AINES

Antiinflamatorios no esteroidales (AINE`s)

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES (AINES)Elaborado por:Dra. Victoria Hall RamrezDra. Natalia Murillo Porras Dra. Milania Rocha Palma Dra. Ericka Rodrguez Vega Farmacuticas CIMEDCentro Nacional de Informacin de MedicamentosJunio, 2001

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES (AINES)Elaborado por:Dra. Victoria Hall RamrezFarmacuticaDra. Natalia Murillo PorrasFarmacuticaDra. Milania Rocha PalmaFarmacutica internaDra. Ericka Rodrguez VegaFarmacutica internaCentro Nacional de Informacin de Medicamentos Instituto de Investigaciones Farmacuticas Facultad de FarmaciaUniversidad de Costa RicaJunio, 2001INDICEINTRODUCCIN....... 3CAPTULO ILA REACCIN INFLAMATORIA. 4 Definicin

Antecedentes

Fisiologa

Pasos del proceso inflamatorio

Manifestaciones de la reaccin inflamatoria

Tipos de inflamacin

Causas de la inflamacin

CAPTULO IIFISIOPATOLOGA DEL DOLOR 17 Definicin

Clases de dolor

Fisiopatologa del dolor

Desencadenamiento del dolor por la inflamacin

Consecuencias del dolor

Influencia en la percepcin del dolor

CAPTULO IIICLASIFICACIN DE LOS AINEs. 25 Mecanismo de accin

Parmetros farmacocinticos

Clasificacin qumica peridica de los AINEs

Consideraciones generales

Indicaciones

Beneficios adicionales

Efectos adversos

Precauciones

InteraccionesCIMED. Centro Nacional de Informacin de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica.1La informacin contenida en este documento est dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta.La informacin est protegida por la legislacin nacional correspondiente a documentos de carcter confidencial, prohibindose estrictamente toda difusin, distribucin o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los

nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] IVAINEs INHIBIDORES DE LA COX-2....... 53 AINEsinhibidorespreferencialesdelaCOX-2:meloxicamy nimesulida

AINEs inhibidores selectivos de la COX-2: rofecoxib y celecoxib Seguridad de los ISCOX-2

Potenciales de los ISCOX-2

CAPTULO VCOX-3. 82 Jane P y Mayer R. Chemoprevention of colon rectal cancer. NEJM.

2000. 342 (26): 1960-1996.

Steinbach G, Lynch P, Phillips R et al. The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familiar adenomatous polyposis. NEJM.

2000. 342 (26): 1946-1952

CONCLUSIONES. 87REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS 88CIMED. Centro Nacional de Informacin de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica.2La informacin contenida en este documento est dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta.La informacin est protegida por la legislacin nacional correspondiente a documentos de carcter confidencial, prohibindose estrictamente toda difusin, distribucin o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los

nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] los pasados 100 aos, la aspirina ha demostrado su valor como analgsico, antiinflamatorio y antitrombtico. Sin embargo, para el ao de 1938 qued bien establecida la gastrotoxicidad de la misma. Y aunque en la dcada de los 60s se introdujo una nueva familia de medicamentos, a los que se les llam antiinflamatorios no esteroidales (AINEs), los mismos no cumplieron con su cometido, de ser menos txicos que la aspirina.

Toda la actividad de los AINEs gira alrededor de la inhibicin que ejercen sobre la enzima ciclooxigenasa (COX), que es la encargada de la sntesis de prostaglandinas, las cuales a su vez se encargan de diversas actividades fisiolgicas, incluyendo la proteccin de mucosa gstrica.

En los ltimos aos, se descubri que dicha enzima tena dos isoformas, la COX-1 y la COX-2, establecindose que la primera es constitutiva y expresada en mltiples tejidos como el tracto gastrointestinal, las plaquetas y los riones, mientras que la COX-2 es una enzima inducible a la respuesta de mltiples estmulos de la reaccin inflamatoria.

El descubrimiento de la COX-2, es lo que ha permitido el desarrollo de nuevos agentes, con las caractersticas teraputicas de los AINEs tradicionales, pero sin tantos efectos secundarios a nivel gastrointestinal. A este nuevo grupo de medicamentos se les ha llamado inhibidores selectivos de la COX-2 y actualmente se encuentran dentro de esta categora el rofecoxib y el celecoxib, siendo ambas drogas, quizs los primeros AINEs que se acerquen al objetivo que se traz con la creacin de los mismos, y es precisamente, el ser ms seguros que la aspirina.

El presente trabajo pretende dar una visin general de lo que son las respuestas inflamatorias y del dolor, de la clasificacin y farmacologa de los AINEs tradicionales y los ltimos descubrimientos en cuanto a aplicaciones teraputicas y seguridad de los inhibidores selectivos de la COX-2, as como de posible descubrimiento de una nueva isoforma de la COX, la cual ha sido tentativamente llamada COX-3.

CIMED. Centro Nacional de Informacin de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica.3La informacin contenida en este documento est dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta.La informacin est protegida por la legislacin nacional correspondiente a documentos de carcter confidencial, prohibindose estrictamente toda difusin, distribucin o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los

nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] ILA REACCIN INFLAMATORIA DEFINICINLa inflamacin es una respuesta defensiva del organismo frente a un agente irritante o infeccioso se caracterizada por el movimiento de clulas y fluidos desde la sangre hacia los tejidos extravasculares en el lugar en el que se ha iniciado el estmulo nocivo, bajo la influencia de factores quimiotcticos producidos localmente. Esta reaccin vascular tiene como objetivo eliminar los agentes y los tejidos lesionados. (1,15,16)

ANTECEDENTESTanto Hipcrates como Celsus establecieronhace ms de 2000 aos las primeras observaciones de los fenmenos inflamatorios. (43)

FISIOLOGA DE LA REACCIN INFLAMATORIALa inflamacin es una reaccin compleja que involucra sistemas y aspectos como:

*Cascadas de transduccin de seales.*La activacin de sistemas enzimticos a nivel de plasma como por ejemplo : sistema de coagulacin, sistema complemento.*Liberacin de cininas y otros mediadores de la inflamacin. (40)

En la reaccin inflamatoria se distinguen dos tipos de eventos: 1-aquellos ligados a los vasos sanguneos que atraviesan el rea afectada y 2- los fenmenos que afectan a los diversos tipos de clulas responsables del proceso.(45)

PASOS DEL PROCESO INFLAMATORIOTrasocurrir un estmulo nocivo en un tejido,el procesoinflamacin inicia con la dilatacin de los capilares y arteriolas locales, esto produce un exceso de flujo sanguneo local.

