I–II trials in

mCRC patients who previously underwent cytotoxic chemotherapy with or without biological agents. Several

PI3K inhibitors such as BKM120, PF05212384, BYL719 are also currently investigated in mCRC patients

previously treated for advanced disease.

WNT, HEDGEHOG, NOTCH PATHWAY INHIBITORS

WNT, Hedgehog (Hh), Notch signaling pathways regulate several processes throughout embryo development.

Many genes can affect the regulation of these pathways. Epithelial cancer, such as CRC, may display alterations

in such genetic pathways associated with embryogenesis. Most of CRCs have permanent activation of WNT

pathway due to mutations in key WNT genes. It has been shown that Notch pathway may be constitutively

activated in CRC, may promote drug resistance and lead to a poor patient’s outcome. The Hh pathway is

constituted by three proteins (Sonic Hh, Indian Hh and Desert Hh) that regulate cell growth, differentiation

and survival. Thus, pharmacological inhibition of such pathways may control cancer progression and improve

patient survival. A clinical study with the WNT inhibitor PRI724 in solid tumors including mCRC is ongoing.



9

No Hh inhibitor is currently investigated in mCRC patients previously treated for advanced disease. RO4929097

is a Notch selective oral inhibitor of γ-secretase, a key mediator in the release of the Notch fragment from

cytoplasm to the nucleus. It showed minimal single-agent efficacy (18% SD) in a Phase II trial including

chemorefractory mCRC.

AGONISTIC TRAIL DEATH RECEPTOR MOABS

Apoptosis is an essential process for homeostasis and normal development. However, its dysregulation

may occur in cancer. The evasion of the intrinsic apoptotic response to the DNA damage represents a

way for cancer cells to survive to cytotoxic effects of anticancer agents. Death receptors are important

modulators of the extrinsic apoptotic pathways. The activation of death receptors such as those for TRAIL

(i.e., DR4[TRAIL-R1] and DR5 [TRAIL-R2]) selectively kills cancer cells, including drug-resistant cancer cells,

via induction of apoptosis. Anti-DR4 (mapatumumab) and anti-DR5 (e.g., conatumumab, tigatuzumab,

drozitumab, lexatumumab) agonist MoAbs, whose antitumor activity has been evidenced in preclinical

studies, have also been investigated in chemorefractory mCRC patients, alone or combined with cytotoxics

and/or targeted agents.

Conatumumab and tigatuzumab are humanized agonist MoAbs to DR5. Results from a three-arm randomized

Phase II study for second-line treatment in patients with mutant KRAS, showed that the combination of

conatumumab and FOLFIRI obtained a prolonged median PFS (6.5 months) compared with the two other

arms (the anti-IGF1R ganitumab plus FOLFIRI (4.5 months; p = 0.147) and FOLFIRI plus placebo (4.6 months;

p = 0.998), although the difference was not statistically significant. ORR was 14, 8, and 2% in the three

groups, respectively. Conatumumab has been investigated in combination with panitumumab in patients

with chemorefractory mCRC in a Phase Ib/II trial in which both KRAS-mutated and wild-type were enrolled.

Unfortunately, results were disappointing. In a Phase I study, the use of tigatuzumab as single agent obtained

a 47.3% DCR in pretreated mCRC patients, including 5.2% PR. Itis currently investigated in a Phase II

randomized study in combination with irinotecan versus irinotecan alone in mCRC patients who failed first-

line treatment with oxaliplatin.

PARP INHIBITORS

In CRC, the presence of mutations in relevant genes such as MRE11, responsible for microsatellite instability,

and PTEN that has a role in DNA repair, was also shown to confer a higher sensitivity to PARP inhibitors. These

findings led to the implementation of clinical trials with PARP inhibitors alone (e.g., olaparib) or associated

with cytotoxics (e.g., olaparib and irinotecan, veliparib and temozolomide) in chemorefractory CRC patients.

The combination of veliparib and temozolomide showed a 23% DCR including 5% PR.

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EPIGENETIC DRUGS

Epigenetic alterations, such as DNA methylation and histone post-translational modifications, contribute

to the development and progression of cancer by the silencing of growth regulatory genes. Inhibitors of

epigenetic enzymes, such as DNA methyl-transferase (DNMTs) and histone deacetylase (HDACs), already

approved in the treatment of hematological malignancies, entered clinical trials in refractory mCRC patients.

The DNMTI decitabine has been combined with panitumumab in KRAS wild-type patients previously treated

with second- or third-line therapy. Results showed 10% PR in patients previously treated with cetuximab. It

has been observed that HDCAIs alter the expression of drug targets as well as metabolic pathways relevant

for anticancer drugs. Unfortunately, no efficacy was observed when the HDACI vorinostat was associated

with 5-fluorouracil/folinic acid in patients who previously failed 5-fluorouracil-based chemotherapy.

1. Banchereau J, Palucka K. Immunotherapy: Cancer vaccines on the move. Nat Rev Clin Oncol 2017.

2. Crunkhorn S. Cancer immunotherapy: Targeting regulatory T cells. Nat Rev Drug Discov 2017;16(11):754.

3. Dart A. Cancer immunotherapy: When viruses attack. Nat Rev Drug Discov 2017;16(11):752-753.

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5. Sharpe AH, Pauken KE. The diverse functions of the PD1 inhibitory pathway. Nat Rev Immunol 2017.

6. Weiden J, Tel J, Figdor CG. Synthetic immune niches for cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol 2017.

REFERENCES

NOTAS



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NOTAS

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Tratamiento pre y post operatorio en cáncer esofágico y de la unión gastroesofágica.Fernando Rivera Herrero, Eva Martínez de Castro y Carlos López López.Sv Oncología Médica H.U. “Marqués de Valdecilla”. Santander

INTRODUCCIÓN

Se incluirán en esta presentación varias entidades distintas, tanto desde el punto de vista etiopatogénico

como clínico, histológico, pronóstico y terapéutico:

1. El cáncer epidermoide de esófago que habitualmente afecta al esófago superior y medio

2. El adenocarcinoma del esófago distal y el de la unión esófago - gástrica (UEG; Siewert tipo I, II, o

III según sea predominantemente esofágico, esté centrado o se extienda más hacia el estómago) que se

suelen incluir tanto en series de cáncer esofágico como gástrico.

En el 2012 en la Unión Europea 1, el cáncer esofágico fue el 17º tumor en incidencia y el 14º en mortalidad.

En los últimos años se está produciendo un aumento importante en la incidencia de los adenocarcinomas

distales esofágicos y de la unión esófago-gástrica.

La situación al diagnóstico y la supervivencia a 5 años con sólo cirugía* se esquematizan en la tabla I

Tabla I

Cáncer de Esófago Pts Sv 5a

Enf. Precoz (T1-2 N0 M0) 10% 70% *

Locamente avanzada resecable (T3-4, N+, M0)

50% 30% *

Localmente avanzada irresecable 25% <5%

Metastática (M1) 15% <5%

Recientemente se han publicado las guías de ESMO sobre el tratamiento del cáncer esofágico. En estas

guías se distingue por un lado el tratamiento de los carcinomas epidermoides de esófago (proximal y medio)

y por otro el de los adenocarcinomas esofágicos (distales) y de la unión esófago-gástrica (UEG). 2



13

1. Tratamiento del cáncer epidermoide de esófago resecable

La mayor parte de los estudios realizados no han sido específicos de ca epidermoide incluyéndose también

pacientes con adenocarcinoma.

Las opciones terapéuticas son:

1. Quimiorradioterapia concomitante radical. Este tratamiento ha demostrado ser superior a la radioterapia

sola 3 y consigue supervivencias a largo plazo de en torno al 30%. Es la única opción terapéutica en tumores

que aunque localizados se encuentran en regiones quirúrgicamente no accesibles como el estrecho torácico

superior, así como en pacientes con comorbilidades que los convierten en inoperables aunque sus tumores

en principio fuesen resecables. Los principales esquemas de quimioterapia utilizados en este contexto son

cisplatino-5FU (CF) y carboplatino-taxol siendo objeto de debate cuál puede ser el más adecuado

2. Quimioterapia preoperatoria g cirugía. Se han realizado múltiples fase III comparándola con cirugía sola

con resultados discordantes. Varios metanálisis 4 sugieren un discreto aumento en supervivencia (3-5% a 3

años en términos absolutos) pero pese a ello es una opción poco aceptada.

3. Tratamiento trimodal (quimiorradioterapia preoperatoria g cirugía). Es la opción más aceptada en la

actualidad en aquellos pacientes en los que la cirugía es factible. Varios estudios fase III que la comparan

con cirugía sola sugieren un aumento de la supervivencia (el más destacable de estos estudio es el

CROSS 5) aunque también existen estudios negativos. Se han realizado varios metaanálisis que sugieren

un aumento en la supervivencia de en torno a un 10% a 3 años 4. Es destacable que estos metaanálisis

también sugieren un aumento en la mortalidad postoperatoria (OR 1,7-2) en los pacientes tratados con

quimiorradioterapia precirugía, por lo que quizás es esencial una adecuada selección de los pacientes.

Otro estudio que sugiere mejores resultados con quimiorradioterapia preoperatoria que con quimioterapia

preoperatoria es el fase III POET, que dado que incluyó sólo pacientes con adenocarcinomas de la unión

esófago-gástrica, será mencionado en dicho apartado.

4. Se ha explorado el evitar la cirugía tras un tratamiento quimiorradioterápico:

· En todos los pacientes: Un estudio que comparó hacer o no cirugía tras la quimiorradioterapia

en pacientes con carcinoma epidermoide 6 vio mejor control local y clara tendencia hacia mejor

supervivencia cuando se añadía la cirugía.

· En los pacientes que alcanzan Respuesta Parcial: Un estudio randomizado que exploró este aspecto en

pacientes con carcinoma epidermoide sugirió que el evitar la cirugía no comprometía la supervivencia 7.

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Mención aparte merecen los pacientes con situación subóptima (“unfit”) por su estado general, edad,

comorbilidades etc. Estos pacientes no suelen ser incluidos en los ensayos clínicos y las toxicidades de los

tratamientos suelen ser mayores, especialmente la de las opciones más agresivas. Posiblemente lo razonable

en estos pacientes sería intentar opciones menos tóxicas como la cirugía con quimioterapia preoperatoria o

sola, la quimiorradioterapia sin cirugía o incluso la radioterapia sola.

2. Tratamiento del adenocarcinoma del esófago distal y de la unión esófago-gástrica (UEG) resecable

Los adenocarcinomas del esófago distal y de la UEG se han venido incluyendo en series y ensayos clínicos

tanto de cáncer de esófago como de cáncer gástrico por lo que se les puede aplicar los estándares de ambas

localizaciones. Así, pueden ser tratados con quimiorradioterapia preoperatoria (la opción de referencia en

cáncer esofágico) pero también serían válidas las tres opciones de tratamiento complementario aceptadas

en cáncer gástrico (quimioterapia postoperatoria, quimio-radioterapia postoperatoria y quimioterapia

perioperatoria), siendo la quimioterapia perioperatoria la más empleada. Es de destacar que en los estudios

en los que se exploró evitar la cirugía tras quimiorradioterapia en cáncer de esófago 6, 7, se incluyeron

pacientes con cáncer epidermoide por lo que esta opción en general no se recomienda para pacientes con

adenocarcinoma del esófago distal o de la UEG si el paciente es operable y el tumor resecable.

- Quimioterapia perioperatoria. Dos estudios europeos (MAGIC 8, FFCD-9703 9) incluyeron adenocarcinomas

resecables gástricos y de la UEG. La proporción de pacientes con adenocarcinoma de esófago distal o

de la UEG fue 26% en el MAGIC y 75% en el FFCD-9703. Se comparó QT perioperatoria con cirugía sola

y se aumentó la supervivencia gracias a un mejor control local y también a un mejor control sistémico.

