INFLAMACION AGUDA

Dr Gustavo Roll StiepovicEscuela de MedicinaUniversidad Católica del Norte

Inflamación Aguda

Es la reaccion del tejido vivo a toda forma de injuriae involucra respuestas de tipo :

Neurogénicas Humorales Vasculares Celulares

Luego….

• La Inflamación no es un proceso único : diferentes tipos de estímulos inducen diferentes tipos de respuesta inflamatoria

• Cada tipo de Inflamación una respuesta de la homeostasis, Muy bien orquestada que involucra células, mediadores y Matriz celular

Dolor

Rubor

Calor

Tumor

Monoartritis por cristales

NOXA

Célula Endotelial Insterticio

Células Inflamatorias

Reacción Inflamatoria : Participantes

EL ESCENARIO DE LA INFLAMACION

Célula EndotelialInsterticio

Microcirculación

Acute inflammatory reactions are triggered by a variety of stimuli:

    ••       

Infections (bacterial, viral, parasitic) and microbial toxinsInfections (bacterial, viral, parasitic) and microbial toxins

    ••       

Trauma (blunt and penetrating)Trauma (blunt and penetrating)

    ••       

Physical and chemical agents (thermal injury, e.g., burns or frostbite; irradiation; Physical and chemical agents (thermal injury, e.g., burns or frostbite; irradiation; some environmental chemicals)some environmental chemicals)

    ••       

Tissue necrosis (from any cause)Tissue necrosis (from any cause)

    ••       

Foreign bodies (splinters, dirt, sutures)Foreign bodies (splinters, dirt, sutures)

    ••       

Immune reactions (also called hypersensitivity reactions)Immune reactions (also called hypersensitivity reactions)

FISIOPATOLOGIA DE RESPUESTA INFLAMATORIA

    

Endothelial cell response to environmental stimuli: causes (activators) and consequences (induced genes

 Endothelial Cell Properties and Functions

Maintenance of Permeability BarrierMaintenance of Permeability Barrier

Elaboration of Anticoagulant, Antithrombotic, Fibrinolytic RegulatorsElaboration of Anticoagulant, Antithrombotic, Fibrinolytic Regulators

ProstacyclinProstacyclin

ThrombomodulinThrombomodulin

Heparin-like moleculesHeparin-like molecules

Plasminogen activatorPlasminogen activator

Elaboration of Prothrombotic MoleculesElaboration of Prothrombotic Molecules

Von Willebrand factorVon Willebrand factor

Tissue factorTissue factor

Plasminogen activator inhibitorPlasminogen activator inhibitor

Extracellular Matrix Production (collagen, proteoglycans)Extracellular Matrix Production (collagen, proteoglycans)

Modulation of Blood Flow and Vascular ReactivityModulation of Blood Flow and Vascular Reactivity

Vasconstrictors: endothelin, ACEVasconstrictors: endothelin, ACE

Vasodilators: NO, prostacyclinVasodilators: NO, prostacyclin

Regulation of Inflammation and ImmunityRegulation of Inflammation and Immunity

IL-1, IL-6, chemokinesIL-1, IL-6, chemokines

Adhesion molecules: VCAM-1, ICAM, E-selectin P-selectinAdhesion molecules: VCAM-1, ICAM, E-selectin P-selectin

Histocompatibility antigensHistocompatibility antigens

Regulation of Cell GrowthRegulation of Cell Growth

Growth stimulators: PDGF, CSF, FGFGrowth stimulators: PDGF, CSF, FGF

Growth inhibitors: heparin, TGF-βGrowth inhibitors: heparin, TGF-β

Oxidation of LDLOxidation of LDL

MICROCIRCULACION

Microcirculacion : Fisiopatologia

Dilatacion de esfinter precapilar

Dilatacion de venas postcapilares

Aumento de presión Intersticial

EDEMA

Fisiopatología de Inflamación Aguda

• Alteraciones de micro circulación que determinan aumento de flujo sanguíneo al sitio injuriado

• Trastornos estructurales de micro circulación que permiten salida de leucocitos y proteínas al insterticio

• Migración de leucocitos , acumulación y activación en el sitio injuriado

Algunas definiciones …

Exudado : Fluido extravascular asociado a inflamacion Tiene : - Elevada concentracion de proteinas - Detritus celulares - Densidad Específica sobre 1020

implica alteración de la permeabilidad

Transudado :

