EN FERMEDAD DE PARKINSON

ENFERMEDAD DE PARKINSON

Dr. Pablo Venegas Francke

Unidad de Trastornos del Movimiento

Departamento de Neurologa y Neurociruga

Hospital Clnico Universidad de Chile

HISTORIA

La enfermedad de Parkinson (EP) fue descrita por primera vez por el mdico ingls James Parkinson, en 1817, definindola como parlisis agitante, Shaking Palsy, con una exquisita descripcin clnica acerca de los sntomas motores.

Durante la primera mitrad del siglo XX, su origen orgnico fue cuestionado, en consecuencia al surgimiento del psicoanlisis, que atribua un origen psquico del cuadro.

Con la sucesiva descripcin de distintos cuadros parkinsonianos, como Parlisis Supranuclear Progresiva, Degeneracin Crtico Basal, Parkinsonismo por Manganeso (realizado por el mdico Chileno Ismael Mena), se gener una confusin entre EP y otros cuadros, la que se mantuvo hasta inicios de la dcada del 90, cuando se describen los criterios diagnsticos de la enfermedad usados hasta la actualidad.

Un hito importante en el estudio del cuadro se produce en 1961 cuando Hornikewicz y Birmayer describen la utilidad de la L-3,4 Dioxifenilalanina (Levodopa), frmaco creado inicialmente como antihipertensivo, en los pacientes que padecan EP. Sin embargo solo con el descubrimiento del inhibidor de la decarboxilasa perifrica en la dcada de 1970 se introduce al mercado este frmaco, que sigue siendo el gold standard de tratamiento hasta la actualidad.

Durante la dcada de 1980 se desarrollan frmacos con accin dopaminrgica, los agonistas dopaminrgicos, como terapia de apoyo o incluso alternativa a la Levodopa.

En la dcada de 1990 se desarrollan frmacos que inhibiendo a enzimas que degradan a Levodopa y Dopamina potenciando su efecto.

EPIDEMIOLOGA

La EP afecta al 2 por mil de la poblacin general y se analiza solo a los mayores de 60 aos la poblacin afectada alcanza al 1% .

En Chile no existen grandes estudios de prevalencia, aunque se estima que hay una poblacin entre 30 a 35 mil pacientes afectados.

Existe una diferencia de gnero de manera que hay un predominio masculino de 3:2 respecto a la poblacin femenina.

El inicio de la enfermedad ocurre en promedio a los 59.8 aos, aunque un 10% de los casos se inicia antes de los 40 aos.

Como factores de riesgo de la enfermedad se incluye exposicin a txicos, en particular metales pesados (soldadores) y pesticidas; tambin es factor de riesgo la ruralidad tener a familiar de primer grado afectado. Factores protectores son el tabaquismo y el consumo de cafena.

La sobrevida del cuadro, bajo tratamiento, no difiere mayormente a la poblacin de la misma edad, solo con una cada de la sobrevida en fases avanzadas por sobre los 15 aos de evolucin.

CLNICA

Hemos mencionado ya, que existen otros cuadros que pueden dar sntomas semejantes, un sndrome Parkinsoniano. El primer paso para diagnosticar una EP, de acuerdo a criterios del banco de cerebros de la sociedad de Parkinson del Reino Unido es diagnosticar este sndrome.

El sndrome Parkinsoniano consiste en la presencia de Bradicinesia ms al menos uno de los siguientes sntomas:

Temblor de reposo. Temblor de baja frecuencia (4 a 6 Hz) afectando habitualmente a una mano, luego pierna del mismo lado y luego hacindose contralateral.

Rigidez. Aumento del tono independiente a la velocidad de estiramiento de la extremidad examinada.

Inestabilidad Postural

Aqu un punto de gran importancia: la bradicinesia. Esta se define como disminucin de la cantidad de movimientos y lentitud en la ejecucin de los mismos. Cuando el sndrome Parkinsoniano se debe efectivamente a una EP, hay adems fatigabilidad, es decir en la medida que se realiza un movimiento repetitivo, este disminuye en amplitud hasta agotarse. Este punto semiolgico permite orientar el diagnstico hacia una EP.