El estudio holandés CRITICS ha explorado si añadir radioterapia tras la cirugía le aporta algo a la

quimioterapia perioperatoria. Sus resultados fueron comunicados en ASCO 2016 10 y globalmente no

se vieron diferencias ni en SLE ni en Sv, aunque está pendiente el análisis de subgrupos. El TOP GEAR

es un fase III en marcha que está explorando el añadir a una base de quimioterapia perioperatoria, una

radioterapia pero en la fase preoperatoria.

Recientemente se han publicado los resultados del estudio alemán FLOT-4 11 que incluyó 716 pts con

adenocarcinoma gástrico o de la UEG resecable (el 56% eran de la UEG) y los randomizó a FLOT vs

ECX/F perioperatorios. Se vio en el brazo de FLOT un aumento significativo en la SLE, y en la Sv con una

toxicidad similar. Puede considerarse que actualmente FLOT es el esquema de referencia si se realiza

quimioterapia perioperatoria y no hay contraindicaciones.



15

En la tabla 2 se esquematizan los resultados del MAGIC, del FFCD-9703, y del FLOT-4)

MAGIC ECF perioperatorio

FFCD 9703CF pre-perioperatorio

FLOT 4FLOT vs ECX/F perioperatorio

Nºde pacientes(% Esof o UEG)

503(26%)

224(75%)

716(56%)

Aumento absoluto en SLE a 3-5 a.

3 a 15%

(41 vs 26%)

5 a 13%(34 vs 21%)

5 a 10%(41 vs 31%)

Aumento absoluto en Sv a 3-5 años

3 a 11%

(43 vs 32%)

5 a 14%

(38 vs 24%)

5 a 9%(45 vs 36%)

Mejoría absoluta Recidivas locales

15%

(29 vs 44%)

El Fase III POET 12 comparó quimioterapia preoperatoria con quimio-radioterapia preoperatoria en

adenocarcinomas de la unión esófago-gástrica. El objetivo principal era la supervivencia y se observó

una tendencia que no alcanzó la significación estadística hacia un aumento en la misma en el brazo con

quimiorradioterapia (Sv 3 a: 47% vs 27%, p 0,07), sucediendo lo mismo con el control local (CL 3 a: 76% vs

59%, p 0,06). Una crítica al POET es que en el brazo sin radioterapia se usó quimioterapia sólo preoperatoria, y

no perioperatoria, opción que como ya se comentó anteriormente tiende a ser la más aceptada en la actualidad.

Se está investigando el valor de diferentes biomarcadores y de la respuesta metabólica precoz por PET para

predecir la eficacia de las distintas opciones terapéuticas y ayudar a personalizar los tratamientos.

3. Papel de las nuevas dianas en cáncer esófago-gástrico resecable

El papel del bevacizumab se exploró en el MAGIC-B, estudio fase III que comparo ECX vs ECX-bevacizumab

como tratamiento perioperatorio en adenocarcinoma esófago-gástrico resecable, siendo los resultados de

dicho estudio negativos tanto en Sv como en SLE. 13

También es interesante explorar, (dados los resultados del trastuzumab en enfermedad avanzada en el estudio

TOGA), qué puede aportar el trastuzumab como tratamiento complementario en pacientes con adenocarcinomas

gástricos o de la unión esófago-gástrica resecables. En este sentido se han comunicado recientemente los

resultados de un estudio español, el fase II NEOXH que ha incluido 36 pacientes con adenocarcinomas gástricos

y de la UEG resecables HER2+ y los ha tratado con capecitabina-oxaliplatino y trastuzumab perioperatorio,

observándose una tasa de respuestas completas patológicas una SLE y un Sv prometedoras. 14

16

25 INTERNACIONAL

INTERNATIONAL

SIMPOSIO

SYMPOSIUM

En la misma línea también se han comunicado datos de eficacia prometedores en el fase II AIO-STO 0310 que

ha explorado FLOT-trastuzumab perioperatorio en cáncer gástrico HER2+ resecable 15. Se está realizando

un fase III (RTOG 1010) que estudia la combinación de trastuzumab con quimiorradioterapia (carbo-taxol)

preoperatoria en adenocarcinoma esofágico o de la unión esófago-gástrica HER2 + resecable.

Con cetuximab, recientemente se han conocido los resultados de dos estudios randomizados (el fase II/III

SCOPE-1 16 y el fase III RTOG 0436 17) que exploraron el añadir cetuximab a la quimiorradioterapia en cáncer

esofágico localmente avanzado, siendo en ambos casos los resultados claramente negativos. Sin embargo,

en un tercer estudio randomizado (el SAKK 75-08 18) se vio un mejor control locorregional y una tendencia

hacia mejor SLP y Sv cuando el cetuximab se añadía a la quimiorradioterapia preoperatoria.

Con respecto a la inmunoterapia, disponemos en la actualidad de ensayos clínicos que están encontrando

una importante actividad en enfermedad avanzada sobre todo en adenocarcinoma esófago-gástrico pero

también en carcinoma epidermoide esofágico y están en marcha estudios que exploran su papel como

tratamiento complementario en enfermedad resecable.

En general, en todo este desarrollo de las nuevas dianas terapéuticas en cáncer esofágico y de la UEG

resecable, es esencial incorporar el estudio de biomarcadores que permitan ayudar en la personalización de

los tratamientos.

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NOTAS

18

25 INTERNACIONAL

INTERNATIONAL

SIMPOSIO

SYMPOSIUM

El tratamiento adyuvante o complementario (QTC) se define, en oncología, como aquél administrado en el

tratamiento de tumores, tras resecciones macroscópicas completas, con la intención de disminuir la tasa de

recidivas posteriores, tanto locales como metastásicas y consecuentemente, incrementar su supervivencia.

El beneficio derivado del mismo ha de ser significativo y compensar la toxicidad potencial que genera,

asumiendo la no evidencia de enfermedad tras la cirugía en el paciente.

La elevada tasa de recurrencia del cáncer de páncreas (CP) y de los tumores del área bilio-pancreática (TABP)

tras cirugía inicial, cuando esta es posible, otorga a este escenario terapéutico un elevado interés.

Adyuvancia en cáncer de páncreas:

A pesar de realizar un exéresis completa del tumor, con intención curativa, la supervivencia a 5 años de los

pacientes con CP oscila entre el 10 y el 13%, cuando no se administra tratamiento posterior (1).

Estudios aleatorizados han demostrado beneficio en supervivencia global (SG) con tratamiento adyuvante

frente a no tratamiento tras cirugía (2,3).

La eficacia de tratamiento QTC con 5 fluouracilo y ácido folínico (5FU/AF) en comparación con gemcitabina

(GEM), ambos esquemas administrados durante 6 m, e iniciados tras resección quirúrgica macroscópica

completa (R0 o R1) del tumor primario, en pacientes con ECOG menor o igual a 2, fue testada en el estudio

fase III randomizado del European Study Group for Pancreatic Cancer, ESPAC-3 (4). No se encontraron

diferencias significativas entre los dos esquemas, con un seguimiento medio de 34,2 m, en la SG, objetivo

primario del ensayo. La mediana de SG fue de 23 m (IC95% 21,1-25,0) para los pacientes tratados con 5FU/

AF y de 23,6 m (IC95% 21,4-26,4) en los tratados con GEM (p 0,39), Hazard ratio (HR):0,94 (IC95% 0,81-

1,08). Tampoco en la Supervivencia libre de enfermedad (SLE), ni en el estudio de Calidad de Vida asociado,

se demostraron diferencias significativas entre los dos tratamientos. Si las hubo en el perfil de toxicidad, con

eventos tóxicos graves en el 14% de los pacientes tratados con 5FU/AF frente al 7,5% de los que recibieron

GEM (p 0,001). Para el global de la población incluida el intervalo entre cirugía e inicio de la QTC no tuvo

influencia los resultados (HR 0,98) sin embargo la SG fue superior para los pacientes que completaban los 6

ciclos de tratamiento previsto respecto a los que no (HR 0,516) (5).

Adyuvancia en cáncer de páncreas yárea bilio-pancreática.Dra. Mercedes Salgado Fernández. Servicio de Oncología Médica. Complejo Hospitalario Universitario de Ourense.



19

Los autores concluyeron que ambos esquemas, GEM en monoterapia o bien 5FU/AF durante 6 meses, son

opciones terapéuticas recomendadas en el tratamiento QTC de pacientes con CP, presentando GEM un

mejor perfil de toxicidad.

El estudio JASPAC-1, realizado en población japonesa, demostró que la combinación de S1, fluoropirimidiina

oral, con GEM, incrementa de forma significativa la SG de pacientes con CP, en un entorno complementario,

respecto a GEM en monoterapia. Este esquema no se ha estudiado en población occidental, por lo que su

uso en nuestro medio no está justificado. La combinación de GEM y S1 es el estándar de QTC en CP, para

la población asiática (6).

Recientemente se han publicado los resultados del ensayo Fase III, ESPAC 4 (7). Su diseño, considera

como tratamiento estándar a GEM en monoterapia, y lo compara, en eficacia y seguridad, con GEM más

capecitabina (CAPE) en el tratamiento QTC, tras cirugía previa R0 o R1, en pacientes con ECOG menor o

igual a 2. El inicio del tratamiento se establece dentro de las 12 semanas tras la cirugía. Con un seguimiento

medio de 43,2m, la mediana de SG en los pacientes de la rama experimental, GEM/CAPE, fue de 28 m

(IC95% 23,5-31,5) comparado con 25,5 m (IC95% 22.7, 4-27,9) para el estándar de GEM en monoterapia

(p= 0,032; HR 0,82). El 24% de los pacientes que recibieron GEM/CAP presentaron efectos tóxicos graves

frente al 26% de los tratados con GEM (p> 0.05), aunque la combinación se asoció a mayores tasas de

eritrodisestesia palmo-plantar y diarrea. La combinación de GEM/CAPE debe ser considerada una nueva

opción en el tratamiento QTC a la resección quirúrgica del adenocarcinoma de páncreas, en pacientes con

buen estado general.

La combinación de GEM y erlotinib no mejora los resultados obtenidos, en cuanto a SG, con GEM en

monoterapia como tratamiento QTC en pacientes intervenidos de adenocarcinomas de cabeza pancreática,

según los resultados del estudio fase II randomizado RTOG 0848 (8).

La QTC está indicada en todos los pacientes intervenidos de un CP, con márgenes libres (R0) o

microscópicamente infiltrados (R1), en ausencia de enfermedad metastásica. La recuperación de la morbilidad

secundaria a cirugía y un correcto estado nutricional y general, según escala de la Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG) 1-0, son requisitos aconsejables previos a su inicio. En pacientes con ECOG 2 la

indicación de QTC debe ser individualizada según el riesgo estimado de recidiva y de toxicidad potencial

al tratamiento (9). En ausencia de contraindicaciones se recomienda la administración de QTC durante 6

meses (m), iniciando entre las 4 y las 8 semanas desde la cirugía, pudiendo ampliar el intervalo hasta las 12

semanas si las condiciones clínicas del paciente lo requieren. La administración completa del tratamiento

QTC planificado se ha establecido como un factor pronóstico independiente de supervivencia tras cirugía,

más potente que el inicio precoz del mismo (5).

20

25 INTERNACIONAL

INTERNATIONAL

SIMPOSIO

SYMPOSIUM

No existe consenso en el uso de QTC en pacientes tratados con quimioterapia preoperatoria, con intención

neoadyuvante o citorreductora. Como norma general se acepta la administración de QTC para completar

6 m de tratamiento, incluidos los ciclos previos a la cirugía, como extrapolación a partir de los estudios de

adyuvancia (9,10).

Adyuvancia en cáncer del área bilio-pancreática:

Se consideran tumores del área bilio-pancreática (TABP) a los originados en la vesícula biliar o en el epitelio

de los canalículos biliares (colangiocarcinomas), tanto intrahepáticos, como extrahepáticos distales o hiliares

(Tumor de Klatskin). La baja incidencia de estos tumores hace que el tratamiento adyuvante, quimioterápico

(QTC), radioterápico (RTC) o en combinación (RTQTC), esté poco definido y se base en estudios con pocos

pacientes, que habitualmente agrupan diferentes localizaciones y en la mayor parte de los casos retrospectivos.