Fluido de bajo contenido de proteínas (mayoría albúmina)

Corresponde a un ultrafiltrado de plasmaEs el resultado de trastornos de presiones oncóticas a través

de membrana capilar , sin aumento de permeabilidad

Edema :

Denota aumento de líquido en insterticio o serosas puede ser exudado o transudado

Pus

Es un exudado rico en leucocitos (neutrófilos), restos celulares y bacterias

Secuencia Fisiopatologica de Respuesta Inflamatoria

VASODILATACION

AUMENTO DE PERMEBILIDAD VASCULAR

ESTASIS VASCULAR

ADHESION DE NEUTROFILOS A PARED VASCULAR

MIGRACION DE LEUCOCITOS A TRAVES DE PARED VASCULAR

El aumento de Permeabilidad Reconoce 2 etapas :

• Una precoz : - Dura menos de 30 minutos - Mediada por efecto de leucotrienos e histamina sobre endotelio

• Una Tardía : - Aparece entre 2 y 8 horas - Mediada por kininas y factores del Complemento

Los Mediadores de Inflamación son moléculas difusibles que actúan en el sitio de inflamación o a distancia de él.

MediadoresExógenos

MediadoresEndógenos

• Endotoxina MEDIADORES PRECOCES MEDIADORES TARDIOS

• Mast Cells• Plaquetas

(Liberacion de histamina – Serotonina) IL-1 , IL 6 , FNT ALFA )

Regulan eventos vascularesPasadas 6 horas

• Derivados de Ac araquidónivo

Componentes de Inflamación : Mediadores Inflamatorios

Características de Mediadores en la Inflamación

Provienen del plasma (Complemento , quininas) y deben ser activados para tener efecto biológico

Otros son originados en las células y deben ser secretados : histamina

Otros deben ser sintetizados post estímulo : prostaglandinas , citoquinas

La activación de mediadores es gatillada por productos bacterianos o por proteínas como el C

Ejercen su efecto biológico uniéndose a receptores específicos celulares

A su vez , al estar activados, promueven liberación de otros mediadores

Son de vida media corta

Son potencialmente dañinos

Summary of Mediators of Acute Inflammation

      ActionAction

MediatorMediator SourceSourceVascular Vascular LeakageLeakage

ChemoChemotaxistaxis OtherOther

Histamine Histamine and serotoninand serotonin

Mast cells, plateletsMast cells, platelets ++ --   

BradykininBradykinin Plasma substratePlasma substrate ++ -- PainPain

C3aC3a Plasma protein via liverPlasma protein via liver ++ -- Opsonic fragment (C3b)Opsonic fragment (C3b)

C5aC5a MacrophagesMacrophages ++ ++ Leukocyte adhesion, Leukocyte adhesion, activationactivation

ProstaglandinProstaglandinss

Mast cells, from Mast cells, from membrane membrane phospholipidsphospholipids

Potentiate Potentiate other other mediatorsmediators

-- Vasodilation, pain, feverVasodilation, pain, fever

Leukotriene Leukotriene BB44

LeukocytesLeukocytes -- ++ Leukocyte adhesion, Leukocyte adhesion, activationactivation

Leukotriene Leukotriene CC44, D, D44, E, E44

Leukocytes, mast cellsLeukocytes, mast cells ++ -- Bronchoconstriction, Bronchoconstriction, vasoconstrictionvasoconstriction

Oxygen Oxygen metabolitesmetabolites

LeukocytesLeukocytes ++ -- Endothelial damage, tissue Endothelial damage, tissue damagedamage

PAFPAF Leukocytes, mast cellsLeukocytes, mast cells ++ ++ Bronchoconstriction, Bronchoconstriction, leukocyte primingleukocyte priming

IL-1 and TNFIL-1 and TNF Macrophages, otherMacrophages, other -- ++ Acute-phase reactions, Acute-phase reactions, endothelial activationendothelial activation

ChemokinesChemokines Leukocytes, othersLeukocytes, others -- ++ Leukocyte activationLeukocyte activation

Nitric oxideNitric oxide Macrophages, Macrophages, endotheliumendothelium

++

Chemical mediators of inflammation. EC, endothelial cells.