La vasodilatacin es provocada por numerosos mediadores qumicos producidos por las clulas del tejido circundante, entre ellos: la histamina, ciertas prostaglandinas (PGE2, PGI2, PGE1) y el Factor Activador de Plaquetas. (45)


nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] fenmeno que ocurre en la respuesta inflamatoria es un aumento de la permeabilidad de las paredes de las vnulas postcapilares locales, lo que favorece el paso de un volumen de lquido alos espacios intersticiales (exudado o escape de plasma ).Al intersticio ingresan grandes cantidades de agua, fibringeno, inmunoglogulinas. El paso de protenas aumenta la presin onctica y la salida de agua lo que clnicamente provoca el edema que se localiza en el rea de la lesin. (3,16,17,41,43)

El incremento de la permeabilidad vascular se favorece por accin principalmente de la histamina y las prostaglandinas PGE-2 y PGI-1.(45)

Como parte de la respuesta inflamatoria se activa la cascada de la coagulacin para la formacin de fibrina. Esta forma una red que ocluye las vasos linfticos lo que su vez limita la diseminacin de los microorganismos.Tambinfavorecela tabicacin o separacin del rea de la lesin del tejido sano (15,17)

En el fenmeno inflamatorio ocurre migracin de diferentes tipos de clulas, segn su status de movilidad. Aquellas de carcter fijo; es decir, se encuentran asentadas de forma permanente en los tejidos, son las responsables de las reacciones inmediatas que se producen en el proceso inflamatorio. Entre ellas se encuentra:

*macrfagos*clulas endoteliales de los vasos sanguneos,*mastocitos*Macrofagos: son fagocitos mononucleares que se forman en mdula sea que, luego emigran hacia tejidos , donde maduran a macrfagos tissulares. Los factores del complemento C3b y C5a favorecen la emigracin de los macrfagos por el tejido. Los macrfagos liberan interleucinas (IL-1) , leucotrienos, factor de necrosis tumoral (FTN) (conocido anteriormente como caquectina) (15).

*Mastocitos:se activan por diversos tipos de estmulos, como un traumatismo, una agresin qumica, anticuerpos especficos (de tipo IgE), por componentes del sistema del complemento. Los mastocitos liberan grandes cantidades de histamina y, menos intensamente, heparina. Tambin producen algunas prostaglandinas (PGE2, PGD2), leucotrienos y PAF (45).

*Clulas endoteliales de los vasos sanguneos: En la pared de las arteriolas segregan un Factor Relajante Derivado del Endotelio (EDRF), capaz de relajar la musculatura lisa de la pared de los vasos, produciendo vasodilatacin. Estas clulas endoteliales son activadas por diversos mediadores qumicos, especialmente por histamina y acetilcolina. Estas clulas producen, adems, grandes cantidades de prostaciclina (PGI2) (45).

Las clulascon carcter mvil son capaces de emigrar desde un punto a otro del organismo, generalmente a travs de la sangre. Se trata de leucocitos, poliformonucleares y monocitos.


nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected]*Polimorfonucleares: Son las primeras clulas "emigrantes" que acceden al rea inflamada. Los leucocitos poliformonucleares se adhieren a las clulas endoteliales y atraviesan la pared del vaso sanguneo y emigran hacia el agente irritante. La migracin o quimiotaxis es estimulada por sustancias del exudado inflamatorio (quimiotoxinas como las toxinas bacterianas, componentes del complemento como el C5a o leucotrienos como LT- B). Los fagocitos engloban a los microorganismos y participan en la digestin intracelular. Pronto el pH del rea inflamada se acidifica y las proteasas celules inducen lisis de los leucocitos. (16,45)

De los tres tipos de polimorfonucleares existentes, neutrfilos, basfilos y eosinfilos, son los primeros los que mayor trascendencia tienen en el proceso inflamatorio. Los neutrfilos contienen lisosomas, con un contenido muy rico en enzimas hidrolticas. Adems, estas clulas son capaces de generar una gran cantidad de radicales superxido (O2) los cuales destruyen a los agentes agresores, as como, a las clulas normales del tejido inflamado. (45)

_Monocitos: Son clulas mviles de accin tarda, ya que actan hasta varias horas despus de que lo hagan los polimorfonucleares. Una vez en el tejido afectado, se transforman en macrfagos, los cuales, como su nombre indica, son capaces de fagocitar cualquier resto celular o bacteriano presente en el entorno. Son capaces de secretar enzimas y mediadores como prostaglandinas. (17)

Dentro de los mediadores qumicos plasmticosque participan en los fenmenos inflamatorios se encuentran:

SistemaMediador

CininasBradicinina

CoagulacinFactor Hageman

activado (XII a)

ComplementoC3a, C3b, C5a.

MANIFESTACIONES DE LA REACCIN INFLAMATORIA.Existen cinco principales efectos o signos cardinales de la inflamacin aguda (los cuatro primeros fueron descritos por Celsus hace ms de 2000 aos):

Rubor: enrojecimiento cutneo progresivo , debido a una dilatacin de los vasos

(venas) de la zona afectada (16) Fiebre o calor: La fiebre es la manifestacin general ms comn de la respuestainflamatoria. La fiebre ocurrepor una alteracin del centro regulador de la temperatura a nivel del hipotlamo, lavariacin

de la temperaturainterna se transmite porel sistema nervioso mediante lasoscilaciones de la temperatura sangunea.En la inflamacin se liberan interleucinas (IL-1 y factor de necrosis


nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] TNF- pirgenos endgenos) que actan sobre las neuronas del

rgano vascularloqueproduce

laactivacindelaprostaglandinasintetasa (ciclooxigenasa) para la sntesis de prostaglandina E2. Este mediador se difunde hacia la regin hipotalmica anterior ( subcentro del calor) provoca aumento de la temperatura y la liberacinde citocinas que generan una repuesta autonmico, endocrina. (16,39)

Tumefaccin o Tumor: aumento del tamao debido a un cmulo anormal de fluidos en los espacios extravasculares (16)

Dolor: Debido a la compresin del lquido sobre las terminaciones nerviosas y a la irritacin nerviosa directa facilitada por lo mediadores de la inflamacin como las prostaglandinas. (42)

Prdida de la funcionalidad. (39)

TIPOS DE INFLAMACIN:Existen dos etapas o tipos de inflamacin: la aguda y la crnica.