Un metaanálisis publicado en base a 20 estudios, con 6.712 pacientes intervenidos por TABP, definió un

incremento no significativo, en términos de SG de los diferentes tipos de abordajes utilizados frente a cirugía

sola (HR 0,74, p 0.06) (11). No se encontraron diferencias según la localización primaria. El mayor beneficio

obtenido del tratamiento adyuvante se objetivó en pacientes con afectación nodal positiva (HR 0,49; p 0,004) y

en aquellos con positividad (R1) del margen de resección (HR 0,36; p 0,002), tratados con QTC o con RTQTC.

En febrero de 2017 Ghidini et al (12), publicaron otro metaanálisis con 22.499 pacientes de los que 3.967

habían recibido tratamiento QTC, en un total de 30 estudios. Los resultados encuentran que la QTC reduce

el riesgo de muerte en un 41% (HR 0,59; p <0,001).

El estudio PRODIGE-12 evaluó de forma prospectiva y randomizada el papel del esquema GEM/oxaliplatino

(GEMOX) complementario, por 12 ciclos, frente a observación, considerado como estándar, en el tiempo

libre de recidiva (TLR) con mantenimiento la calidad de vida (CV), en pacientes con TABP localizados, tras

cirugía R0 o R1 (13). No se evidenciaron diferencias significativas en el TLR entre las dos ramas (HR 0,83;

p 0,31), ni en las puntuaciones obtenidas de las valoraciones de CV a los 12 (p 0,18) ni a los 24 meses (p

0,50). El esquema GEMOX se asoció a una tasa mayor de eventos tóxicos grados ¾, destacando un 50% de

neuropatía periférica y un 22% de neutropenias.

Tras la comunicación en el último Congreso Anual Americano de Oncología Médica (ASCO 2017) de los datos

del estudio BILCAP, capecitabina es considerada por la mayoría de los expertos como el tratamiento QTC

estándar en estos tumores (14). En este estudio fase III, tras cirugía, 447 pacientes con tumores de vesícula

biliar o colangiocarcinomas se randomizaron a recibir 6 meses de QTC con capecitabina u observación.

Analizado por intención de tratar, el objetivo primario, SG, muestra una diferencia absoluta de 15 meses,

con una mediana de SG de 51 meses para los pacientes tratados con capecitabina frente a 31 meses de

los asignados a observación. A pesar la magnitud en la diferencia, para la población global no se alcanza la

significación estadística (HR 0,80; p0, 097).



21

Al analizar los resultados en los 430 pacientes que cumplieron los 6 meses en la rama asignada (210 en

capecitabina y 220 en observación) las medianas de supervivencias alcanzan una diferencia significativa, con

53 meses para los que reciben tratamiento QTC frente a 36 m con observación (HR 0,75; p 0, 028).

El estudio fase III, ACTICCA-1, con reclutamiento activo de pacientes en este momento, intenta responder

si el tratamiento QTC con la combinación de GEM y cisplatino es superior a observación en términos de

supervivencia libre de enfermedad, en TABP tras resección quirúrgica completa (15).

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BIBLIOGRAFÍA

22

25 INTERNACIONAL

INTERNATIONAL

SIMPOSIO

SYMPOSIUM

Tratamiento adyuvante en cáncer de recto tras quimio radioterapia preoperatoria.A FAVOR.C. Fernández-Martos. Fundación Instituto Valenciano de Oncología.

El papel de la quimioterapia adyuvante en cáncer de colon está bien establecido, siendo el mayor beneficio

en pacientes con estadios III. Pero a diferencia del cáncer de colon el papel de la quimioterapia adyuvante en

cáncer de recto es controvertida.

En las últimas dos décadas se realizaron 4 estudios aleatorizados comparando quimioterapia adyuvante

contra observación en pacientes con cáncer de recto previamente tratados con (quimio) radioterapia. No se

observó diferencia en supervivencia libre de enfermedad (SLE) ni en supervivencia global. (1-4)

La pobre adherencia a la quimioterapia adyuvante (1-3), la inclusión de pacientes de bajo riesgo por la

aleatorización de pacientes previa al inicio del tratamiento preoperatorio con técnicas antiguas de

estatificación (1-3) así como la falta de poder estadístico por el cierre precoz del estudio (2,4) o el uso de

esquemas de quimioterapia subóptimos, están entre las causas de los resultados negativos de estos

estudios Estas observaciones ponen en cuestión la validez de algunas de las conclusiones derivadas de

estos estudios.

Más recientemente los resultados de estudios aleatorizados de tratamiento adyuvante con 5-fluorouracilo

y oxaliplatino versus 5FU han puesto en cuestión los resultados negativos de los estudios mencionados

anteriormente.

El estudio alemán CAO/ARO/AIO-04 aleatorio 1269 pacientes cT3/T4 y/o N+ a recibir 5FU combinado con

radioterapia seguido de cirugía y 4 ciclos de 5FU versus el mismo esquema de RT combinado con 5FU/OXA

seguido de cirugía y 8 ciclos de FOLFOX. Con un seguimiento de 50 meses, hubo un incremento significativo

en SLE en el brazo que añadía oxaliplatino durante la RT y la QT adyuvante. Más del 80% de los pacientes

que recibieron quimioterapia pudieron recibir el tratamiento previsto en ambos brazos5.

Sin embargo, el estudio PETACC 6 (con un diseño similar y misma población y con capecitabina en vez

de oxaliplatino) con un seguimiento de 31 meses no demostró beneficio en ILE con la incorporación de

oxaliplatino a la capecitabina antes o después de la cirugia6. En este estudio hubo un bajo cumplimiento

del tratamiento adyuvante previsto. (67% iniciaron tratamiento, 57% completaron todos los ciclos). El

estudio coreano ADORE fase II aleatorizado asigno 321 pacientes estadios II o III tras quimiorradioterapia

preoperatoria basada en 5FU y cirugía curativa (R0) a dos diferentes regímenes de quimioterapia:

5FU/LV o FOLFOX. El ILE (objetivo primario) fue significativamente superior en el brazo de FOLFOX5.



23

Este estudio no incluyo buenos respondedores a la CRT (estadio ypT1 o pRC) y aleatorio los pacientes

tras la cirugía. En el brazo de 5FU el 95 y el 97% de los pacientes completaron los ciclos planificados en el

brazo de 5FU y FOLFOX respectivamente. La estrategia usada en este estudio (inclusión de pacientes con

mal pronóstico y aleatorización después de la recuperación de la cirugía), pueden explicar en parte el buen

cumplimiento y los resultados positivos.

Datos de un estudio fase II aleatorizado sugieren que la administración del tratamiento sistémico puede ser

optimizada (mayor cumplimiento con menor toxicidad) con la aplicación de quimioterapia de inducción en vez

de adyuvante (7). Varios estudios fase II y III están investigando esta y otras estrategias similares (8-9) (CRT o RT

ciclo corto seguida de QT de consolidación previas a la cirugía) y nos permitirán conocer el impacto de estas

nueva estrategias en efectos secundarios a largo plazo y supervivencia.

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BIBLIOGRAFÍA

NOTAS

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25 INTERNACIONAL

INTERNATIONAL

SIMPOSIO

SYMPOSIUM

Tratamiento adyuvante en cáncer de recto tras quimio-radioterapia preoperatoria.EN CONTRA.Dr. Carles Pericay. Consorci Sanitari Parc Taulí (Sabadell).

En Estados Unidos se prevé que se diagnosticarán 39,910 pacientes con cáncer de recto en 2017 (1). La

cirugía es el componente principal del tratamiento curativo, tanto sola en los tumores precoces (T1N0 o

T2N0) o como parte de un tratamiento de combinación con quimioterapia (QT) +/- radioterapia (RTP) para los

tumores localmente avanzados (T3/T4, o ganglios positivos) (2).

Actualmente se postula el tratamiento adyuvante como algo protocolizado en las principales guías

internacionales (2,3). Pero es cierto que los principales estudios que han intentado posicionar el tratamiento

adyuvante en el cáncer de recto resecado, tras un tratamiento neoadyuvante, no han aportado resultados

significativos de su valor en relación a la supervivencia (4,5,6). Existen varios estudios en periodo de reclutamiento

o de seguimiento que podrán aportar más información para el posicionamiento de la adyuvancia en este

grupo de pacientes.

El tratamiento preoperatorio se ha convertido en estándar desde el año 2004 en que se publicó el estudio

del grupo alemán AIO (7). Este estudio comparaba un tratamiento preoperatorio con quimioterapia basada

en 5Fluoropirimidina y Radioterapia y posterior cirugía con ese mismo tratamiento administrado de forma

postoperatoria. La supervivencia libre de recaída local se duplicó en los pacientes tratados con un esquema

postoperatorio.

La asociación de resultados positivos en los estudios con tratamientos neoadyuvantes con la falta de estudios

significativos con tratamientos adyuvantes, ha llevado a potenciar aquéllos. Además, el factor pronóstico

principal que representa la respuesta patológica completa (8), ha obligado a buscar mejores combinaciones

preoperatorias para aumentar su porcentaje.

Existen distintas estrategias de tratamiento preoperatorio: RT sola preoperatoria, QT sola preoperatoria, QT

seguida de QT+RTP preoperatoria, QT+RTP preoperatoria, QT+RTP seguida de QT preoperatoria.

Los esquemas de RT sola preoperatoria han sido explorados sobretodo en el ámbito de esquemas de RT de

ciclo corto (5Gy x 5 fracciones) y operar a la semana o retardar la operación 4-6 semanas (9-13). Cuando se han

comparado con cirugía sola, estos esquemas han aportado aumento de supervivencia libre de progresión

(SLP), supervivencia global (SG) y poca respuesta completa patológica (pRC), asociados a una morbilidad

que genera la radioterapia a corto y a largo plazo. Este tratamiento se utiliza en pacientes ancianos, o con

mucha morbilidad que impide un tratamiento de combinación con quimioterapia.



25

Los esquemas de QT sola preoperatoria no disponen en estos momentos de estudios fase III. Se ha estudiado

en pacientes con menor riesgo de recaída, en los que se ha demostrado que la radioterapia parece no tener

ningún efecto terapéutico. Los estudios realizados han demostrado beneficio en este subgrupo de pacientes,

mejorando la morbilidad en relación a los pacientes tratados con la combinación de QT+RT, sin perjuicio en

la SLP y SG. De todos modos, esta línea de tratamiento está en investigación y no debe ser utilizada fuera

de un estudio clínico (14).

Los esquemas de QT de inducción seguida de QT+RT son los que han aportado mayor beneficio al tratamiento

preoperatorio del cáncer de recto localmente avanzado. De los estudios realizados, el estudio fase II GRC-3,

demostró el beneficio clínico y de intensidad de dosis de administrar la QT en forma de inducción, previa a la

QT+RT, y compararla con la administración de esa misma quimioterapia en forma adyuvante. Se han realizado

otros estudios en esta misma línea que han reforzado esta línea de trabajo. Y se ha consolidado como un

tratamiento estándar protocolizado y aceptado en las principales guías internacionales (15).

Los esquemas de QT+RT preoperatoria son los tratamientos más utilizados en estos momentos para tratar

a los pacientes afectos de cáncer de recto localmente avanzado. La combinación de una fluoropirimidina

(5FU o capecitabina) con RT es el tratamiento estándar (7). Se ha intentado añadir oxaliplatino al tratamiento

concomitante con RT, pero diversos estudios fase III han demostrado que no aporta actividad al esquema

estándar en términos de SLP, SG y pCR, aumentando la toxicidad.

Han empezado a aparecer estudios con un esquema de tratamiento de RT seguida de QT previos a la cirugía.