Mediadores de Inflamación : Complemento

El sistema del complemento incluye 14 proteinas que interactuanEn forma secuencial, mediando una serie de efectos inflamatoriosQue incluyen :

• opsonización de partículas para favorecer su fagocitosis• Activación de leucocitos• Formación de los complejos de ataque de membrana

The activation and functions of the complement system. Activation of complement by different pathways leads to cleavage of C3. The functions of the complement system are mediated by breakdown products of C3 and other complement proteins, and by the membrane attack complex (MAC).

Mediadores de Respuesta Inflamatoria : Complemento

Mediadores de Respuesta Inflamatoria : Kininas

• Son vasoactivos originados a partir de kininógenos activados por proteínas llamadas Kalicreínas• Origina liberación de bradiquinina

• La bradiquinina: - Aumenta permeabilidad vascular - Produce constricción del músculo liso - Produce vasodilatación - Activa el factor Hagemann

Mediadores de inflamación

• Histamina

- Almacenada en Mast Cellos y basófilos unidos a Mucopolisacáridos (Histamina) - La célula tiene receptores para Histamina : H1 - H2 – H3 - Posee numerosas Funciones : - Vasodilatación - Aumento de permeabilidad vascular por contracción de célula endotelial - Contracción de músculo liso - Quemotaxis para eosinófilos - bloqueo función linfocitos T

Mediadores de inflamación

Serotonina

Almacenado en : - SNC - Plaquetas - Gastrointestinal

FUNCIONES

Aumento de Permeabilidad Vascular Vasodilatación de capilares Contracción de Músculo liso

Interrelationships between the four plasma mediator systems triggered by activation of factor XII (Hageman factor). Note that thrombin induces inflammation by binding to protease-activated receptors (principally PAR-1) on platelets, endothelium, smooth muscle cells, and other cells

Mediadores de Respuesta Inflamatoria : Metabolitos del Acido Araquidónico

Activación Celular

Cambios enPared Celular

Generación de Mediadores Lipídicos (autacoides)

• hormonas de vida media corta• Efecto local• Destrucción enzimática

Señales IntracelularesSeñales Extracelulares

Inflammatory Actions of Eicosanoids

ActionAction MetaboliteMetabolite

VasoconstrictionVasoconstriction Thromboxane AThromboxane A22, leukotrienes C, leukotrienes C

44, D, D44, E, E

44

VasodilationVasodilation PGIPGI22, PGE, PGE

11, PGE, PGE22, PGD, PGD

22

Increased vascular permeabilityIncreased vascular permeability Leukotrienes CLeukotrienes C44, D, D

44, E, E44

Chemotaxis, leukocyte adhesionChemotaxis, leukocyte adhesion Leukotriene BLeukotriene B44, HETE, lipoxins, HETE, lipoxins

17  Biosynthesis of leukotrienes and lipoxins by cell-cell interaction. Activated neutrophils generate LTB4 from arachidonic acid-derived LTA4 by the action of 5-lipoxygenase, but they do not possess LTC4-synthase activity and consequently do not produce LTC4. In contrast, platelets cannot form LTC4 from endogenous substrates, but they can generate LTC4 and lipoxins from neutrophil-derived LTA4. (Courtesy of Dr. C. Serhan, Brigham and Women's Hospital, Boston

Generation of arachidonic acid metabolites and their roles in inflammation. The molecular targets of action of some anti-inflammatory drugs are indicated by a red X. COX, cyclooxygenase; HETE, hydroxyeicosatetraenoic acid; HPETE,hydroperoxyeicosatetraenoic acid.

Funciones de Mediadores Lipidicos

Mediador Función

• Prostaglandinas aumenta permeabilidad vascular Pirogénicas Sensibilizan al dolor

• Tromboxano A2 Producido por plaquetas y Monocitos Estimula agregación plaquetaria Vaso y broncoconstrictor

• Leucotrienos Estimulan quemotaxis y quimioquinesis Origina sustancia lenta de anafilaxia

• Lipoxinas Estimulan cambios en microcirculación

Corresponden a un grupo de glicoproteinas y glicopeptidos, mediadores de la inflamación

Son producidos por numerosas células : - Linfocitos activados - Macrófagos activados - Celulas Endoteliales - Celulas Epiteliales - Celulas mesenquimáticas

Son potentes mensajes intercelulares

Ejercen su mayor acción en células inmunes e inflamatorias

Funciónes:

Coordinar la respuesta inmune para sustancias extrañas Actuar como factores de crecimiento Actuar como activadores celulares Poseen sistema de moderación de respuesta inflamatoria a través de mecanismos feed.back

Mediadores de Inflamacion : Citoquinas

Las citoquinas son proteinas secretadas por leucocitos activadosY por algunas celulas no leucociticas , que actuan como mediadoresIntercelulares.Difieren de las hormonas en que son producidas por diferentes células Y tejidos en vez de glándulas especializadasActuan en forma paracrina o autocrina en vez de hacerlo en forma endocrina

CITOQUINAS

PROINFLAMATORIAS ANTIINFLAMATORIAS

• FNT• IL 1• QUEMOKINAS• IL 12• INTERFERON GAMA• IL 6• INTERFERON ALFA Y BETA• IL 2• IL 7• IL3• FACTOR ESTIMULANTE COLONIAS

• IL 10• IL 4• IL 13• FACTOR BETA DE CRECIMIENTO

SON PROMOTORAS DE INFLAMACION

Promueven liberación y expresión de mediadores proinflamatorios : PAF – Eicosanoides - NO Estimulan acción y quimiotaxis de neutrófilos Activan degranulación de neutrófilos

SON INHIBITORIAS DE INFLAMACION

Inhiben producción de citoquinas proinflamatorias

Son capaces de producir Citoquinas :

• Linfocitos T• Linfocitos B• Células Cebadas• Macrófagos • Neutrófilos • Células epiteliales• Fibroblastos• Células del Stroma de Médula Ósea• Células dendríticas• Keratinocitos• Células endoteliales

• Funciones paracrinas : célula objetivo está en la vecindad• Funciones autocrinas : célula objetivo es ella misma• Funciones endocrinas : célula objetivo se alcanza a través de la circulación• Funciones pleiotrópicas - 1 citoquina actúa sobre muchas células provocando diferentes efectos• Funciones de redundancia - Varias citoquinas producen el mismo efecto• Función en cascada• Pueden actuar sinergicamente con otras citoquinas• Pueden actuar antagonizando el efecto de otras citoquinas

Citoquinas : Características

Citoquinas : Fisiología

• Ejercen su acción a través de influir sobre la expresión genética de la célula• Ello determina : - Activación Celular - Crecimiento celular - Diferenciación celular - Expresión de moléculas receptoras de superficie - Cambios en función celular

Actúan sobre RECEPTORES CELULARES

Major effects of interleukin-1 (IL-1) and tumor necrosis factor (TNF) in inflammation.

Mediadores en Inflamación : Oxido Nitroso

• Se sintetiza a partir de L-Arginina por enzima Oxido Nitrico sintetasa

• Efectos farmacológicos : - Reduce la agregación plaquetaria - Potente vasodilatador por efecto sobre el músculo liso - Inhibe liberación de mediadores inflamatorios por mast cells - Funciona como regulador de respuesta inflamatoria - Tiene efecto bactericida

Functions of nitric oxide (NO) in blood vessels and macrophages, produced by two NO synthase enzymes. NO causes vasodilation, and NO free radicals are toxic to microbial and mammalian cells. NOS, nitric oxide synthase.

Mediadores en Inflamacion

Mediadores en Inflamacion : Radicales Libres de Oxígeno

Se liberan de leucocitos posterior a haberse expuesto a : - Bacterias - Complejos Inmunes - Posterior a fagocitosis - Citoquinas

Los radicales libres de Oxígeno más importantes son : - Anion Superoxido - Peroxido de Hidrógeno - Radicales hidroxilos

Su función fisiológica es destruir bacterias fagocitadas

Sin embargo, también se ha relacionado su presencia a :

- Daño a célula endotelial con resultado de aumento de permeabilidad vascular

- Inactivación de antiproteasas

- Injuria a otras células : pulmonar , renal etc.