La inflamacin agudaLa inflamacin aguda produce acumulacin de neutrfilos. En esta etapa, puede ocurrir una reaccin sistmica generalizada denominada "respuesta de fase aguda". (43)

La inflamacin crnicaLa inflamacin crnica sucede cuando el estmulo inflamatorio es persistente lo que puede ocasionar destruccin del tejido o prdida del la funcin del rgano afectado. El infiltrado de clulas inmunes tpico de la inflamacin crnica est compuesto por macrfagos, linfocitos y clulas plasmticas. La liberacin crnica de mediadores de la inflamacin producir lesin tisular, cicatrizacin y la posible prdida de la funcin tisular. (43)

La gravedad, la duracin y las caractersticas particulares de la respuesta inflamatoria dependen de la causa, el rea afectada y del estado del organismo. (16)

CAUSAS DE LA INFLAMACINDentro de los factores desencadenantes de la reaccin inflamatoria estn:

*Los agentes infecciosos

*Tejidos necrticos

*Agentes qumicos

*Agentes fsicos

*Hipersensibilidad. (39)


nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] de los mediadores de la inflamacin se encuentran:

Bradicininas

Histamina

Oxido ntrico

Citoquinas

Eicosanoides:

Prostaglandinas, prostaciclinas

Leucotrienos

Tromboxanos. (40)

Bradicinina:Nonapptido autacoide que acta localmente y produce vasodilatacinpermeabilidad vascular, dolor. Ejercen su accin inflamatoria por medio de los receptores B1Esto receptores a nivel de macrfagos favorecen la produccin de otros mediadores de la inflamacin como interleucinas (IL-1) y factor de necrosis tumoral. (5)

Histamina:La histamina se encuentra en estado preformado en las plaquetas y en los grnulos de las clulas cebadas tisulares y en los basfilos. Su liberacin causa:

*Vasodilatacin

*Incremento de la permeabilidad capilar

*Contraccin del msculo liso. (15)

Oxido ntrico:Se produce en clulas endotelialesen leucocitos y en las plaquetas. Activa la guanilatociclasa para la produccin de GNP c. (11)

Citocinas.Las citocinas son pptidos sealizadores, mediadores qumicos, se producen como respuesta a una agresin a un tejido, y causan la respuesta inflamatoria.En la tabla 1 se enumeran los principales componentes de las familias de citocinas. (43)


nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] #1. Principales grupos de citocinasNombre del grupoPrincipales componentesClulas productorasPrincipales funciones

InterleucinasIL-1 IL-6, IL-8IL-1 monocitos,

macrfagos,celulas endotelialesIL-1 estimula proliferacin,

actan pirgeno endgeno.

InterferonesIFN ( alfa ,beta gamma)IFN-gammaPotente activador de macrfagos, neutrfilos

lifocitosB, induce IL-1

Factores de

necrosis tumoralTNF alfa, betaTNF alfa:macrfagos

clula endtelialesModula crecimiento tumoral

Los eicosanoidesEl trmino eicosanoide es aplicado a un grupo de sustancias de caracter lipdico, caracterizadas por tener una cadena de 20 tomos de carbono (eicosa) y disponer varios dobles enlaces o insaturaciones. El origen comn es el cido araquidnico (un cido graso poliinsaturado) liberado de la membrana celular, mediante la accin de la fosfolipasa A2. Este cido consta de 20 tomos de carbono y cuatro insaturaciones, motivo por el se utiliza la notacin bioqumica de C20:4.

El cido araquidnico es susceptible de ser transformado a travs de diferentes vas metablicasparalaformacindetromboxanos,prostaglandina,prostaciclinasy leucotrienos, el factor liberador de plaquetas. (45)

La mayora de los eicosanoides se sintetizan a partir del cido arquidnico por lo que se forman proataglandinas de la serie 2 y leucotrienos de la serie 4. Sin embargo existen otros dos cidos grasos que son sustrato de la prostaglandina sintetasa:

* el cido dihomo- gama-linoleico( 3,11,14,eicosatrienoico) del cualse sintetizan las prostaglandinas de la serie 1 y leucotrienos de la serie 3.

* y el cido 5,8,11,14,17 eicosapentaenoico del cual se sintetizan prostaglandinas de la serie 3 y leucotrienos de la serie 5. (6,39)

Factor Actividor de Plaquetas (PAF)Se forma por hidrlisis del cido araquidnico mediada por la fosfolipasa A2se obtiene una sustancia denominada como Liso-PAF (liso-gliceril-fosforil-colina), precursor del factor PAF. Esta ltima participa en los procesos inflamatorios como quimiotoxina. (45)

A partir del cido araquidnico (C20:4) puede formarse cido eicosatrienoico (C20:3), por reduccin de uno de los dobles enlaces. En esta reaccin participa como cofactor el citocromo P450. (Ver figura #1)


nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected]

Fig. #1 Vas metablicas de los eicosanoidesLeucotrienosLos leucotrienos se asilaron por primera vez en los leucocitos, presentan dobles enlaces y constituyenestructuras de veinte tomos decarbono por lo queforman parte de los eicosanoides. Los leucotrienos se sintetizan por medio de la 5-Lipooxigenasa. (15,45,49)

La enzima 12-Lipooxigenasa da origen a los cidos hidroxieicosatrienoicos representante ms como el 12-HETE, una potente quimiotoxina. Ambas enzimas tienen como sustrato el cido araquidnico. (15,45)

ProstaglandinasLas prostaglandinas son cido grasos compuestos por 20 carbonos que contiene un anillo de 5 carbonos. Estos compuestos se descubrieron en la dcada de los 60.Para hacer referencia a las prostaglandinas se utiliza las letras PG ms otra letra para su secuencia, el nmero o subndice seala el nmero de dobles enlaces carbono-carbono que se encuentran fuera del anillo. Las prostaglandinas se sintetizan de los cidos poliinsaturados de veinte carbonos de las membranas.


nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] biosintesis de las prostaglandinas inicia con la liberacin del cido araquidnico de la membrana celular por medio de lafosfolipasa A.Tambin se puede obtener cido araquidnico libre por accin de la fosfolipasa C. (17,46)

El cido araquidnico sirve como sustrato de la prostaglandina sintetasa, especficamente de la funcin cicloxigenasa, la cual es capaz de formar un anillo de pentano e introducir cuatro tomos de oxgeno.El primer producto que se forma es la endoperxido prostaglandina PGG2. Este producto se convierte en PGH2 por medio de una reaccin de peroxidacin catalizada por la cicloxigenasa. (39, 45) La prostaglandina PGH2 sirve de sustrato para la sntesis del resto de prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. (17,45,

49)

Tanto a las prostaglandinas como a los tromboxanos y la prostaciclina se les denomina prostanoides ya que utilizan la prostaglandina PGH2 como sustrato. (ver figura 2)

Fig #2 Sntesis de los prostanoidesCIMED. Centro Nacional de Informacin de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica.11La informacin contenida en este documento est dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta.La informacin est protegida por la legislacin nacional correspondiente a documentos de carcter confidencial, prohibindose estrictamente toda difusin, distribucin o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los

nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] prostaglandinas que participan en los fenmenos inflamatorios son las PGE. El efecto de las prostaglandinas sobre la inflamacinconsiste en la bronco constriccin y vasodilatacin, tambin son responsables del incremento de la permeabilidad de los capilares. (15)

Prostaglandina E2 (PGE2).Se forma por accin de la enzima endoperxido isomerasa. Acta, al menos, sobre tres

receptores diferentes. A saber:

*EP1: que induce contraccin de la musculatura gastrointestinal y bronquial.

*EP2: que produce broncodilatacin, vasodilatacin, estimulacin de la secrecin intestinal y relajacin de la musculatura gastrointestinal.

*EP3: responsable de la contraccin muscular gastrointestinal, inhibicin de la secrecin cida gstrica, incremento de la produccin de moco gstrico, inhibicin de la lipolisis, inhibicin de la liberacin de histamina y serotonina y estimulacin de la contractilidad uterina. (45)

Otros acciones de la PGE2 son : la fiebre, la inhibicin de la proliferacin de linfocitos T, la inhibicin de la activacin de macrfagos, la estimulacin de la liberacin de hormonas hipofisarias y la estimulacin de la liberacin de eritropoyetina por parte del rin. (45)

*Otras prostaglandinas:

Prostaglandina F2alfa (PGF2 ).Sintetizada por accin de la endoperxido reductasa. Induce el proceso de luteolisis,

adems de provocar una contraccin del miometrio y broncoconstriccin. (45)

Prostaglandina D2 (PGD2). Provoca vasodilatacin, relajacin de la musculatura gastrointestinal, relajacin uterina e inhibicin de la agregacin plaquetaria. (45)

Prostaciclina (PGI2).Formada por accin de la enzima prostaciclina sintasa, situado a nivel microsomal,

especialmente de las clulas epiteliales de la ntima de la arteria aorta. Es un fuerte vasodilatador y el inhibidor ms potente de la agregacin plaquetaria que existe en el organismo. Adems es capaz de producir fibrinolisis. (45)

Prostaglandina E1 (PGE 1).Pertenece a la serie uno de las prostaglandinas. Es un potente vasodilatador que acta

directamente sobre la musculatura lisa vascular, diminuye los estmulos vasoconstrictivos. La PGE 1 inhibe la produccin de enzimas liposomales a nivel de neutrfilos gracias a que causa una supresin del flujo de calcio, adems ocasiona un incremento en los niveles de AMP cclico en clulas inflamatorias que liberan citoquinas (leucocitos), lo que produce disminucin de la quimiotaxis, de la marginacin. Por ello la accin de la PG E1 en clulas inflamatorias es de carcter inhibitorio o antiinflamatorio (49,50,51)


nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] y Wedlant en su estudio reportan un efecto pirognicotras lainyeccin intraventricular de PGE-1. (30)

Tromboxano A2 (TXA2).Se forma a partir de PGH2 por accin de la tromboxano sintasa, a nivel de las clulas musculares de los vasos sanguneos, en las clulas cardacas y especialmente, en las plaquetas. El TXA2 es muy inestable (es aproximadamente de 30 segundos), se hidroliza aTXB2, un producto sin ninguna actividad biolgica. (45)

Los tromboxanos producen: *vasoconstriccin

*broncoconstriccin

*agregacin plaquetaria. (39,11)

LA CICLOOXIGENASALa enzima que desarrolla la sntesis de prostanoides es la ciclooxigenasa o cido graso dioxigenasa. La enzima contiene tres unidades independientes: un dominio semejante al factor de crecimiento endotelial,el sitio enzimtico activoy el dominio de unin a membrana. El sitio activo contiene un tomo de hierro (Fe) que forma parte de un grupo hemo, el cual constituye un cofactor indispensable para el funcionamiento de la enzima. (45,46)

Esta enzima desarrolla dos acciones diferentes. En primer lugar ejerce un efecto ciclooxigenasa, para la formacin de la prostaglandina PGG2 luego ejerce una accin hidroperoxidasa sobre el sustrato resultante de la accin anterior, para formar la PGH2.

El efecto ciclooxigenasa precisa de la formacin previa de un radical libre en la protena. Esto requierelaoxidacin de hierro del grupo hemo de Fe2+ a Fe3+ mediante un perxido. (45)

La cicloxigenasa presenta dos isoformas: COX 1 y COX 2. El gen de la cicloxigenasa-1 se ubica enel cromosona 9 mientras que, el gen para la cicloxigenasa est en el cromosoma1. (46) La COX 1 se encuentra de forma permanente en la mayora de los tejidos del organismo, por lo que se denomina constitutiva. La COX 2 tambin es constitutiva en algunos tejidos, sin embargo,puede ser inducida porcitoquinas proinflamatoria en el lugar de inflamacin. (45)

La expresin de la COX-2 es inducida por diferentes estmulos intra y extra celulares, entre ellos:

Lipopolisacridos

Interleucina (IL-1)

Factor de necrosis tumoral (TNF) Factor activador de plaquetas (PAF) Factor de crecimiento epidermial (EGF-)

Interfern gama (IF-) Endotelina.(46)


nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] de las isoformas de cicloxigenasa en el organismo y su relacin con los efectos fisiolgicos de las prostaglandinas. Tracto gstrico y tracto intestinal.Las prostaglandinas presenta acciones citoprotectoras al prevenir la aparicin de ulceras por medio de una disminucin de la produccin de cido gstrico, mantenimiento de flujo sanguneo en la mucosa y un incremento del mucus, as como, por un efecto vasodilatador directo de la mucosa gstrica.