En un estudio fase II se demostró un aumento del porcentaje de pCR en los pacientes que habían recibido

más tratamiento de quimioterapia postRT y previa a la cirugía (16,17). En estos momentos estamos a la espera

de los resultados del estudio RAPIDO, que nos aportará datos del tratamiento con RT de ciclo corto y la

quimioterapia previa a la cirugía en relación al tratamiento estándar de QT+RT preoperatoria y un tratamiento

de adyuvancia.

CONCLUSIONES

En estos momentos no disponemos de estudios que demuestren el beneficio de administrar un tratamiento

adyuvante, a los pacientes afectos de un adenocarcinoma de recto resecado, tras administrar un tratamiento

de radioquimioterapia preoperatorio. Aunque esté protocolizado en las principales guías clínicas con discretos

niveles de evidencia, deberemos de seguir mejorando la evidencia de que disponemos. La neoadyuvancia

está en disposición de ser aplicada en toda su intensidad, asociando quimioterapia de inducción previa a la

quimiorradioterapia, o aplicarla con posterioridad a la quimiorradioterapia. La pRC obtenida con el tratamiento

preoperatorio debe de ayudarnos a determinar los mejores esquemas de tratamiento. Los estudios que están

en marcha en estos momentos nos darán nueva información que posicionará el tratamiento del cáncer de

recto localmente avanzado.

26

25 INTERNACIONAL

INTERNATIONAL

SIMPOSIO

SYMPOSIUM

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REFERENCIAS



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NOTAS

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25 INTERNACIONAL

INTERNATIONAL

SIMPOSIO

SYMPOSIUM

La resección quirúrgica sigue siendo un pilar fundamental en el tratamiento de los pacientes con cáncer de

recto. Los resultados han mejorado significativamente en las últimas décadas desde que Heald describiera

la resección total mesorrectal.1 Este cambio en la técnica quirúrgica permitía resecar todo el tejido linfático

rectal, localizado en el mesorrecto y delimitado por su fascia, siguiendo los planos anatómicos de disección

y consiguiendo así descender las tasa de recidivas locales, mejorando además los resultados funcionales.

Otro aspecto fundamental que ha contribuido a mejorar el tratamiento de estos pacientes ha sido su enfoque

multidisciplinar. En este sentido, el papel del patólogo auditando la calidad del espécimen quirúrgico es de gran

importancia. La afectación del margen circunferencial o del distal y la calidad del mesorrecto tienen un impacto

tanto en la recidiva local como en la supervivencia.2

Paralelamente, la evolución de la cirugía laparoscópica ha permitido la utilización de técnicas mínimamente

invasivas en procedimientos cada vez más complejos. Las ventajas de la vía laparoscópica a corto plazo han

sido ampliamente demostradas: reducción del dolor incrementando el confort postoperatorio, aceleración de

la recuperación física y de la función digestiva, reducción de la morbilidad postoperatoria y de la incidencia de

episodios obstructivos tardíos y obtención de mejores resultados estéticos. Sin embargo, desde que se inicio

su utilización para el tratamiento de los pacientes con cáncer de recto se ha cuestionado si los resultados

oncológicos podían ser equiparables a los de la cirugía abierta debido a la complejidad técnica de la cirugía

pélvica y a la importancia del control local del tumor.

Los primeros estudios randomizados que se publicaron comparando la vía laparoscópica con la cirugía abierta

obtuvieron resultados similares. El estudio CLASICC incluía a 242 pacientes con cáncer de recto y no objetivó

diferencias en las tasa de márgenes quirúrgicos afectos entre ambos grupos. Sin embargo los pacientes a los

que se les realizó una resección anterior laparoscópica tuvieron un aumento no significativo de afectación del

margen circunferencial con respecto a los intervenidos de forma abierta, 12 vs 6 %. El alto índice de conversión

(34%) en este estudio indica la dificultad técnica de la resección rectal laparoscópica.3 Los resultados del

estudio CLASICC publicados posteriormente con seguimiento a largo plazo no evidenciaron diferencias en la

supervivencia, global y libre de enfermedad, ni en la recidiva local. 4

Cirugía abierta o laparoscopica en el cáncer de recto.Vicente Pla Martí. Unidad de Coloproctología. Servicio de Cirugía General y Digestiva.Hospital Clínico Universitario de Valencia.



29

En el COLOR II, estudio multicéntrico con la participación de 30 hospitales de 8 países, se incluyeron 1.044

pacientes con cáncer de recto, estadios I y II, randomizando 2:1 la resección vía laparoscópica frente a la

abierta. No se observaron diferencias en cuanto a la calidad del mesorrecto ni al índice de margen distal

o circunferencial afectos entre ambos grupos. Tampoco existieron diferencias en la morbilidad o mortalidad

aunque los pacientes operados por vía laparoscópica tuvieron una recuperación más precoz y una estancia

hospitalaria menor.5 Tras 3 años de seguimiento la recidiva local fue del 5 % en ambos grupos y no se vieron

diferencias en la supervivencia global ni en la supervivencia libre de enfermedad. En este estudio sólo el 29%

de los casos tenían el tumor en el tercio inferior del recto y recibieron neoadyuvancia el 59% de los pacientes.6

El estudio COREAN comparó ambas vías de resección en 340 pacientes con tumores de recto estadio II y III

localizados en el tercio medio o inferior que habían recibido neoadyuvancia. Tanto los resultados a corto plazo

como los publicados posteriormente a largo plazo no mostraron diferencias en cuanto a la calidad del espécimen

quirúrgico , la tasa de recidiva local ni en la supervivencia.7 Otros estudios y meta-análisis concluyeron que la

cirugía laparoscópica era equivalente a la abierta oncológicamente en el tratamiento del cáncer de recto y por

ello su uso se ha ido extendiendo en los últimos años.8

Dos ensayos fase III publicados recientemente en JAMA han vuelto a poner en duda la no inferioridad de la cirugía

laparoscópica frente a la abierta cuestionando su utilización en el tratamiento quirúrgico del cáncer de recto.

El estudio Norte Americano ACOSOG Z6051 incluía 486 paciente con estadios II o III, con tumores situados a

menos de 12 cm del margen anal y que habían recibido neoadyuvancia. Se consiguió una resección satisfactoria

en el 82% de pacientes intervenidos de forma mínimamente invasiva frente al 87% de los intervenidos con

cirugía abierta.9 Del mismo modo, el estudio australiano ALaCaRT, que incluía a 475 pacientes con estadios I-III

de los que el 50% habían recibido radioterapia preoperatoria, encontró un 82% de resultados satisfactorios en

el grupo laparoscópico frente a un 89% en el grupo de cirugía clásica.10 La definición de resultado quirúrgico

satisfactorio en ambos estudios la determina la calidad del espécimen quirúrgico: mesorrecto completamente

satisfactorio y márgenes distal y circunferencial libres de infiltración. La calidad técnica de la cirugía en ambos

estudios es alta como demuestra la baja tasa de conversiones, el alto índice de cirugía preservadora de

esfínteres y las pocas complicaciones generales o anastomóticas que presentan.

Para poder resolver definitivamente esta controversia necesitamos conocer si estas diferencias en la calidad

de las piezas quirúrgicas tienen impacto en la supervivencia o en las tasas de recidivas locales a largo plazo.

Realizar la resección por un plano incorrecto está demostrado que empeora los resultados. Sin embargo,

obtener tasas menores de mesorrectos completamente satisfactorios por pequeñas lesiones en su fascia

debido a las maniobras de tracción requeridas para completar la disección distal laparoscópica puede que

no empeore el pronóstico. La cirugía robótica, la disección total mesorrectal transanal y el diseño de nuevos

instrumentos, pueden ser claves para mejorar la calidad de las piezas quirúrgicas y permitir la utilización de

técnicas mínimamente invasivas con buenos resultados oncológicos.

30

25 INTERNACIONAL

INTERNATIONAL

SIMPOSIO

SYMPOSIUM

NOTAS

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BIBLIOGRAFÍA



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NOTAS

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25 INTERNACIONAL

INTERNATIONAL

SIMPOSIO

SYMPOSIUM

La toma de decisiones para el manejo de los pacientes con enfermedad metastásica hepática es una tarea

multidisciplinar en la que la imagen juega un papel fundamental. La mejora en la selección de pacientes,

la introducción de terapias oncológicas más eficaces y la baja morbimortalidad de la cirugía hepatobiliar

en centros de referencia han potenciado el papel de la misma en pacientes con enfermedad metastásica

hepática. En el manejo quirúrgico de este tipo de pacientes, la consecución de una situación R0 es uno

de los elementos básicos para definir la supervivencia a largo plazo de los mismos. Las estrategias de

imagen preoperatoria para seleccionar pacientes susceptibles de ser sometidos a metastasectomía hepática

intentan maximizar la sensibilidad de detección global de la carga tumoral metastásica, tanto en el hígado

como en el resto del organismo, en donde la detección de lesiones metastásicas adicionales condicionaría

las posibilidades de éxito de la cirugía y determinaría el tipo y extensión de la misma. Al margen de los

criterios específicos de resecabilidad o de otras circunstancias (comorbilidades) que pudiesen contraindicar

la cirugía, la posibilidad de una cirugía de resección depende tanto de la posición anatómica tumoral y de

una adecuada valoración preoperatoria de las posibles variantes de la anatomía del paciente (resecabilidad

oncológica), como de la calidad del parénquima hepático remanente (resecabilidad funcional). Múltiples

técnicas de imagen pueden ser utilizadas en la valoración adecuada de estos pacientes, incluyendo ecografía,

TC, RM y/o técnicas moleculares de imagen como la PET o la SPECT. Si bien la TC representa la principal

herramienta de imagen en la valoración de los pacientes oncológicos, la RM presenta un papel fundamental

en la valoración específica hepática y la PET puede aportar información esencial para la detección de

enfermedad que contraindique la cirugía. Además, el uso preferente de otras técnicas vendría, en ocasiones,

determinada por el tipo de tumor primario.

El continuo avance tecnológico en las técnicas de imagen convencionales ha permitido una mejora

espectacular de la resolución anatómica, con imágenes multiplanares y volumétricas, que aportan

excelentes mapas prequirúrgicos y una adecuada valoración del volumen hepático, y permiten la detección

y caracterización de lesiones de menor tamaño. Por otra parte, el desarrollo de las técnicas de imagen

funcional y molecular permiten una valoración de múltiples características específicas tumorales (desarrollo

de angiogénesis tumoral, metabolismo glicolítico aeróbico aumentado, aumento de la celularidad, etc.) lo que

se acompaña de un aumento de la capacidad de detección de lesiones metastásicas, de una caracterización

más completa del fenotipo tumoral y de una mejor valoración de la respuesta a las terapias neoadyuvantes.

Evaluación radiológica de la resecabilidad de las metástasis hepáticas.Roberto García-Figueiras y Sandra Baleato-González. Servicio de Radiodiagnóstico H. Clínico Universitario de Santiago de Compostela.



33

Finalmente, en la actualidad, diferentes técnicas de imagen permiten una mejor valoración del funcionalismo

del parénquima hepático.

En definitiva, la información que aportan las técnicas de imagen representa una herramienta fundamental

en la toma global de decisiones en pacientes candidatos a resección de enfermedad metastásica hepática.

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BIBLIOGRAFÍA

NOTAS

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25 INTERNACIONAL

INTERNATIONAL

SIMPOSIO

SYMPOSIUM

Extrahepatic metastasis surgery in colorectal cancer.

Surgery of extrahepatic metastases obeys to the same principle as that of surgery for liver metastases:

resection is indicated when it could be complete and therefore potentially curative. Two different clinical

scenario could be faced:

Isolated extrahepatic metastases. Two main locations are associated with valuable results: lungs and

peritoneum. Pulmonary resection for metastases is associated with 5-year survival rates going from 35%

in the nineties to 63.5% after the year 2000, the improvement of the results being related to a better patient

selection, to the improvement of chemotherapy and to the wider use of repeat metastasectomy (1).