Summary of Mediators of Acute Inflammation

     ActionAction

MediatorMediator SourceSourceVascular Vascular LeakageLeakage

ChemChemotaxisotaxis

OtherOther

Histamine and Histamine and serotoninserotonin

Mast cells, plateletsMast cells, platelets ++ --   

BradykininBradykinin Plasma substratePlasma substrate ++ -- PainPain

C3aC3a Plasma protein via liverPlasma protein via liver ++ -- Opsonic fragment (C3b)Opsonic fragment (C3b)

C5aC5a MacrophagesMacrophages ++ ++ Leukocyte adhesion, activationLeukocyte adhesion, activation

ProstaglandinsProstaglandinsMast cells, from Mast cells, from membrane phospholipidsmembrane phospholipids

Potentiate other Potentiate other mediatorsmediators

-- Vasodilation, pain, feverVasodilation, pain, fever

Leukotriene BLeukotriene B44 LeukocytesLeukocytes -- ++ Leukocyte adhesion, activationLeukocyte adhesion, activation

Leukotriene Leukotriene CC44, D, D

44, E, E44

Leukocytes, mast cellsLeukocytes, mast cells ++ -- Bronchoconstriction, vasoconstrictionBronchoconstriction, vasoconstriction

Oxygen Oxygen metabolitesmetabolites

LeukocytesLeukocytes ++ -- Endothelial damage, tissue damageEndothelial damage, tissue damage

PAFPAF Leukocytes, mast cellsLeukocytes, mast cells ++ ++ Bronchoconstriction, leukocyte primingBronchoconstriction, leukocyte priming

IL-1 and TNFIL-1 and TNF Macrophages, otherMacrophages, other -- ++ Acute-phase reactions, endothelial activationAcute-phase reactions, endothelial activation

ChemokinesChemokines Leukocytes, othersLeukocytes, others -- ++ Leukocyte activationLeukocyte activation

Nitric oxideNitric oxideMacrophages, Macrophages, endotheliumendothelium

++ ++ Vasodilation, cytotoxicityVasodilation, cytotoxicity

Role of Mediators in Different Reactions of Inflammation

VasodilationVasodilation ProstaglandinsProstaglandins

   Nitric oxideNitric oxide

   HistamineHistamine

Increased vascular permeabilityIncreased vascular permeability Vasoactive aminesVasoactive amines

   C3a and C5a (through liberating amines)C3a and C5a (through liberating amines)

   BradykininBradykinin

   Leukotrienes CLeukotrienes C44, D, D

44, E, E44

   PAFPAF

   Substance PSubstance P

Chemotaxis, leukocyte recruitment and Chemotaxis, leukocyte recruitment and activationactivation

C5aC5a

   Leukotriene BLeukotriene B44

   ChemokinesChemokines

   IL-1, TNFIL-1, TNF

   Bacterial productsBacterial products

FeverFever IL-1, TNFIL-1, TNF

   ProstaglandinsProstaglandins

PainPain ProstaglandinsProstaglandins

   BradykininBradykinin

Tissue damageTissue damage Neutrophil and macrophage lysosomal enzymesNeutrophil and macrophage lysosomal enzymes

   Oxygen metabolitesOxygen metabolites

   Nitric oxideNitric oxide

Volvamos a al Proceso inflamatorio….

Aumento de Permeabilidad Vascular : Etiologia

• Formacion de poros entre células - Órgano efector : vénulas - Favorecido por histamina, bradiquinina, sustencia P ,Interleukinas Factor de Necrosis tumoral , interferon gama - actúan en receptores del citoesqueleto - Se produce contracción de células endoteliales para originar los poros

• Daño endotelial directo - Daño endotelial directo - Se afectan venulas , capilares y arteriolas - Se asocian a adherencia de plaquetas a sitio inuriado

Fisiopatologia de la Respuesta Inflamatoria

Aumento de Permeabilidad Vascular : Etiologia

• Injuria Mediada por leucocitos - Adhesión de leucocitos a endotelio y posterior activación - Liberación de enzimas proteolíticas - Requiere adhesión prolongada - Asociado a daño pulmonar y glomerular

• Angiogénesis - Asociado al proceso de reparación - Asociado a presencia de mediadores que estimulan angiogénesis y aumentan permeabilidad vascular

Aumento de Permeabilidad Vascular : Etiologia

• Aumento de trancitosis en endotelio de citoplasma - a través de organellos intracelulares - Su tamaño y permeabilidad estimulada por mediadores (VFGM –Histamina)

• Aumento retardado de permeabilidad Vascular - Comienzo tardío, dura días - Afecta vénulas y capilares - Se asocia a daño termal , radiaciones y algunas toxinas bacterianas

Favorecido por mediadores como histamina – bradiquinina – leucotrienosInicio rápido – visa corta y reversibleAfecta vénulas (endotelio venular)Efecto mediado por citoquinas más tardío y más largo

Ejemplo : quemaduras

Adherencia leucocitaria a endotelio es precozEl leucocito activado libera compuestos oxigenados y enzimas proteolíticas

A través del citoplasma endotelialFactor de proliferación vascular estimula nuevas vesículas transportadoras

Asociado a fenómenos reparativos (angiogénesis)Célula endotelial en foco inflamatorio con receptores para vasoactivos (histamina)Ello explica edema de foco inflamatorio en etapa reparativa

Aumento de Permeabilidad Vascular : Etiologia

Dañado el endotelio , el siguiente pasoEs el paso de leucocitos al Insterticio.