Las prostaglandinas adems, favorecen la secrecin de bicarbonato de sodio del duodeno. En estas acciones participa las PG E2 y la PGI2. (21, 46)

La COX 1 es constitutiva en el estmago (21)

En el carcinoma y adenoma colorectalesse observa un incremento en la expresin de la secuencia de RDA mensajero para la COX 2, por tanto ocurre unaumento de las prostaglandinas PGE2. En trminos generales las ciclooxigenas catalizan la formacin de prostaglandinas que a su vez promueven el crecimiento tumoral. (21,46)

Funcin renalLas prostaglandinas estn involucradas en tres procesos normales de la funcin renal:

*En control de la liberacin de renina

*La regulacin del tono vascular

*Control de la funcin tubular. (46)

Por tanto, participan en la homeostasis de sodio y del agua. A nivel renal la produccin de prostaglandinas est mediada predominantemente por COX -1. (47)

Las prostaglandinas que tienen mayor participacin son la PGI2 y la PGE2. :

La PGI2 se encuentra en la corteza renal y en las arteriolas renales glomerulares. Mientras que la PGE2 se produce en el glomrulo yuxtamedular y en la porcin medular de tbulo colector, tambin en las clulas interstisiales medulares. (47)

Las funciones especficas a nivel renal de la PGE2 y PGI2 son:

Provocan vasodilatacin tanto a nivel de las arteriolas intrarenales y aferentes como en glomrulo,lo que aumentalaperfusin en la regin medular y cortical, ocurre un aumento la excresin de sodio postglomerular. (47)

A nivel deasa de Henle disminuyenel transporte celular de sodio e incrementan la excrecin de sodio. (47)

En aparato yuxtamedular estas dos prostaglandinasestimulan lasecrecin derenina

(47,48).CIMED. Centro Nacional de Informacin de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica.14La informacin contenida en este documento est dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta.La informacin est protegida por la legislacin nacional correspondiente a documentos de carcter confidencial, prohibindose estrictamente toda difusin, distribucin o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los

nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] prostaciclina evita la vasocontriccin a nivel de las arteriolas renales lo que preserva el rea superficial capilar del glomrulo. (47)

La prostaglandina PGF 2alfa (la cual se produce en tbulos), sta favorece la excrecin de

NaCl y agua. (47)

La ciclooxigenasa-1 predomina en los tbulo colector medular. (47)

La ciclooxigenasa -2 se produce a en mcula densa, en podocitos, en clula intersticial medular y en arteriolas y venas renales. (47)

Sistema nervioso centralEl cerebro contienegrandes cantidades de prostaglandinas PGD2 y PGE2la PG D2 localizada en el rea preptica induce el sueo, mientras quela inyeccin de PGE2 diminuye el sueo (46)

En el cerebro del recin nacido la COX 2 est presente de forma constitutiva lo que produce altas concentraciones de prostaglandinas ello favorecela regulacin del flujo sanguneo. (46).

La COX 1 se distribuye de manera abundante en el cerebro. Las prostaglandinas en el cerebro estn involucradas en el control autonmico nervioso y el proceso sensorial. Altos niveles basales de COX-2 se han encontrado en cerebro, especialmente enclulas piramidales delhipocampo, tambin en la corteza piriformey las capas I y II del neurocortex y en el complejo amigdala. Hay concentraciones bajas de COX-2 a nivel de hipotlamo, tlamo putamen caudado. (46)

Ciertos trastornos neuronales como las convulsiones o la actividad sinptica dependiente de N- metil- D aspartato pueden incrementar la expresin de en el hipotlamo. (46)

Como se indic anteriormente la prostaglandina PGE-2 liberada por COX-2 inducida a nivel de endotelio de los vasos sanguneos cerebrales en el rea preoptica causa fiebre (46)

La expresin de COX-2 se incrementa en la medula espinal de animales (46) Se reporta que al COX 2 es constitutiva en cerebro. (47)

Funcin reproductivaLas prostaglandinas se sintetizana nivel de miometro, membranas fetalesy cordn umbilical. (46) La capacidad de estos tejidos de sintetizar prostaglandinas se incrementa durante el embarazo por la induccin de laCOX-2

en el perodo de parto las concentraciones de prostaglandinas se incrementanen sangre y lquido amnitico.Al principio del embarazo La COX 1 y 2 son expresadasy participan en la implantacin del vulo, la angiognesis y en la formacin de la placenta. (46)


nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] COX-1 constitutiva a nivel de saco amniticopara el mantenimiento normal del embarazo. (46)

Las prostaglandinas sintetizadas a partir de la COX-2 participan en el inicio de las contracciones en la etapa de labor. Los glucocorticoides y las interleucinas estimulan la COX -2 en las clulas amniticas. (46)

La produccin de las prostaglandinas en el ciclo ovulatorio especficamente en la fase lutenicaes estimulada porel incremento de la COX-2, este hecho se vincula con el dolor que ocurre durante el ciclo ovulatorio. (46)

Monocitos y mastocitosLas dos enzimas COX-1 y COX-2 estn presentes en los monocitos y los mastocitos. La induccin de COX-2 por la fosfolipasa se ha demostrado en macrfago alveolar humano. Las citoquinas como el interferon gama y el factor de necrosis tumoral tienen un efecto sinrgico con induccin de COX-2, mientras que la interleucina IL-10 produce disminucin de la expresin de COX-2. (46)

Tejido sinovialLas dos isoformas estn presentes en tejido sinovialtanto en pacientescon artritis reumatiodeas o con osteoartritis. Se ha reportado regulacin de la COX-2 en condroncitos y osteoblastos por efecto de interleucina -1 (IL-1) (46)

PulmonesLa COX-2es estimulada por las diferentes componentes pulmonares (comoepitelio areo, msculo liso de las vas areas, macrfagos, leucocitos activos) ya sea por dao directo en las vas areas o como parte de la respuesta sistmica a las citoquinas. (46)

La PGE2 endgena puede tener un efecto broncoprotectoral modular el tono areo y vascular, la actividad de las clulas inflamatorias, la liberacin de citoquinas, la secesin de mucosa, el funcionamiento sensorial y la funcin colinrgica (46)


nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] IIFISIOPATOLOGA DEL DOLOR INTRODUCCINEl dolor es una sensacin frecuente y desagradable que cuando se presenta puede tener diversas connotaciones e intensidades, as como diferentes orgenes.