As well peritoneal carcinomatosis traditionally associated with very poor outcome is now treated by

the combination of cytoreductive surgery (peritonectomy) and Hipec (Hyperthermic intraperitoneal

chemotherapy) with survival rates up to 51% at 5 years which compare favorably to only 13% with standard

chemotherapy (2). Due to the aggressive surgery, this treatment is however associated with a significant

morbidity rate. The extent of intraperitoneal tumor dissemination and the completeness of cytoreduction

are the leading predictors of postoperative patient survival. Patient selection is also important to obtain a

complete macroscopic cytoreduction.

The other extrahepatic sites are rarely isolated and accessible to surgery.

Extrahepatic metastases concomitant to hepatic metastases. The presence of concomitant extrahepatic

tumoral disease (EHD) in patients with colorectal liver metastases (CLM) has been considered for long a

contraindication to hepatic surgery.

However, some groups have performed hepatectomy with concomitant EHD with promising results (5-year

survival from 20% (3) to 28% (4,5). In the LiverMetSurvey international registry, 5 year survival after resection of

CLM is 22% with concomitant EHD vs 44% without (5).

However, the location of extrahepatic disease plays a critical role: lungs are associated with the best survival

benefit compared to lymph nodes, peritoneal carcinomatosis or multiple sites.

René Adam. Hepato-Biliary Center – APHP Paul Brousse Hospital, Univ Paris Sud, Inserm U 935, Villejuif, France.



35

An aggressive ‘oncosurgical’ approach (chemotherapy + repeat surgery) in patients with both CLM and EHD

results in a 5-year survival rate of 28% (median 32 months)

The prognostic factors which negatively affects the outcome, concern the primary tumor site (right colon), a

CRLM recurrence, the size of largest CRLM > 3cm, the number of CRLM > 5, a serum CEA level at diagnosis

≥ 10 ng/ml and a site of EHD different than pulmonary. When more than 2 of these risk factors are observed

the survival is poor (4).

The usual policy adopted by most teams is to consider sequential surgery of both liver and extrahepatic

sites provided that the resection could be potentially complete for both sites. However, more recently two

series have argued to consider hepatic resection without resection of synchronous lung metastases since

this strategy is associated with an intermediate survival between that of patients treated with palliative

chemotherapy and curative intent surgery of both sites.

CONCLUSION

• Isolated extrahepatic metastases should be resected when surgery could remove all the lesions and this

is particularly true for pulmonary and peritoneal metastases.

• Concomitant Extrahepatic metastases should no more be considered as a contraindication to liver

resection provided that the overall strategy is potentially curative. Sequential surgery is the only hope of

long term survival. The site of EHD has impact on outcome: extra pedicular lymph nodes and peritoneal

carcinomatosis have worst outcome than lung metastases but still resection may improve the prognosis.

• A rationale may exist to resect LM even with unresectable lung mets since due to Increasing efficacy,

chemotherapy is changing the spectrum of multimetastatic disease.

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BIBLIOGRAFÍA

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25 INTERNACIONAL

INTERNATIONAL

SIMPOSIO

SYMPOSIUM

El cáncer de páncreas es un importante problema de salud en España. Las estadísticas más recientes lo

sitúan como la octava neoplasia en orden de incidencia, con 7.000 casos al año, siendo junto al cáncer de

pulmón en mujeres las únicas neoplasias en las que se sigue observando un incremento en la incidencia. Su

prevalencia es muy baja, justificada por considerarse la tercera causa de muerte por cáncer en España (1,2).

Las perspectivas que situaban al cáncer de páncreas como la segunda causa de muerte por cáncer en el año

2030, se han visto superadas al demostrase ya este hecho en Estados Unidos en este año 2017 (3, 4).

La mayoría de los casos de cáncer de páncreas, aproximadamente entre el 50 y el 60%, se diagnostican cuando

la enfermedad ha desarrollado metástasis a distancia, siendo las localizaciones más habituales de metástasis

el hígado y el peritoneo (5). La supervivencia global (SVG) a 5 años para el cáncer de páncreas metastático

permanece en el 2%, con una expectativa media de vida menor de un año con los tratamientos actualmente

disponibles. Las evidencias preclínicas y clínicas han establecido que el adenocarcinoma de páncreas es una

enfermedad sistémica desde su inicio, con una diseminación micrometastásica precoz. Los regímenes de

poliquimioterapia actuales consiguen beneficios en SVG, pero con las consecuentes toxicidades asociadas al

tratamiento. El curso clínico del cáncer de páncreas es generalmente agresivo, con una alta carga de síntomas

con potencial para provocar un sustancial deterioro en la calidad de vida. Estos síntomas a menudo incluyen

el dolor abdominal, pérdida de apetito, de peso, y del estado funcional. Otros síntomas incluyen los problemas

relacionados con la obstrucción de la vía biliar y la insuficiencia pancreática, que conllevan la merma en el

estado nutricional. Consecuentemente, el cuidado paliativo centrado en estos penosos síntomas y en la calidad

de vida es un importante complemento en el manejo de esta enfermedad (6).

El concepto “continuum of care”, en medicina, y en su definición actual más breve, describe la prestación

del cuidado de la salud a lo largo de un periodo de tiempo. En pacientes con una enfermedad, este cuidado

comprendería todas las fases de la enfermedad desde el diagnóstico hasta el final de la vida (7). En su origen,

definido como “continuity of care”, se refería a la garantía sistemática de un cuidado médico y psicosocial

ininterrumpido del paciente, de acuerdo a los deseos del paciente, desde la evaluación de los síntomas en

el periodo prediagnóstico, a lo largo de la fase del tratamiento activo, y mientras durara el seguimiento tras

tratamiento y/o el cuidado paliativo (8). Más recientemente, en oncología, existe una tendencia a restringir

este término a una estrategia de tratamiento antineoplásico. En ésta, contrariamente al concepto clásico de

Cómo integrar las opciones de primera y segunda línea o “Continuum of care” en el adenocarcinoma de páncreas metastásico. Javier Gallego Plazas. Servicio de Oncología Médica. Hospital General Universitario de Elche.



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tratamiento quimioterápico hasta la progresión de la enfermedad, se considera que el uso de la quimioterapia

se debe adaptar al escenario clínico concreto, incluyendo cambios en los regímenes de quimioterapia antes

de la progresión de la enfermedad, tratamientos de mantenimiento, periodos vacacionales de tratamiento,

así como la resección quirúrgica de las metástasis en casos seleccionados (9). Esta estrategia de tratamiento,

no obstante, si nos mantenemos fieles al espíritu del concepto “continuum of care”, es sólo parte del cuidado

global en contenido y tiempo al que se refería este término en sus orígenes. Por otra parte, la simplificación

de un término que implica continuidad en el cuidado global de una enfermedad, a una esta estrategia

antineoplásica que incluye interrupciones del tratamiento genera confusión.

En los últimos años se han logrado avances importantes en el tratamiento del cáncer de páncreas. Partiendo

del tratamiento con gemcitabina en monoterapia, establecido en 1997 y considerado estándar hasta

2011, actualmente disponemos de alternativas en el tratamiento de primera y segunda línea que hacen

cuestionarnos la posibilidad de desarrollar estrategias de tratamiento antineoplásico continuado (10).

En el tratamiento de primera línea la gemcitabina queda ahora como opción recomendada para pacientes

con edad avanzada o con cierto deterioro en su estado general. Para pacientes más jóvenes, y con estado

general preservado, las opciones de quimioterapia de combinación recomendadas son: FOLFIRINOX

en base a los resultados del estudio fase II-III PRODIGE-4/ACCORD-11 y gemcitabina/nab-paclitaxel en

base a los resultados del estudio fase III MPACT (11-13). En el tratamiento de segunda línea, la alternativa de

combinación de 5-FU/oxaliplatino tras progresión a gemcitabina, justificada en los resultados del estudio

fase III CONKO-003, se ha visto incrementada con la incorporación de la combinación de 5-FU/irinotecan

liposomal (Nal-Iri) en progresión a regímenes basados en gemcitabina, fundamentada en los resultados del

estudio fase III NAPOLI-1 (14,15).

La secuencia en el tratamiento de primera y segunda línea ha sido analizada en los anteriores estudios así

como en series retrospectivas (11,14, 16-21), del mismo modo que se ha explorado de forma retrospectiva la

estrategia de mantenimiento (22). Existen ensayos clínicos, actualmente en curso, que exploran estas opciones

de secuencia y mantenimiento en el tratamiento del cáncer de páncreas metastático (23-25).

Con lo anteriormente expuesto, y ciñéndonos a la definición simplificada de “continuum of care” en cáncer

de páncreas metastático, ¿disponemos de evidencia para integrar las opciones de primera y segunda línea

en esta enfermedad?.

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25 INTERNACIONAL

INTERNATIONAL

SIMPOSIO

SYMPOSIUM

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BIBLIOGRAFÍA



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NOTAS

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INTERNATIONAL

SIMPOSIO

SYMPOSIUM

¿Es el carcinoma de páncreas localmente avanzado una entidad clínico - biológica diferente?.Teresa Macarulla. Hospital Universitario Vall d´Hebrón, Barcelona.

El cáncer de páncreas representa un problema de salud importante a nivel mundial. A pesar de su baja

incidencia, presenta una alta mortalidad, siendo la sexta causa de muerte por cáncer en Europa, y la cuarta

en Estados unidos (1, 2). En Europa se diagnosticaron en el año 2012 103.800 nuevos casos de cáncer de

páncreas, y 100.500 personas murieron por esta enfermedad en el mismo año (1). La tasa de supervivencia a

los 5 años de los pacientes diagnosticados de un cáncer de páncreas es menor del 10% (3).

Las estadísticas demuestran que un 15-20% de los pacientes con un cáncer de páncreas se diagnosticarán

en forma de estadios localizados con una supervivencia media de 20-22 meses. Un 30% se diagnosticará

cuando la enfermedad se considera localmente avanzada, y como tal irresecable quirúrgicamente pero sin

metástasis aparentes. La supervivencia media en este grupo se estima en 10-12 meses. Un 50-55% de la

población se diagnosticará en forma de enfermedad metastásica, siendo la supervivencia media de 6-8

meses a pesar del tratamiento con quimioterapia (4).

El manejo terapéutico del paciente con cáncer de páncreas localmente avanzado irresecable sigue siendo

controvertido debido a la falta de estudios bien conducidos y randomizados. Antes de iniciar un tratamiento

oncológico en estos pacientes debemos valorar el estado general del paciente, su nivel nutricional y su

función hepática, especialmente descartar la presencia de colestasis.

El tratamiento de quimioterapia es el tratamiento de elección en la mayoría de los pacientes, siendo un

tratamiento basado en gemcitabina una de las opciones, bien en monoterapia o en combinación con nab-

paclitaxel, según datos recientes presentados en el congreso europeo de oncología (estudio LAPACT) (5).

El estudio LAP007 demostró una falta de beneficio en supervivencia al tratar a estos pacientes con radioterapia

tras una fase de inducción con quimioterapia, sin embargo, el tratamiento de radioterapia demostró ofrecer

un mayor tiempo libre de tratamiento oncológico (6).

Existe un grupo de pacientes con tumores localmente avanzados de páncreas, con muy poca apetencia

por metastatizar, probablemente debido a una biología distinta al resto. Se ha asociado el gen DPC4 como

posible facilitador del proceso de metastatización, así aquellos tumores sin alteración del gen, tendrían

menos apetencia para formar metástasis (7).



41

Los pacientes con un tumor localmente avanzado presentan una dificultad añadida para la obtención de

material tisular. Ello supone un obstáculo para el estudio de la biología de estos tumores. El papel que puede

tener la biopsia líquida en estos tumores parece claro.

La profundización en el conocimiento de la biología tumoral del cáncer de páncreas localmente avanzado

permitiría personalizar y dirigir los tratamientos.

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BIBLIOGRAFÍA

NOTAS

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INTERNATIONAL

SIMPOSIO

SYMPOSIUM

Inmunoterapia: Conceptos básicos, selección de pacientes.Juan José Lasarte. Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra. Pamplona, España.