Este Proceso se denomina Extravasación

• En el lumen Endotelial Marginación : los leucocitos adoptan posición periférica en vaso Rodamiento : adherencia transitoria a endotelio Adhesión al Endotelio : pavimentación

Trasmigracion a traves del Endotelio (Diapidesis) - Mediante pseudópodos en uniones intercelulares

Migración al Insterticio por factores Quimiotácticos

(Neutrófilos,Linfocitos,Monocitos, Eosinófilos y Basófilos

hacen los mismo)

Fisiopatologia de Respuesta Inflamatoria : Extravasacion

El Proceso se inicia con la adhesión De leucocitos a la pared del vaso.

Resultan claves para ello la presencia de MOLECULAS DE ADHESION

MOLECULAS DE ADHESION

• SELECTINAS• INMUNOGLOBULINAS• INTEGRINAS• GLICOPROTEINAS• CATERINAS

. Para que las células dejen el torrente circulatorio y lleguen al foco inflamatorio tisular es necesario que se activen las células endoteliales y adquieran ciertos receptores de superficie que reaccionen con las correspondientes selectinas de las células sanguíneas. La activación es provocada por citoquinas liberadas en el foco. La adhesión con las selectinas es precoz pero débil y sólo consiguen frenar las células. Luego la unión es mediada por integrinas, que causan una fuerte fijación. La célula, una vez detenida, ya puede pasar por quimiotactismo al foco inflamatorio.

Migración de Leucocitos a través del Endotelio

Endothelial/Leukocyte Adhesion Molecules

Endothelial Endothelial MoleculeMolecule

Leukocyte Leukocyte ReceptorReceptor

Major RoleMajor Role

P-selectinP-selectin Sialyl-Lewis XSialyl-Lewis X Rolling (neutrophils, monocytes, lymphocytes)Rolling (neutrophils, monocytes, lymphocytes)

   PSGL-1PSGL-1   

E-selectinE-selectin Sialyl-Lewis XSialyl-Lewis XRolling, adhesion to activated endothelium (neutrophils, monocytes, T Rolling, adhesion to activated endothelium (neutrophils, monocytes, T cells)cells)

ICAM-1ICAM-1 CD11/CD18 (integrins)CD11/CD18 (integrins) Adhesion, arrest, transmigration (all leukocytes)Adhesion, arrest, transmigration (all leukocytes)

   (LFA-1, Mac-1)(LFA-1, Mac-1)   

VCAM-1VCAM-1α4β1 (VLA4) α4β1 (VLA4) (integrins)(integrins)

Adhesion (eosinophils, monocytes, lymphocytes)Adhesion (eosinophils, monocytes, lymphocytes)

   α4β7 (LPAM-1)α4β7 (LPAM-1)   

GlyCam-1GlyCam-1 L-selectionL-selection Lymphocyte homing to high endothelial venulesLymphocyte homing to high endothelial venules

CD31 (PECAM)CD31 (PECAM) CD31CD31 Leukocyte migration through endotheliumLeukocyte migration through endothelium

*ICAM-1, VCAM-1, and CD31 belong to the immunoglobulin family of proteins; PSGL-1, P-selectin glycoprotein ligand *ICAM-1, VCAM-1, and CD31 belong to the immunoglobulin family of proteins; PSGL-1, P-selectin glycoprotein ligand 1.1.