Casi todas las enfermedades producen dolor; muchas veces el dolor es localizado y patognomnico, permitiendo as, que el mdico pueda establecer el diagnstico de la enfermedad, basado en gran parte, de sus conocimientos sobre las cualidades del dolor (4).

Los mltiples estudios clnicos que han tratado de revelar los mecanismos del dolor coinciden en que el dao tisular producido por lesiones o enfermedades internas, establece una serie de estmulos nociceptivos que generan impulsos. Estos impulsos viajan al Sistema Nervioso Central y producen respuestas reflejas segmentales, suprasegmentales y corticales, a partir de las cuales se experimenta la sensacin de dolor as como las dems respuestas motoras y mecanismos psicodinmicos. El fin primordial es percatar al organismo del estmulo doloroso (la sensacin negativa de dolor promueve el aprendizaje que permite evitar futuras lesiones) y proteger el rea daada, ya que como consecuencia, se genera estrechez de los msculos afectados, formando un molde natural alrededor de la lesin. Cuando el tejido sana, la inflamacin cede y el Sistema Nervioso Central enva signos que permiten disminuir el dolor y el espasmo muscular (6, 7).

DEFINICIN DE DOLOR:El dolor es un fenmeno o sensacin subjetiva compleja, consistente en una sensacin desagradable que indica una lesin potencial o real del cuerpo, y la respuesta afectiva al mismo (1,2).

El dolor es un mecanismo que sirve para proteger al organismo; aparece siempre que ha sido lesionado cualquier tejido, y hace que el individuo reaccione eliminando o alejndose del estmulo doloroso (4).

El dolor es la denominacin de una serie de sensaciones, que segn su carcter pueden presentar enormes diferencias y segn su intensidad llegar a ser desde desagradables hasta llevaderas (3).


nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] CLASES Y CUALIDADES DEL DOLOR:El dolor puede ser dividido en dos grandes clases principales:

_Dolor rpido o vivo.

_Dolor lento (4).

Dolor rpido o vivo:El dolor rpido es denominado mediante mltiples trminos: dolor intenso, dolor punzante, dolor agudo y dolor de descarga elctrica. Es una seal biolgica esencial de la

posibilidad de una lesin o de la extensin de la misma, pues se percibe alrededor de 0,1

segundos inmediatamente despus de aplicar un estmulo doloroso. Generalmente, esta clase de dolor se percibe al punzar la piel con una aguja, cortarla con un cuchillo, al recibir una descarga elctrica o al producirse bruscamente una quemadura. Asimismo, es el dolor que dura o se prev que durar poco tiempo, tpicamente menos de un mes. A menudo se asocia con ansiedad y con hiperreactividad del sistema nervioso autnomo (Ej: taquicardia, aumento de frecuencia respiratoria y presin arterial, diaforesis y midriasis) (1,4).

Dolor lento:El dolor lento tambin se conoce de diversas formas: dolor urente o de quemazn lenta, dolor sordo o profundo, dolor pulstil, dolor nauseoso y dolor crnico. Tarda en aparecer 1 segundo o ms, y luego aumenta lentamente de intensidad durante muchos segundos e incluso minutos, ya que suele acompaarse de destruccin de los tejidos.

Puede notarse en la piel y en casi cualquier rgano o tejido profundo, persistiendo ms de un mes tras la resolucin de la lesin tisular aguda, que recurre durante ms de tres meses; as como tambin, el dolor asociado a una lesin tisular que se espera que contine o progrese (4,1). Los signos vegetativos (Ej: lasitud, trastornos del sueo, disminucin del apetito y del gusto de los alimentos, prdida de peso, disminucin de la lbido, estreimiento), suelen desarrollarse gradualmente y pueden seguirse de depresin (1).

FISIOPATOLOGA DEL DOLOREn general, existen tres clases de estmulos que excitan a los receptores del dolor:

mecnicos, trmicos y qumicos.

Comnmente, el dolor rpido aparece al aplicar estmulos mecnicos y trmicos, mientras que el dolor lento puede obedecer a los tres tipos de estmulos.

Los estmulos del dolor son captados por receptores fisiolgicos morfolgicamente muy poco diferenciados (sensores, nocireceptores), es decir, las terminaciones nerviosas libres (3,4). Los receptores del dolor que se encuentran en la piel y otros tejidos, son terminaciones nerviosas libres. Estas terminaciones estn distribuidas en las capas superficiales de la piel, as como en algunos tejidos internos como son el periostio, las paredes arteriales, las superficies articulares, y tambin en la hoz del cerebro y el tentorio, dentro de la bveda craneal. La mayora de los dems tejidos profundos no tienen muchas


nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] sensoriales del dolor, sino que estn poco inervados, no obstante, cualquier lesin tisular amplia puede seguir aumentando y acabar causando un dolor de tipo lento, crnico, sordo y profundo en esas reas (4).

El cuerpo celular de la primera neurona aferente se encuentra en el ganglio espinal. En la transmisin del dolor participan fibras ameduladas (fibras C, velocidad de trasnmisin

0,2-2,0 m/seg) y mielinizadas (fibras A, 5-30 m/seg) (3). Las terminaciones nerviosas libres de las fibras A reaccionan frente a una fuerte presin o al calor, mientras que las fibras C lo hacen sensiblemente frente a estmulos qumicos que hacen su aparicin como consecuencia de una lesin hstica. Este tipo de estmulos qumicos provocan un aumento

de las concentraciones de H+ y de K+, y pueden liberar las sustancias qumicas mencionadas

anteriormente (histamina, bradicinina, serotonina o acetilcolina) las cuales son muy importantes para estimular sobre todo el dolor lento que aparece despus de una lesin tisular (3,4). El K+ tiene una importancia especial, ya que, en caso de una lesin hstica, salen grandes cantidades del interior de la clula. La intensidad del dolor y la concentracin local extracelular de K+ estn correlacionadas entre s (3).