El desarrollo de la inmunoterapia ha alcanzado un punto de inflexión importante en la historia de la terapia del

cáncer, demostrando ser un enfoque terapéutico eficaz en una variedad de cánceres. Los recientes progresos

en los campos de la vacunación, la inmunomodulación y la terapia celular adoptiva están consiguiendo éxitos

sin precedentes, cambiando los paradigmas del tratamiento de muchas enfermedades neoplásicas. Por un lado,

las técnicas de secuenciación de nueva generación (NGS) están permitiendo la identificación de mutaciones en

pacientes con cáncer y el desarrollo de vacunas personalizadas para potenciar la respuesta inmune antitumoral.

Por otro lado, la comprensión de los mecanismos de regulación del sistema inmunitario, con la identificación de

las moléculas llamadas “checkpoint”, ha propiciado el desarrollo de nuevas estrategias de inmunoterapia con

unos resultados sorprendentes en muchos tipos de tumores. Y por último, la posibilidad de realizar terapias

basadas en la transferencia de células del sistema inmunitario (linfocitos T, células dendríticas, NK) previamente

seleccionadas y manipuladas in vitro, ha abierto la posibilidad de nuevas terapias que en algunos casos

consiguen resoluciones completas de la enfermedad.

Pero a pesar del éxito clínico de estas inmunoterapias (en especial de los anticuerpos contra los reguladores

inmunes CTLA4 y PD-L1 / PD-1), sólo un subconjunto de personas muestran respuestas duraderas. Así, en

general, las respuestas a estas terapias oscilan entre el 10 y 40%, dependiendo del tipo de tumor que afecta

al paciente. Esta realidad indica que se necesita una visión más amplia de la inmunidad contra el cáncer.

La inmunidad está influenciada por un complejo conjunto de factores tumorales, factores del huésped y

factores ambientales que modulan la intensidad de la respuesta anticancerígena. Los estudios clínicos están

comenzando a definir estos factores como los perfiles inmunológicos que pueden predecir las respuestas a

la inmunoterapia. Estos perfiles han de determinar la mejor opción terapéutica en cada caso. Al examinar las

secciones histológicas de las biopsias tumorales recogidas de los pacientes antes de recibir la terapia, es

posible distinguir distintos perfiles inmunitarios básicos que se correlacionan con la respuesta de una persona

a la terapia anti-PD-L1 / PD-1. Cada uno está asociado con mecanismos biológicos subyacentes específicos

que pueden impedir que la respuesta inmune del huésped erradique el cáncer

El fenotipo inmune inflamado, se caracteriza por la presencia de un amplio infiltrado inmunitario que viene

acompañado de la expresión de muchos factores inmunosupresores. Este fenotipo sugiere la presencia de

una respuesta inmunitaria preexistente que se encuentra bloqueada por los mecanismos inmunosupresores

presentes en el tumor. Los tumores inflamados pueden demostrar infiltración por una serie de subtipos de

células inmunitarias, que además de las células T efectoras convencionales incluyen células T reguladoras,



43

células mieloides supresoras, células B supresoras y fibroblastos asociados al cáncer. Los linfocitos T efectores

infiltrantes pueden estar en un estado disfuncional. Las células tumorales en tumores inflamados también

pueden expresar factores inhibidores que los desensibilizan a inmunidad contra el cáncer. Este fenotipo

inflamado puede ser más susceptible de ser rescatado por las terapias anti “checkpoint” que podrían liberar

parte de los frenos presentes en el microambiente tumoral.

El fenotipo inmune no inflamado puede ser, a su vez clasificado en dos tipos: Un fenotipo que podría definirse

como “desierto inmune” y que se caracteriza por una escasez de células T en el parénquima o el estroma

del tumor y que puede ser el resultado de la ignorancia inmunológica, la inducción de tolerancia o la falta de

activación de células T apropiadas. Este fenotipo probablemente refleja la ausencia de inmunidad antitumoral

preexistente, lo que sugiere que la generación de células T tumor-específicas es el paso limitante. Como era

de esperar, estos tumores rara vez responden a la terapia anti-PD-L1/PD-1. Un perfil diferente es el “fenotipo

inmune excluido”, que se caracteriza por la presencia de células inmunes abundantes pero que no penetran en

el parénquima de estos tumores, sino que se localizan en el estroma que rodea a la masa tumoral. La migración

de las células T a través del estroma tumoral es el paso limitante y la respuesta clínica a los checkpoint en estos

casos es también reducida y poco frecuente.

El tratamiento de los diferentes pacientes debe depender por tanto, de las características específicas de

cada tumor. En algunos casos, la vacunación activa, combinada con agentes inmunoestimuladores, y con

anticuerpos anti “checkpoint”, podría ser una opción. En otros casos, las células tumorales han conseguido

silenciar la maquinaria de presentación antigénica, haciéndolos invisibles al reconocimiento por el sistema

inmunitario. Los cambios epigenéticos sufridos por el ADN de la célula tumoral están detrás de este fenómeno.

Por ello, la utilización de drogas epigenéticas podrían constituir una alternativa terapéutica. La terapia celular

adoptiva basada en la expansión de linfocitos T infiltrantes del tumor, o la modificación génica de linfocitos

para que expresen TCR específicos para antígenos tumorales puede ser una opción cuando el sistema inmune

endógeno no es suficiente. La terapia celular adoptiva con linfocitos T modificados genéticamente para la

expresión de receptores quiméricos de antígeno (CAR-T cells), puede ser una opción cuando las células

tumorales han silenciado la maquinaria de presentación antigénica. El desarrollo de factores que modifiquen en

endotelio tumoral, para hacerlo más permeable a las células del sistema inmune puede ser determinante para

conseguir respuestas antitumorales más eficaces. Y por supuesto, la combinación de todas estas estrategias

de inmunoterapia, junto a la utilización de terapias convencionales como la radioterapia, quimioterapia, las

técnicas de ablación tumoral, la radiofrecuencia, ultrasonidos, la viroterapia o las terapias dirigidas pueden

conseguir aumentar el porcentaje de éxitos en los tratamientos en los diferentes tipos de cáncer que no

responden a estas monoterapias. El panorama de estas estrategias de combinación es realmente alentador.

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SIMPOSIO

SYMPOSIUM

Immunotherapy for gastroesophageal cancer.Elizabeth Smyth. The Royal Marsden Hospital, Londres.

Checkpoint immune blockade with nivolumab has been demonstrated in the phase III randomised ATTRACTION-2

trial to improve overall survival compared to best supportive care in patients with chemorefractory gastric cancer.

Following this, nivolumab has been approved in Japan to treat chemorefractory gastric cancer patients. In

September 2017, based on the results of the KEYNOTE 059 trial, FDA approval was granted in the United States

for pembrolizumab to treat gastric cancer patients who are PD-L1 positive who have progressed following at

least two lines of chemotherapy. These are the first two approvals of checkpoint immune blockade for patients

with gastric and gastroesophageal cancer and provide proof of concept for the efficacy of immunotherapy in

this disease.

This presentation will review the rationale for immune checkpoint blockade in patients with gastroesophageal

cancer, available clinical trial results, emerging biomarkers and rationale future combination partners for

immunotherapy in this disease.

NOTAS



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SIMPOSIO

SYMPOSIUM

Human colorectal cancer (CRC) is the third most commonly diagnosed malignancies and the prognosis for

patients with recurrent or metastatic disease is extremely poor. Although new chemotherapeutic regimen improves

survival rates, therapy with better efficacy and less adverse effects is drastically needed. Immunotherapy has

recently achieved great clinical objective response in multiple cancer types. However, immunotherapy in human

colorectal cancer (CRC) is still in its infancy. Identifying CRC patients who are responding to different forms of

immunotherapy is drastically needed. The prognostic value of tumor infiltrating immune cells within the tumor

microenvironment has been extensively studied and appreciated. A molecular classification of human CRC has

characterized the group of patients with microsatellite-instable (MSI) and microsatellite-stable (MSS) tumors.

In CRC, MSI is due to a DNA mismatch repair deficiency leading to accumulation of insertions and deletions

in DNA repeat sequence. Consequently, this defect results in many mutations that may generate potential

immunogenic neoantigens which can be recognized by the immune system. Studies analyzing patients with

MSS tumors have shown associations of T cell subpopulations with prognosis. In addition, MSI CRC which

comprises approximately 15% of sporadic CRC shows high levels of tumor-infiltrating T cells. This is correlated

with high mutational load in MSI tumors, typically 10-50 times more than those of MSS tumors. The high gene

mutational load may lead to more tumor-specific neoantigens which may provoke potent anti-tumor T cell

responses despite their inability to eradicate cancer naturally. Recent studies have shown that cancers with high

gene mutational load have better therapeutic outcomes in response to immune checkpoint inhibitor therapy.

MSI tumors display more infiltrations of CD8+ cytotoxic T lymphocytes (CTLs) as well as activated Th1 cells with

more IFN-γ production and the Th1 transcription factor T-bet. In contrast, MSI tumors have less Th17 or Th2

cells. MSI CRC has high expression levels of immune checkpoint molecules including PD-1, PD-L1, CTLA-4,

LAG-3, and IDO leading to an immunosuppressive microenvironment. Immunoscore may be a better predictor

than MSI it is based on the quantitated numbers of cytotoxic and memory T cells infiltrating in the core of the

tumor and in the invasive margins of the tumor. There are a lot of attempts to increase immunogenicity of MSS

tumors by combining immune checkpoint inhibitors with mek inhibitor or LAG3 and other. A phase III study

testing addition of mek inhibitor to immune checkpoint was completed and we are awaiting these results. A

positive study could indicate immune therapy for MSS patients in second line. Immunoc checkpoint inhibitors

are already FDA approved for MSI high refractory mCRC and this treatment is being now moved into first line.

A better understanding who benefits from immunotherapy beyond MSI status, TML and immunoscore would

further help to design more effective therapies.

Immunotherapeutic Strategies in mCRC.Heinz-Josef Lenz, MD FACP. Professor of Medicine and Preventive Medicine J Terrence Lanni Chair in Cancer Research. USC/Norris Comprehensive Cancer Center



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NOTAS

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SIMPOSIO

SYMPOSIUM

El tratamiento oncológico activo de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCCR) debe ser

considerado desde su inicio, con una estrategia definida, estableciendo el planteamiento terapéutico inicial en

función de los objetivos que nos planteemos alcanzar, de las características de la enfermedad y las preferencias

del paciente. En ausencia de contraindicaciones, la combinación de quimioterapia (QT) y terapia dirigida anti-

EGFR (en RAS nativo) o antiangiogénica, representa el estándar de tratamiento en el primer abordaje del

paciente con mCCR

Los resultados de un estudio aleatorizado para evaluar la eficacia de los regímenes FOLFIRI y FOLFOX como

terapia inicial y para determinar el efecto del uso de terapia secuencial con el régimen alternativo después de

la primera progresión mostraron que ninguna de las secuencias era significativamente superior con respecto a

Supervivencia libre de progresión (PFS) o Supervivencia global (OS) (1). El análisis de datos de 7 ensayos clínicos

fase III demostró una correlación entre un aumento en la OS y la administración de todos los agentes citotóxicos

(es decir, 5-FU / LV, oxaliplatino, irinotecán) en algún momento de la evolución de la enfermedad sin observarse

diferencias en relación al orden en que estos fármacos fueron recibidos (2). Sin embargo en el momento actual

se ha de considerar que esta primera elección puede comprometer la asociación de la terapia biológica que se

administre en segunda línea y por ello es importante considerar la secuencia terapéutica de forma estratégica.