Moleculas de adhesión

Selectinas - estimulan adhesión de leucocitos a célula endotelial - adhesión de inicio rápido pero débil - Hay tres tipos

- L-Selectina :se expresa en linfocitos y leucocitos favorece entrada de linfocitos a nódulo linfático favorece adhesión inicial de leucocitos a célula endotelial activada - P-Selectina : se expresan en gánulos de´plaquetas y células endoteliales favorece adhesión de linfocitos , monocitos y neutrófilos - E-Selectina : Se expresa solo en células endoteliales activadas por citoquina Asociada a migración de linfocitos T a la piel

Permiten adhesión entre Celula Endotelial y Neutrófilo

Moleculas de adhesión

Integrinas• Son una familia de 30 proteinas• Promueven la integración de célula – célula • Promueven interacción de célula con matriz extracelular• Forman uniones más fuertes

Moleculas de adhesión

Inmunoglobulinas

Corresponden a receptores para Integrinas de leucocitos localizadosEn la superficie de células endoteliales

Incluyen :

Antígenos Clase I y II del Complejo Mayor de Histocompatibilidad Receptores para células T Moléculas de adhesión 1 y 2 (ICAM 1 – ICAM 2)

VOLVAMOS AL PROCESO INFLAMATORIO….

DIAPIDESIS

• Mediadores Estimulan Celula a Migrar al foco inflamatorio• Este proceso ocurre fundamentalmente en las vénulas• La Migración se produce a través de poros intercelulares• Se produce un retardo al llegar la célula a la Membrana Basal• El Leucocito emite colagenasas.• Atraviesa Membrana Basal y llega al foco inflamatorio• Se une a proteínas de matriz extracelular a través de Integrinas

diagrams the entire process of extravasation from leukocyte rolling to migration into the tissues

Quemotaxis

Def : Desplazamiento celular determinado por gradiente quimico

Quimiotácticos. a.- Externos : Productos bacterianos

b.- Internos : Complemento , Leucotrienos , citoquinas

Todo este Proceso requiere de la presenciaDel Leucocito Activado

Activacion de leucocitos

microbios

Productos celularesComplejos Inmunes

citoquinas

Activacion de leucocito

Producción de netabolitosAcido araquidónico

Degranulación y secreciónDe enzimas lisosomales

Secreción decitoquinas

Aumento de adhesiónA endotelio

Receptores promueven síntesis y polimerización de actina quimiotacticos se unen a receptores en superficie de leucocito Se forman filopodios Con ellos avanza el leucocito

  Leukocyte activation. Different classes of cell surface receptors of leukocytes recognize different stimuli. The receptors initiate responses that mediate the functions of the leukocytes. Only some receptors are depicted

ACTIVACION DE LEUCOCITO

••       

Production of arachidonic acid metabolitesProduction of arachidonic acid metabolites from from phospholipids, as a result of activation of phospholipase A phospholipids, as a result of activation of phospholipase A22

by increased intracellular calcium and other signals.by increased intracellular calcium and other signals.

••        Degranulation and secretion of lysosomal enzymes and activation of the oxidative burstDegranulation and secretion of lysosomal enzymes and activation of the oxidative burst (phagocytosis). (phagocytosis).

••       

Secretion of cytokinesSecretion of cytokines, which amplify and regulate inflammatory reactions. Activated macrophages are the , which amplify and regulate inflammatory reactions. Activated macrophages are the chief source of the cytokines that are involved in inflammation, but mast cells and other leukocytes may contribute.chief source of the cytokines that are involved in inflammation, but mast cells and other leukocytes may contribute.

••       

Modulation of leukocyte adhesion moleculesModulation of leukocyte adhesion molecules .. As stated earlier, different cytokines cause increased endothelial expression As stated earlier, different cytokines cause increased endothelial expression of adhesion molecules and increased avidity of leukocyte integrins, allowing firm adhesion of activated neutrophils to endothelium.of adhesion molecules and increased avidity of leukocyte integrins, allowing firm adhesion of activated neutrophils to endothelium.

The functional responses that are induced on leukocyte activation include the following :

Reguladores de la Función del Neutrófilo

CITOQUINAS

(Secreción propia y/o Efecto de circulantes)

• IL-1• IL-6• FNTalfa •L-8 : quimioreactante proinflamatoria

• IL4• IL10 antiinflamatorias inhiben liberación de IL-8,FNT etc

• 1 alfa MIP secretada por macrófagos Atrae macrófagos y desplaza neutrófilos

LIPIDOSBIOACTIVOS

(originados en ácidoAraquidónico de pared Celular)

• Leucotrienos vasoactivos :LTC,LTD,LTE activan funciones neutrófilo aumentan permeabilidad vascular