Las prostaglandinas y la sustancia P aumentan la sensibilidad de las terminaciones nerviosas del dolor, pero no las excitan directamente (4). As, la reaccin frente a estmulos qumicos, mecnicos y trmicos se intensifica notablemente en presencia de las prostanglandinas (despus de ser emitido un estmulo, las prostaglandinas aumentan la frecuencia de los potenciales de accin provocados en los nervios sensibles). Cuando despus de un estmulo mecnico o trmico permanece el dolor, es una demostracin de que estos estmulos han provocado una lesin hstica con alteraciones bioqumicas (3).

Como se mencion anteriormente, los estmulos qumicos constituyen tambin una causa del dolor, como consecuencia de inflamacin o isquemia (angina de pecho, infarto del miocardio), o de intensos dolores que aparecen en los rganos abdominales, en caso de una excitacin espstica de la musculatura lisa, y que se mantienen por una hipoxia provocada por el espasmo (dolores viscerales) (3). Algunas sustancias que excitan el dolor de tipo qumico son (4):

Bradicinina

Serotonina

Histamina

Iones de potasio

Acidos

Acetilcolina

Enzimas proteolticas

Va Epicrptica:Las fibras nerviosas meduladas (ricas en mdula) llegan a la mdula espinal a travs de la raz posterior, ascienden por el cordn posterior y terminan sin interrupcin directamente en las clulas de los ncleos de los cordones posteriores en el tronco enceflico. Desde all, se inicia el recorrido de la segunda neurona hacia el tlamo y, finalmente, de la tercera


nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] hacia la circunvolucin poscentral. A travs de esta va puede conducirse una seal dolorosa rpidamente hacia la corteza cerebral y llegar a la percepcin; sta es la va de la sensibilidad epicrtica: dolor intenso y rpido (3).

Fig. #3 - Aparicin y Conduccin del dolor, Influencia de la percepcin.Tomada de: Lllman H, Mohr K, Ziegler A. 1992.CIMED. Centro Nacional de Informacin de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica.20La informacin contenida en este documento est dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta.La informacin est protegida por la legislacin nacional correspondiente a documentos de carcter confidencial, prohibindose estrictamente toda difusin, distribucin o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los

nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] Protoptica:Las fibras delgadas pobres en mdula o ameduladas de lenta conduccin aparecen igualmente a travs de la raz posterior en la mdula espinal terminando as en su segunda neurona, que cruza hacia el lado opuesto y asciende por el cordn anterior hasta el tlamo: va de la sensibilidad protoptica de lenta conduccin (dolor sordo y constante) (3).

La conduccin del impulso est modulado por las fibras descendentes, las cuales tienen su origen en la formacin reticular y terminan en la mdula espinal, en el lugar de la comunicacin de la primera a la segunda neurona. Mediante la liberacin de oligopptidos (encefalinas) puede inhibirse esta conmutacin (3).

Cabe mencionar tambin que a diferencia de la mayora de los dems receptores sensoriales del organismo, los receptores del dolor se adaptan muy poco e incluso absolutamente nada, de manera que en algunas ocasiones la excitacin de las fibras del dolor se vuelve cada vez mayor, especialmente en el caso del dolor nauseoso sordo-lento, mientras sigue actuando. Este aumento en la sensibilidad de los receptores del dolor se llama hiperalgesia. Esto permite que el paciente se mantenga informado de la presencia del estmulo lesivo (4).

Doble transmisin de las seales del dolorAunquelosreceptoresdeldolorseanterminacionesnerviosaslibres,estas terminaciones utilizan dos vas separadas para transmitir las seales dolorosas al sistema nervioso central. Estas dos vas corresponden al menos en parte a las dos clases de dolor ya conocidas y mencionadas anteriormente: una va para el dolor rpido-agudo y otra para el dolor lento-crnico.

Fig. #4 - Transmisin de los dos tipos de impulsos del dolor agudo-rpido y lento-crnico al llegar y al atravesar la mdula espinal en su camino hacia el tronco enceflico.Tomado de: Guyton A, Hall J. 1997.


nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected]. #5 - Transmisin de las seales del dolor hasta el rombencfalo, el tlamo y la corteza siguiendo ambas vas del dolor.Tomado de: Guyton A, Hall J. 1997.

DESENCADENAMIENTO DEL DOLOR POR INFLAMACINEl dolor que acompaa a la inflamacin y lesin tisular quizs es consecuencia de la estimulacin local de las fibras del dolor y mayor sensibilidad a l (hiperalgesia), en parte como consecuencia de una mayor excitabilidad de las neuronas centrales de la mdula espinal. En el desencadenamiento del dolor por inflamacin, tiene particular importancia la bradicinina liberada a partir de fibringeno plasmtico y de citocinas como TNF, IL-1 e IL-8. Estos agentes liberan prostaglandinas y tal vez otros mediadores que estimulan la hiperalgesia. Los neuropptidos, como la sustancia P y el pptido producido por el gen de calcitonina, tambin intervienen en el desencadenamiento del dolor (5).

Dosis grandes de las prostaglandinas E2 o F2, pueden causar dolor local intenso; asimismo, pueden causar cefalalgia y dolor vascular al ser introducidas en goteo intravenoso. La habilidad de las prostaglandinas para sensibilizar a los receptores del dolor a estmulos mecnicos y qumicos es consecuencia de una disminucin del umbral de los


nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] polimodales de las fibras nerviosas C. En trminos generales, los antiinflamatorios no esteroideos no modifican la hiperalgesia ni el dolor causado por accin directa de las protaglandinas, lo cual es congruente con la idea de que los efectos analgsicos de tales frmacos provienen de la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas. Sin embargo, algunos datos han sugerido que la analgesia generada por stos frmacos puede darse por mecanismos diferentes, efectos antinociceptivos en neuronas perifricas o centrales (5).

CONSECUENCIAS DEL DOLORLas consecuencias del dolor son mltiples y difieren segn la naturaleza del dolor. Los dolores se relacionan en su mayora con incapacidad fsica y psicosocial, principalmente los relacionados con enfermedades crnicas (Ej: Artritis) o terminales (Ej: Cncer).

Algunos aspectos notables en el paciente con dolor son (8):

Facies de dolor.