La utilización de un agente dirigido tras progresión a primera línea se ha valorado en un metaanálisis

encontrando que la adición de un agente diana específico después del tratamiento de primera línea mejora los

resultados, pero también aumenta la toxicidad (3). Otro metaanálisis mostró beneficio en OS y PFS al continuar

un agente antiangiogénico después de la progresión a anti angiogénico en primera línea (4). Estos datos junto

con los estudios fase III que mostraremos a continuación apoyan el uso de tratamiento antiangiogénico en

segunda línea si bien sería ideal definir la secuencia más óptima y seleccionar a los pacientes que vayan a

obtener mayor beneficio.

Antiangiogénicos en segunda línea: similares pero diferentes

Tres fármacos antiangiogénicos han demostrado beneficio, en estudios fase III, en el tratamiento de segunda

línea de CCRm: Bevacizumab, Aflibercept y Ramucirumab con mecanismos de acción diferente, similar

resultado de eficacia y algunas diferencias en el perfil de toxicidad.

Segunda linea, antiangiogénicos.E. González-Flores. Hospital “Virgen de las Nieves “. Granada. España .



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En cuanto al mecanismo de acción, Bevacizumab, es un anticuerpo monoclonal que específicamente se

dirige a lo que se cree es el mediador más importante de la angiogénesis tumoral, VEGF-A. Se cree que la

inhibición de la interacción VEGF-A con su receptor celular, el receptor 2 de VEGF (VEGFR2) causa tanto una

inhibición de la vascularización tumoral como una “normalización” de la vascularización tumoral (5) Aflibercept

es una proteína de fusión recombinante soluble, constituida por porciones del dominio extracelular de los

receptores del VEGF 1 y 2 unido con la fracción fija de una IgG1 humana. Esta composición permite que se una

a todas las isoformas de VEGF-A así como VEGF-B y al factor de crecimiento placentario (PIGF) con una mayor

afinidad que sus receptores nativos. Por lo tanto, una razón detrás del diseño de Aflibercept es que frente a la

inhibición del eje VEGF-A / VEGFR2 con bevacizumab, pueden surgir mecanismos alternativos de adaptación

de la angiogénesis, algunos de los cuales pueden estar mediados por VEGFR1 y por PlGF (6). El aumento de la

expresión de PlGF también se ha asociado con un mal pronóstico en la CRC , y se ha demostrado que los niveles

de PlGF se incrementan con el tratamiento con bevacizumab justo antes de la aparición de la progresión en los

pacientes con mCRC. Estos hallazgos plantean la posibilidad de un efecto contribuyente de PlGF al escape

antiangiogénico, que podría implicar otros factores además del VEGF-A (7). La relevancia clínica potencial de

estas diferencias no se ha determinado definitivamente. Se podría argumentar, sin embargo, que los pacientes

que progresan en una terapia anterior de angiogénesis (en este caso bevacizumab) se beneficiarían de un

agente con un mecanismo de acción diferente (en este caso aflibercept). Por último, Ramucirumab es un

anticuerpo monoclonal humano que actúa sobre el dominio extracelular del receptor VEGFR-2.

En relación a la eficacia, Bevacizumab ha demostrado beneficio en segunda línea en pacientes que no recibieron

tratamiento dirigido en primera línea. El estudio aleatorizado fase III ECOG E3200 en pacientes que progresaron

a un régimen de primera línea sin bevacizumab mostró que la adición de bevacizumab a FOLFOX de segunda

línea mejoró modestamente la supervivencia (8). La mediana de OS fue de 12,9 meses para los pacientes que

recibieron FOLFOX más bevacizumab en comparación con 10,8 meses para los pacientes tratados con FOLFOX

solo (P = 0,0011) El uso de bevacizumab en monoterapia no se recomienda porque demostró tener una eficacia

inferior en comparación con los brazos de tratamiento FOLFOX solo o FOLFOX más bevacizumab. En el ensayo

TML (ML18147), los pacientes con mCCR que progresaron a regímenes que contenían bevacizumab recibieron

tratamiento de segunda línea consistente en un régimen de quimioterapia diferente con o sin bevacizumab (9).

Este estudio cumplió con su objetivo primario: mejora moderada en la OS (11,2 meses frente a 9,8 meses, HR,

0,81, IC del 95%, 0,69-0,94, P = 0,0062). Se obtuvieron resultados similares en el ensayo BEBYP del grupo

GONO, en el que la PFS de los pacientes que continuaron con bevacizumab más un régimen de quimioterapia

diferente tras la progresión con bevacizumab fue de 6,8 meses frente a 5,0 meses en el grupo control (HR,

0,70; % IC, 0,52-0,95; P = 0,001) (10). El ensayo EAGLE asignó al azar a 387 pacientes con progresión de la

enfermedad tras el tratamiento con oxaliplatino y bevacizumab a la terapia de segunda línea con FOLFIRI más 5

o 10 mg / kg de bevacizumab (11). No se observó diferencia en la PFS o el tiempo hasta el fracaso del tratamiento

entre los brazos, considerando que 5 mg / kg de bevacizumab es una dosis apropiada en el tratamiento de

segunda línea del mCCR. La continuación del bevacizumab después de la progresión con bevacizumab también

se ha estudiado de forma retrospectiva en la práctica clínica (12): en 573 pacientes del sistema de registro

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SIMPOSIO

SYMPOSIUM

médico electrónico iKnowMed de Oncology de los Estados Unidos, Bevacizumab más allá de la progresión

se asoció con una OS más prolongada (HR: 0,76; CI, 0,61-0,95) y una mayor OS post-progresión (HR, 0,74,

IC del 95%, 0,60-0,93) en el análisis multivariante. Los análisis de la cohorte observacional del estudio ARIES

encontraron resultados similares, con una supervivencia post-progresión más prolongada con la continuación

de bevacizumab (HR, 0,84; IC del 95%: 0,73-0,97) (13).

El estudio fase III VELOUR randomizó a 1226 pacientes con mCCR que progresaron después de un régimen

que contenía oxaliplatino, a recibir FOLFIRI en combinación con Aflibercept o placebo. El ensayo cumplió su

objetivo primario con una pequeña mejoría en la OS (13,5 meses para FOLFIRI- aflibercept vs 12,1 meses para

FOLFIRI / placebo, HR 0,82; IC del 95%: 0,71-0,94; P = 0,003) (14). Otros estudios realizados en práctica clínica

confirman la eficacia de este fármaco en esta población de pacientes con mCCR (15).

En el estudio multicéntrico, fase III RAISE (16), 1072 pacientes con mCCR cuya enfermedad progresó en primera

línea a Folfox+bevacizumab fueron aleatorizados a FOLFIRI con ramucirumab o placebo, el objetivo primario

de OS en la población de ITT se cumplió: 13,3 meses y 11,7 meses en los grupos de ramucirumab y placebo,

respectivamente, con una HR de 0,84 (IC del 95%, 0,73-0,98; P = 0,02). PFS también mejoró con la adición de

ramucirumab, a 5,7 meses vs 4,5 meses (HR 0,79; IC del 95%: 0,70-0,90; p <0,05).

En cuanto a la toxicidad fue similar con los tres fármacos antiangiogénicos: En el estudio TML (ML18147) la

interrupción de cualquier tratamiento debido a efectos adversos fue de un 15% para el brazo de Bevacizumab

frente 9% para brazo de QT exclusiva siendo los principales efectos adversos asociados al fármaco

antiangiogénico la proteinuria e hipertensión. Los eventos adversos asociados con el tratamiento con aflibercept

en el estudio VELOUR fuero ligeramente superiores y condujeron a la interrupción del tratamiento en el 26,6%

de los pacientes, en comparación con el 12,1% en el grupo placebo. Las causas más comunes de interrupción

fueron astenia / fatiga, infecciones, diarrea, hipertensión y eventos tromboembólicos venosos. Las tasas de

interrupción debido a los eventos adversos en el ensayo RAISE fueron 11,5% en el brazo ramucirumab y 4,5%

en el brazo placebo. Los eventos adversos de grado 3 o peor más comunes fueron neutropenia, hipertensión,

diarrea y fatiga.

Selección de pacientes

La posible selección de pacientes que se pueden beneficiar más de algunos de estos tratamientos

antiangiogénicos procede de análisis de subgrupos algunos de ellos preespecificados. Es importante señalar

que existen diferencias entre los pacientes incluidos en estos estudios.

La población ML18147 (17) tuvo una serie de exclusiones notables: aquellas con enfermedad progresiva durante>

3 meses después de la última administración de bevacizumab, aquellas con menos de 3 meses de tratamiento

consecutivo con bevacizumab de primera línea, así como aquellas con una PFS a primera línea de <3 meses,

se podría argumentar que la exclusión de este grupo de recidiva temprana o de «recaída rápida» podría

haber seleccionado una población de resultado más favorable que tenía más probabilidades de responder al



51

tratamiento con bevacizumab. Por otro lado, la elección de la quimioterapia varió y se basó en el régimen previo

del paciente, permitiendo todos los tratamientos de quimioterapia de segunda línea aprobados a discreción

del investigador. Los análisis de subgrupos de este ensayo encontraron que estos efectos del tratamiento eran

independientes del estado del exón 2 de KRAS (19).

En el estudio VELOUR (18) los pacientes se estratificaron de acuerdo con su uso previo de bevacizumab, así

como el ECOG; todos los pacientes habían documentado la progresión durante o tras un régimen previo con

oxaliplatino, pero no se seleccionaron en función del momento de esa progresión. El análisis de subgrupos

preespecificado encontró que la mediana de OS en el brazo de aflibercept versus el brazo placebo fue de

12,5 meses (IC del 95%, 10,8-15,5) frente a 11,7 meses (IC del 95%, 9,8-13,8) en pacientes con bevacizumab

previo y 13,9 meses (IC del 95%, 12,7-15,6) frente a 12,4 meses (IC del 95%, 11,2-13,5) en pacientes sin

tratamiento previo con bevacizumab con test de interacción no significativo. En ASCO de 2017 se ha presentado

los resultados del estudio VELOUR en función de RAS y B raf manteniéndose el beneficio de aflibercept

independiente del estatus de Ras y destacando un beneficio relevante, aunque no significativo por el escaso

número de pacientes, para el grupo Braf mutado (20).

En el estudio con Ramucirumab todos los pacientes habían recibido tratamiento previo con FOLFIRI+

Bevacizumab y se mantuvo el beneficio en todos los subgrupos analizados.

Antiangiogénicos vs antiEGFR en segunda línea RAS WT, definiendo la mejor secuencia

Actualmente no disponemos de una respuesta clara en relación a cuál es la mejor secuencia terapéutica que

incluye terapias dirigidas en población de pacientes RAS WT. Disponemos de 3 estudios en primera línea

que comparan terapia anti EGFR vs terapia antiangiogénica en pacientes RAS WT, pero la mayoría de la

información en segunda línea procede de análisis retrospectivos de los estudios en primera línea. En ASCO

2017 se presenta un análisis retrospectivo del estudio FIRE3 que analiza el papel de la localización del tumor

primario y el impacto de la eficacia de segunda línea en los dos brazos de tratamiento concluyendo que la

duración del tratamiento y la eficacia del tratamiento de segunda línea están asociados con la localización

del tumor primario. La eficacia de la terapia de segunda línea fue significativamente mayor en pacientes con

tumores de lado izquierdo en comparación con tumores de lado derecho. Esta diferencia fue impulsada por la

actividad superior de los regímenes de segunda línea del brazo de antiEGFR en primera línea en comparación

con el brazo de bevacizumab en primera línea, en los tumores del lado izquierdo (21).

Resultan interesantes los resultados del estudio presentado en ASCO 2017 que analiza el beneficio de BEV en

primera línea vs segunda línea: encuentran que la adicción de BEV a primera línea proporcionó una reducción

del riesgo del 10% respecto a Qt sola y la adicción de BEV a segunda línea proporcionó una reducción del

riesgo del 36% sugiriendo esta una mejor estrategia de tratamiento (22).

El estudio SPIRITT comparó en segunda línea después de FOLFOX+ BEVA, la combinación FOLFIRI/Beva

vs FOLFIRI+ PANI; no hubo diferencias en PFS ni en OS aunque si se observó un incremento en la tasa de

respuestas para la rama de Panitumumab ( 32 vs 19%) ( 23).