Cuando el sndrome Parkinsoniano, est dado por una EP, dentro de los sntomas est en la mayora de los casos (70 a 80%) temblor de reposo.

El segundo paso para diagnosticar una EP, es diferenciarla de los otros cuadros parkinsoniasnos.

Apoya el diagnstico de EP:

Hiposmia (disminucin del olfato)

Inicio unilateral y aunque progrese siempre se mantiene asimtrica.

Buena respuesta a tratamiento con Levodopa.

Progreso gradual

Estudio de imgenes cerebrales (TAC de cerebro o RNM de cerebro) normales o que descarten Hidrocefalia Normotensiva y/o alteraciones vasculares severas (microangiopata)

Hacen poco probable el diagnstico de EP:

Deterioro cognitivo precoz, con alucinaciones visuales dentro del primer ao de evolucin.

Inestabilidad postural severa con caidas precoces

Hipotensin postural y sntomas de disauotonoma severa precoces

Disfagia precoz.

Falta de respuesta a tratamiento con levodopa

Es claro que en la prctica clnica muchos pacientes presentan signos que apoyan el diagnstico de EP y otros que la hacen poco probable. Los elementos ms importantes para hacer el diagnstico por tanto son:

Bradicinesia con fatigabilidad

Buena respuesta a Levodopa

Asimetra de los sntomas

Progreso lento.

Como sntomas secundarios o derivados de los sntomas cardinales se puede encontrar:

Hipofona

Hipomimia

Micrografa

Marcha lenta a pequeos pasos

En fases avanzadas, episodios de freezing o congelamiento, donde la marcha se ve interrumpida sin poder dar pasos

Postura en flexin de tronco y extremidades

Sntomas no-motores:

Trastornos ansiosos

Trastornos del nimo

Deterioro cognitivo tardo

Disautonoma tarda

Hemos mencionado alguno de los cuadros que pueden dar un sndrome Parkinsoniano. Pues bien el sndrome parkinsoniano, puede estar dado por los siguientes causas.

1. Sndrome Parkinsoniano Primario o enfermedad de Parkinson. Corresponde al 70 a 80% del total de los casos.

2. Sndrome Parkinsoniano secundario. En nuestro medio puede verse un sndrome parkinsoniano por:

a. Vascular: Por microangiopata severa, se expresa como un compromiso mayor de extremidades inferiores, con gran alteracin de la marcha

b. Hidrocefalia Normotensiva.

c. Por frmacos. Cualquier frmaco que altere la transmisin dopaminrgica; en nuestro medio muy frecuente.

i. Antipsicticos tpicos: Haloperidol, Clorpromazina, Pimozida, Tioridazina, Tietilperzina, Flufenizina, Risperidona

ii. Bloqueadores de canales de calcio: Flunarizina, Cinarizina, Amlodipino, Nimodipino

iii. Serotoninrgicos: Fluoxetina, Veralapride, Trazodona

iv. Antiarrtmicos: Amiodarona

v. Proquinticos: Metoclopramida.

3. Parkinson Plus. Aqu la causa del cuadro Parkinsoniano es una enfermedad degenerativa del SNC, que adems del cuadro clsico parkinsoniano presenta otros sntomas: cognitivos, autonmicos, piramidales, cerebelosos, etc:

a. Atrofia Multisistmica

b. Parlisis Supranuclear Progresiva

c. Degeneracin Corticobasal.

d. Enfermedad de Alzheimer avanzada

4. Parkinson heredo-degenerativo

a. Variante juvenil de enfermedad de Huntington (variante Westphal)

b. Enfermedad DE Wilson

c. Atrofia dentato-rbrico-palidusiana.