• Prostaglandinas suprimen funciones de neutrófilo

Reguladores de la Función del Neutrófilo

HORMONASNEUROENDOCRINAS

• H de crecimiento • Prolactina• Beta-endorfinas• Catecolaminas

HISTAMINA

• Inhibe función microbiolitica

ADENOSINA

• liberado de células dañadas• vasodilatador• quimiotaxis

Leukocyte activation. Different classes of cell surface receptors of leukocytes recognize different stimuli. The receptors initiate responses that mediate the functions of the leukocytes. Only some receptors are depicted

Receptores Leucocitarios

• Receptores TALL (TLR) : Activados por productos bacterianos - Producen microbicidas y Citoquinas

• Receptores G de proteinas de Transmembrana Activados por mediadores producidos en respuesta a infección

• Receptores para Citoquinas

• Receptores para Opsoninas

Finalmente , se produce el fenómeno deLa FAGOCITOSIS

FAGOCITOSIS

Etapas de la Fagocitosis

• Reconocimiento y adhesión a partícula extraña

• Englobamiento y formación de partícula fagocitada

• Muerte y degradación de material ingerido

La eficiencia del proceso de fagocitosis aumenta en forma significativa cuando los microbios sonOpsonizados por proteínas específicas (opsoninas) por las cuales los fagocitos tienen receptoresDe alta afinidad

Opsoninas más importantes :

IGG C3b Lectinas Plasmáticas

FAGOCITOSIS

The efficiency of phagocytosis is greatly enhanced when microbes are opsonized by specific proteins (opsonins) for which the phagocytes express high-affinity receptors

ENGLOBAMIENTO

Leucocito emite pseudopodos

Pseudópodos engloba la partícula extraña en un fagosoma (creado en el citoplasma del fagocito)

Se unen la membrana del fagosoma y del lisosoma ( se origina el fagolisosoma)

Muerte y Eliminación del Cuerpo Extraño

LA ELIMINACION DE BACTERIAS SE ASOCIA A MECANISMOS ASOCIADOSAL OXIGENO

• LA FAGOCITOSIS DETERMINA CONSUMO DE OXIGENO CELULAR• LA FAGOCITOSIS IMPLICA GLICOGENOLISIS• EL CONSUMO DE OXIGENO ORIGINA PRODUCCION DE ANIONES SUPEROXIDOS• LOS SUPEROXIDOS SON CONVERTIDOS EN PEROXIDOS

After phagocytosis, neutrophils rapidly undergo apoptotic cell death and are ingested by macrophages.

DAÑO TISULAR INDUCIDO POR LEUCOCITOS

Durante el proceso de activación celular el leucocito libero productos al Espacio Extracelular

• Enzimas originadas en lisosomas• Productos intermediarios derivados del metabolismo del moxígeno• Productos del metabolismo del ácido araquidónico

Todos ellos pueden provocar daño endotelial

Clinical Examples of Leukocyte-Induced Injury

AcuteAcuteChronicChronic

Acute respiratory distress syndromeAcute respiratory distress syndrome ArthritisArthritis

Acute transplant rejectionAcute transplant rejection AsthmaAsthma

AsthmaAsthma AtherosclerosisAtherosclerosis

GlomerulonephritisGlomerulonephritis Chronic lung diseaseChronic lung disease

Reperfusion injuryReperfusion injury Chronic rejectionChronic rejection

Septic shockSeptic shock   

VasculitisVasculitis   

FIN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA

Se determina un proceso destinado a poner fin a la perpetuación de la inflamaciónFavorecido por :

• Vida media corta de mediadores• Aparicion de señales “Stop” de la inflamación :

- Cambio en producción de pro-inflamatorios leucotrienos a antiinflamatorias lipoxinas - Liberacion de cytoquinas antiinflamatorias - Impulsos neurales colinérgicos que inhiben producción de TNF de macrófagos

Evolucion de Proceso Inflamatorio

• Neutrófilos predominan hasta 48 hrs• Luego reemplazados por Monocitos

Efectos Sistémicos de la Inflamación

• Fiebre

• Sintesis de Proteinas de Fase Aguda

• Leucocitosis

• Taquicardia

• Aumento leve de P.A.

• Decaimiento

• Sudoración

RESOLUCION DE INFLAMACION

Resolución Ad-integrum

Curación porFibrosis

Progresión aInflamación Crónica