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SIMPOSIO

SYMPOSIUM

El estudio PRODIGE-18 ha evaluado de forma prospectiva, en pacientes que han progresado a QT+ Bevacizumab,

la combinación de Qt/ Beva vs Qt/ cetuximab. El estudio muestra que la combinación de Bevacizumab se

asocia con un aumento numérico pero no significativo en la mediana de PFS y OS (24).

Estos resultados deben ser confirmados por los estudios en marcha de secuencia: SECUENCE y STRATEGIC- 1

Otros fármacos antiangiogénicos, otras combinaciones

El estudio FRESCO presentado como comunicación oral en ASCO 2017 : estudio fase III de fruquintinib

vs placebo realizado en población china en pacientes con CCRm que han recibido al menos dos líneas de

tratamiento previas. Se trata de un inhibidor de quinasa oral dirigido selectivamente a los receptores del factor

de crecimiento endotelial vascular que ha demostrado en estudio fase II mejoría en SLP. Este estudio confirma

los resultados del fase II demostrando un beneficio significativo y clínicamente relevante en SG con buen perfil

de toxicidad (24).

Nintedanib es un inhibidor angioquinasa triple, que actúa a nivel de VEGF, factor de crecimiento derivado de

plaquetas y el factor de crecimiento de fibroblastos. El estudio LUME-Colon 1 evalúa la eficacia de Nintedanib

vs BSC en pacientes afectos de mCCR.

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SYMPOSIUM

Third Line and Later Lines of treatment: regorafenib and trifluridine/tipiracil.

Prof Eric Van Cutsem, MD, PhD. Digestive Oncology.University Hospitals Leuven, Belgium

At this stage of treatment, prolongation of survival with lowest toxicity is the main focus for patients and

physicians.

Regorafenib

In the phase III CORRECT trial in mCRC patients who had received all approved standard therapies

(fluoropyrimidine, oxaliplatin, irinotecan, and bevacizumab, and cetuximab or panitumumab for WT KRAS

patients [depending on licensing]) and progressed on or were intolerant to the last treatment received, the

oral multikinase inhibitor regorafenib was associated with increased OS compared with placebo. All patients

had received prior bevacizumab, and 43% in the regorafenib arm and 42% in the placebo arm had received

prior panitumumab, cetuximab, or both. Grade ≥3 adverse events associated with regorafenib included grade

3 hand-foot skin reaction (17%) and grade ≥3 fatigue (10%), diarrhea (7%), hypertension (7%), and rash (6%)

with the approved regimen of a dose of 160 mg orally per day from day 1-21 (q4weeks).

Regorafenib was also associated with increased OS compared with placebo in the phase III CONCUR trial

in Asian patients who had received at least two prior treatment regimens (including fluoropyrimidine plus

oxaliplatin or irinotecan) and progressed on or were intolerant to the last treatment received. Regorafenib was

associated with grade 3 hand-foot skin reaction (16%) and grade ≥3 hypertension (11%), hyperbilirubinemia

(7%), hypophosphatemia (7%), and elevated liver enzymes (alanine aminotransferase 7%; aspartate

aminotransferase 6%).

More recently regorafenib is being used more often at a dose of 120 mg orally per day from day 1-21 (q4weeks)

because of safety concerns, especially in frail patients. Two randomized studies are ongoing to establish

more formally the role of dosing and evt. stepping up.



55

Trifluridine/Tipiracil

In a randomized phase II trial in Japan, trifluridine/tipiracil demonstrated efficacy with an associated

prolongation of survival and manageable safety in heavily pretreated patients with mCRC, which led to the

approval of trifluridine/tipiracil in Japan. This study was followed by the global phase III RECOURSE trial,

which demonstrated a significant OS benefit with trifluridine/tipiracil compared with placebo and led to the

FDA and EMA approval of trifluridine/tipiracil for mCRC patients who have been previously treated with

fluoropyrimidine-, oxaliplatin- and irinotecan-based chemotherapy, an anti-VEGF biologic, and, if WT RAS,

an anti-EGFR therapy. RECOURSE was a global phase III trial in patients with mCRC (N=800) who were

refractory or intolerant to standard chemotherapy. Patients were randomized 2:1 to receive trifluridine/tipiracil

or placebo. Trifluridine/tipiracil 35 mg/m2 twice daily was taken for 5 days followed by a 2-day rest for 2 weeks,

followed by a 14-day rest; this cycle was repeated every 28 days. Patients had to have received at least two

prior standard chemotherapy regimens including fluoropyrimidine, oxaliplatin, irinotecan, bevacizumab, and

an anti-EGFR antibody in patients with WT KRAS tumors, and had to demonstrate progression or intolerance

in each prior regimen. All patients except one in the placebo group had received prior bevacizumab, 52%

in the trifluridine/tipiracil group and 54% in the placebo group had received a prior anti-EGFR antibody, and

17% in the trifluridine/tipiracil group and 20% in the placebo group had received prior regorafenib.

There was a significant improvement in OS (the primary endpoint) with trifluridine/tipiracil compared with

placebo. There were also significant improvements in PFS and in disease control with trifluridine/tipiracil

compared with placebo (n=221 [44%] vs. n=42 [16%]; p<0.001). An updated survival analysis has been

reported, adding a further 9 months of follow-up after the original data collection date. The original analysis

included 574 events representing 72% of the 800 randomized patients, while the final survival analysis

included an additional 138 events, indicating that 89% of the 800 randomized patients had died. One-year

survival was 27.1% for trifluridine/tipiracil versus 16.5% for placebo. With the updated analysis, there was a

2-month improvement in OS with trifluridine/tipiracil versus placebo and a >10% difference in 1-year survival.

Moreover, a prognostic risk model indicated that the clinical benefit of trifluridine/tipiracil was consistently

maintained in all patients regardless of their clinical prognosis at the start of the trial.

Guidelines:

The ESMO and NCCN and many national guidelines include as well regorafenib as trifluridine/tipiracil in

the guidelines for patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard chemotherapy regimens

including fluoropyrimidine, oxaliplatin, irinotecan, bevacizumab, and an anti-EGFR antibody in patients with

WT (K)RAS tumors. It is obvious that these agents should only be administered to fit patients with good

performance status and good organ function. There are no validated predictive for these agents. There are no

objective data to make a recommendation on the best sequence of these 2 agents.

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INTERNATIONAL

SIMPOSIO

SYMPOSIUM

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REFERENCES

NOTAS



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NOTAS

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INTERNATIONAL

SIMPOSIO

SYMPOSIUM

Mutational testing by líquid biopsy: A Medical need for treatment decisions in metastatic colorectal cancerElena Elez MD PhD. Colorectal Cancer and Developmental Therapeutics ProgramMedical Oncology Department. Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO)

The past two decades have witnessed significant progress in the treatment of metastatic colorectal cancer

(mCRC) mainly due to a greater awareness that CRC is driven by a variety of genetically heterogeneous variants.

Notwithstanding, the 5-year survival rate in mCRC patients remains poor [1], highlighting the need to develop

reliable biomarkers with prognostic value. The regular prognostic evaluation of mCRC is based on clinical and

radiologic exams, but the large variability in the survival of mCRC patients has proved that the current clinical

practice needs to be improved, both in patients with resectable and non-resectable metastases.

The prognostic value of circulating endothelial cells (CECs) in mCRC was also recently addressed [2-4]. In a

more recent study [3], only a slightly significant association between high CECs levels and OS was observed,

whereas elevated CA.19-9 levels represented the strongest prognostic biomarker. However, the lack of a

standardized methodology for CECs analyses still impedes reaching a consensus about their prognostic

value for poor survival. In mCRC, the detection of circulating tumor DNA (ctDNA) represents an emerging

alternative to detect mutations avoiding biopsies from primary or metastatic sites. Also, a concordance of

approximately 90% of RAS mutants in coupled plasma and tissue samples has been described, as well as

a predictive value of RAS mutant status in plasma for anti-EGFR responses [5]. There is also emerging data

regarding the role of MAFs (mutant allele fraction). MAFs are the percentage of mutant alleles within the

totality of alleles, in any given sample. In some scenarios, MAFs estimation of driver genes have important

clinical implications. As reported in a retrospective analysis of the CRYSTAL trial [6], patients with tumor RAS

MAFs between 0.1% and < 5% were more likely to benefit from the addition of cetuximab to FOLFIRI. Other

examples of MAF implications in tumor samples are the resistance to anti-EGFR therapies in mCRC with

KRAS MAFs < 1% [7, 8] and the longer benefit for tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy associated with higher

MAFs in EGFRL858R-mutated lung cancers patients [9, 10]. In the plasma landscape, the varying amount of

circulating tumor (ct)DNA within total circulating free (cf)DNA, assessment of clonality of RAS mutations

requires the parallel determination of a clonal mutation, i.e. APC or CTNNB1 genes for mCRC. The fraction of

mutant APC or CTNNB1 alleles will provide the ctDNA baseline value to which refer any other mutation. These

data, among others, makes the liquid biopsy a crucial aim in our present and future daily clinical practice.



59

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REFERENCES

NOTAS

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SIMPOSIO

SYMPOSIUM

El análisis de mutaciones en sangre (Biopsia líquida) es suficiente y necesario para el manejo clínico en cáncer colorrectal metastásico. EN CONTRA.

Andrés Cervantes. CIBERONC. Servicio de Oncología médica.Hospital Clínico Universitario. Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA. Universidad de Valencia

El desarrollo de la biopsia líquida en el diagnóstico y de cara a guiar la estrategia terapéutica en el cáncer

colorrectal es una aproximación tecnológica sólida que ha llenado de expectativas a los servicios de Oncología.

Su desarrollo potencial podría extenderse al área de nuevos desarrollos terapéuticos, así como al estudio de la

heterogeneidad tumoral y de la evolución clonal. No obstante, a pesar que los estudios de prueba de concepto

han sido exitosos, para su mejor desarrollo se han de establecer estudios prospectivos bien diseñados, que

permitan comparar la aproximación actual basada en las decisiones según los hallazgos estudios en tumores

parafinados y en los criterios RECIST de progresión o respuesta al tratamiento, frente a unos criterios basados

en los hallazgos iniciales de la biopsia líquida así como en los obtenidos durante la evolución del tratamiento.

Además de los estudios prospectivos, para su correcta implementación en la práctica clínica, necesitamos

algunos aspectos básicos que no están correctamente explicados. Una compresión más adecuada sobre el

origen y la biología del DNA libre tumoral (ctDNA) nos ayudará a una implantación más racional en la clínica

de las biopsias líquidas. La contribución de fenómenos como la apoptosis, la necrosis y la liberación activa

de ctDNA, sobre todo a lo largo del tratamiento con fármacos ha de ser mejor explorada. Nuestro limitado

conocimiento en los mecanismos de liberación y aclaramiento del ctDNA dificulta la interpretación de algunos

estudios actuales. Tampoco sabemos a ciencia cierta cual es la contribución proporcional de cada uno de

los subclones tumorales a la cantidad de ctDNA liberada en la sangre o si su representación en el torrente

sanguíneo depende de la vascularización o de la actividad metabólica de cada área tumoral.

La implantación clínica de las biopsias líquidas dependerá de las ventajas prácticas que aporte a pacientes

y a médicos implicados en el proceso, de qué infraestructura se requiera y de su relación coste-eficacia. Las

biopsias del tejido tumoral continuarán teniendo un papel fundamental en el diagnostico y tratamiento del

cáncer colorrectal, sobre todo de cara al diagnostico definitivo y a la clasificación los diversos subtipos. Para

explotar el potencial futuro de las biopsias líquidas es fundamental mejorar en nuestro conocimiento de la

dinámica biológica del ctDNA.



61

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NOTAS

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INTERNATIONAL

SIMPOSIO

SYMPOSIUM

NOTAS



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NOTAS

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SYMPOSIUM







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