5. No clasificable

SIGNOS DE ALARMA DERIVACIN INMEDIATA

Sntomas Bulbares precoces

Inestabilidad postural severa precoz

Sin Respuesta a Levo Dopa

Desarrollo precoz de demencia o manifestaciones neuropsiquitricas (alucinaciones)

Parkinsonismo con predominio inicial de hemicuerpo inferior

Compromiso autonmico precoz:

Impotencia precoz

Hipotensin postural al inicio del cuadro

Sntomas urinariosFISIOPATOLOGA - ETIOPATOGENIA

La EP es un cuadro degenerativo que afecta a distintas reas del SNC. Los sntomas clsicos de la enfermedad aparecen al afectarse la Sustancia Nigra pars compacta. La causa de esta degeneracin no es conocida, aunque los mecanismos de muerte neuronal son semejantes a los de otros cuadros como enfermedad de Alzheimer e incluyen estrs oxidativo, excitotoxicidad, inflamacin y apoptosis.

Al degenerar la sustancia nigra, el principal productor de Dopamina en el SNC, este neurotransmisor disminuye afectando el normal funcionamiento de los ganglios basales.

Los ganglios basales funcionan a manera de potenciar un acto e inhibir los actos antagonistas, para ello se organizan con una va directa excitatoria y otra indirecta inhibitoria. En el esquema se grfica su funcionamiento

Entonces: la idea del acto motor se planifica en corteza premotora y luego a los ganglios basales. La va directa de la derecha tiene un efecto neto excitatorio mientras que la indirecta, izquierda, inhibitorio. Luego el circuito vuelve a corteza, ahora en reas motoras donde se ejecuta efectivamente. La dopamina tiene un efecto dual sobre estas estructuras, ya que a travs de receptores dopaminrgicos D1, estimula a la va directa y va receptores dopaminrgicos D2 (inhibitorios) inhibe a la va indirecta. Su efecto neto es por tanto excitatorio y su falta se traduce clnicamente como el sntoma ms importante en EP, la bradicinesia.

En el esquema siguiente se grafica lo que ocurre en una situacin normal, en enfermedad de Parkinson, en hemibalismo y discinesia por frmacos.

EXAMENES DE LABORATORIO

Se sugiere siempre realizar un estudio morfolgico bsico, como TAC de cerebro sin contraste en todos los pacientes, para descartar la presencia de una hidrocefalia normoternsiva, cuadro potencialmente reversible y que pude debutar como un cuadro Parkinsoniano.

Descartando la TAC de cerebro el resto de exmenes debe realizarse frente a duda diagnstica:

Edad Inusual

Ceruloplasmina Test Gentico

Falta de Respuesta L-Dopa

Hemiparkinson Inferior

Presencia de sigos de alarma

Compromiso de otros sistemas

Los exmenes a realizar segn sea el caso:

Test de Olfatros

Imgenes morfolgicas cerebrales: Ecotomografa transcraneana por personal entrenado, Resonancia nuclear magntica de cerebro.

Imgenes Funcionales cerebrales: SPECT TRODAT, PET Flurodopa

Cintigrama cardiaco

Otros

TRATAMIENTO

Neuroproteccin:

Inhibidores MAO B (Selegilina y Rasagilina)

Vitamina E

Levetiracetam

Implante de Clulas Fetales

Bloqueadores receptores Glutamato

Moduladores de Receptores Dopaminrgicos

Sintomtico:

Levo Dopa

Agonistas Dopaminrgicos

Anticolinrgicos

Inhibidores Catecol Orto Metil Transferasa (I-COMT)

Inhibidores de MAO

Bloqueadores de receptores Glutamatergicos

Agonistas parciales de receptores de Adenosina

Ciruga Lesional

Estimulacin Profunda

Implante de clulas

Respecto al tratamiento neuroprotector, esto es, evitar que la enfermedad progrese o lograr una progresin ms lenta, se debe sealar que todos los frmacos, salvo la Rasagilina son inefectivos. Este ultimo frmaco ha demostrado que su uso precoz enlentece la progresin de la enfermedad estudiado a un ao de evolucin. Por otra parte algunos agonistas dopaminrgicos tales como Pramipexole y Ropirinole, pudieran tener un efecto neuroprotector, segn estudios de imgenes funcionales de cerebro en donde la caida de la poblacin de neuronas de la sustancia nigra sera algo menor.

Respecto al tratamiento sintomtico podemos agrupar a los distintos frmacos como sgue a continuacin:

Anticolinrgicos (En Chile Trihexifenidilo y Biperidino). Efecto discreto y solo sobre el temblor. Por su gran cantidad de efectos colaterales, sobretodo en el rea cognitiva psiquitrica su uso debe estar muy restringido, en pacientes jvenes donde han fallado otras terapias para un adecuado control del temblor.

Levodopa. Es una prodroga de Dopamina. Atraviesa la barrera hemato-enceflica y a nivel central por efecto de la Dopa-decarboxilasa se transforma en Dopamina. Para evitar la transformacin en Dopamina a nivel perifrico los preparados comerciales incluyen un inhibidor de la Dopa-decarboxilasa perifrica, estos son la Carbidopa y la Benserazida. Ambos componentes no atraviesan la barrera hematenceflica lo que permite la transformacin de Levodopa en Dopamina a nivel central-

Desde el punto de vista sintomtico no existe frmaco ms potente y efectivo en el control de los sntomas motores e la enfermedad. Sin embargo con la progresin de la enfermedad su efecto se reduce y al ser utilizada de manera espaciada se induce un estmulo pulstil sobre el estriado. Este estmulo pulstil induce, a su vez, cambios a nivel de estriado que se expresan clnicamente como discinesias por Levodopa y fluctuaciones motoras. Estas complicaciones de largo plazo, son sin embargo aminoradas al utilizar desde el inicio la Levodopa de manera fraccionada o aadiendo otro frmaco que inhiba a las enzimas que la degradan, la Monoamino oxidasa y la catecol orto metil transferasa.

Agonistas dopaminrgicos. Una gran gama de agonistas se han desarrollado, sin embargo muchos se han discontinuados por efectos colaterales intolerables o por reacciones adversas graves. Es preferible mencionar a Pramipexole y Ropirinole como las alternativas disponibles en Chile. Su efecto en el alivio sintomtico es menor respecto a Levodopa, aunque son una buena alternativa cuando los sntomas son leves, en pacientes jvenes, cuando predomina el temblor o como terapia coadyudante a Levodopa en fases ms avanzadas de la enfermedad.

Inhibiodres e la COMT. En nuestro medio Tolcapone y Entacapone (el que est disponible solo en comprimidos de asociacin con Levodopa y Carbidopa). Su efecto es potenciar el efecto de Levodopa al inhibir su degradacin, por tanto su uso est destinado en fases avanzadas de la enfermedad cuando aparecen fluctuaciones motoras. Al ser utilizados debe monitorearse, en particular con Tolcapone, la funcin heptica, por el riesgo de elevacin de transaminasas o franca hepatitis.

Terapia quirrgica. En este grupo se incluye ciruga lesional, que destruye parcialmente al ncleo subtalmico, perteneciente a la va indirecta de los ganglios basales, y que est hiperactivo en enfermedad e parkinson. (Ver figura de fisiopatologa de EP). Este ncleo tambin puede ser inhibido al estimularlo a alta frecuencia, con marcapasos, estimulacin cerebral profunda, ya que se lo mantiene en estado de periodo refractario absoluto. La ciruga incluye tambin el implante de clulas madres o neuronas dopaminrgicas de donante cadver, obtenidas de retina, que vendran a reemplazar la funcin de las neuronas de la sustancia nigra afectada.

Todas las terapias quirrgicas se reservan para casos muy seleccionados, son de alto costo y con el evidente riesgo quirrgico de manipulacin del SNC.

PUNTOS DE MAYOR IMPORTANCIA

La enfermedad de Parkinson se basa en diagnstico clnico.

Debe derivarse a pacientes con enfermdad dudosa, signos de alarma o cuando aprecen complicaciones.

Las alterantivas de tratamiento son selecciondas caso a caso, dependiendo de la edad del paciente, severidad de los sntomas y condicin econmica.

PVF/marzo 2014 EMBED Unknown

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