Conducta de proteccin.

Insomnio o cambios en el patrn de sueo.

Cambios en la personalidad

Irritabilidad.

Anorexia.

Prdida de peso.

Temor a nuevas lesiones o trastornos.

Aislamiento social

Agitacin y depresin.

Egocentrismo

Atrofia de grupos musculares

Fatiga

Respuestas del sistema nervioso simptico: fiebre, fro, cambios en la posicin

corporal.

Asimismo, la incapacidad laboral, los trastornos psicolgicos y las intervenciones que stos requieren, le atribuyen al dolor consecuencias econmicas que representan billones de dlares anualmente para el mundo.

INFLUENCIA EN LA PERCEPCIN DEL DOLORLa percepcin del dolor puede influirse de la siguiente manera (3):

Eliminacin de las causas del dolor

Disminucin de la sensibilidad de los nocireceptores (analgsicos antipirticos,

anestsicos locales).

Interrupcin de la conduccin del dolor en los nervios sensibles (anestsicos

locales).CIMED. Centro Nacional de Informacin de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica.23La informacin contenida en este documento est dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta.La informacin est protegida por la legislacin nacional correspondiente a documentos de carcter confidencial, prohibindose estrictamente toda difusin, distribucin o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los

nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] Evitar la conmutacin de los impulsos dolorosos en la mdula espinal(opiceos).

Inhibicin de la percepcin del dolor (opiceos, narcticos).

Influencia en la elaboracin del dolor (antidepresivos como coanalgsicos).

En la figura #3 se muestra como algunos frmacos influyen en la percepcin del dolor segn los mecanismos mencionados. Cada uno debe ser utilizado segn las necesidades del paciente. Por ejemplo, las intervenciones quirrgicas se constituyen como la ms frecuente causa para la indicacin de analgsicos potentes. Este tipo de dolor postoperatorio se ve influido por tres factores fundamentales: la tolerancia del paciente al dolor segn su condicin fisiolgica y psicolgica, el sitio y la naturaleza de la operacin, y la intensidad del trauma quirrgico. Esto implica considerar mltiples factores al elegir el analgsico ms indicado, considerando tambin que su manejo debe ser cuidadoso para poder obtener la mxima eficacia con el menor nmero de efectos secundarios (7).


nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] IIICLASIFICACION DE LOS AINES TRADICIONALESEn la actualidad los antiinflamatorios no esteroides son la piedra angular en el tratamiento de numerosas condiciones convirtindose en el grupo teraputico ms utilizado alrededor del mundo.Solamente en Estados Unidos se generan cerca de 70 millones de prescripciones anualmente, hecho atribuible a su importante papel como agentes analgsicos, antipirticos y antiinflamatorios (9,19, 21).

Los frmacos antiinflamatorios, analgsicos y antipirticos de esta categora incluyen muchos compuestos que en general no tienen relacin qumica entre ellos (aunque la mayora son cidos orgnicos) pero comparten algunas actividades teraputicas y efectos secundarios (5).

Administrados en dosis nicas o como terapia a corto plazo proveen adecuada analgesia en la reduccin del dolor leve a moderado. El efecto antiinflamatorio se refleja de varios das hasta dos semanas, sin embargo, la combinacin de ambos efectos hacen a estos frmacos particularmente tiles en el alivio sintomtico del dolor y/o inflamacinde desrdenes musculoesquelticos y de las articulaciones (9).

MECANISMO DE ACCIONLos antiinflamatorios no esteroides inhiben la actividad de la enzima ciclo-oxigenasa (COX), resultando en la disminucin de la formacin de prostaglandinas y tromboxanos a partir del cido araquidnico.La disminucin en la sntesis de prostaglandinas y su importancia en la produccin del dolor, inflamacin y fiebre y su actividad en diferentes tejidos es la responsable de la mayora de los efectos teraputicos (y adversos) de los AINES (10). Ver Figura #6.

Acido araquidnico

Mediado por la COXInhibicin de los AINES

Prostaglandinas

a-Soporte renal y funcin plaquetariab-Proteccin de la mucosagastroduodenal.c-Produccin de inflamacin y doloren lasarticulaciones

Fig. #6. Mecanismo de accin de los AINES.Fuente: Huang, S. Rheumatology. Basics of therapy. CMAJ. 2000CIMED. Centro Nacional de Informacin de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica.25La informacin contenida en este documento est dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta.La informacin est protegida por la legislacin nacional correspondiente a documentos de carcter confidencial, prohibindose estrictamente toda difusin, distribucin o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los

nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] que la COX-1 tiene caractersticas de enzima constitutiva y su actividad tiene que ver con la participacin de las prostaglandinas y los tromboxanos en el control de funciones fisiolgicas, la COX-2 tiene caractersticas de enzima inducible en determinadas clulas bajo circunstancias patolgicas por el concurso de diversas citoquinas y mediadores de la inflamacin COX-2 las cuales se encuentran mayormente en tejido daado o inflamado (11).

Los AINES tradicionales inhiben de manera no selectiva la actividad enzimtica de las isoformas COX-1 y COX-2, o en todo caso en mayor medida de la COX-1 lo cual trae como consecuencia la aparicin de efectos secundarios a nivel gastrointestinal, renal y de coagulacin (11).

El detalle de las acciones es el siguiente:

Efecto analgsico: Bloquea la generacin del impulso del dolor, va perifrica, ocasionada por la reduccin de prostaglandinas y posiblemente la inhibicin de la sntesis o acciones de otras sustancias que sensibilizan los receptores del dolor a travs de estimulacin qumica o mecnica (10).

Efecto antiinflamatorio: Se cree que pueden actuar perifricamente en el tejido inflamado, probablemente reduciendo la actividad de las prostaglandinas en estos sitios y la sntesis y/o acciones de otros mediadores locales de la respuesta inflamatoria como sera la migracin leucocitaria,inhibicin de la liberacin o accin de las enzimas lisosomales y acciones en otros procesos celulares e inmunolgicos en tejido conectivo y mesenquimatoso (10).

Efecto antipirtico: Es probable que actue en el centro regulador de la temperatura a nivel hipotalmico para producir vasodilatacin perifrica, resultando en incremento del flujo sanguneo a travs de la piel, enrojecimiento y prdida de calor. La accin central probablemente envuelve la reduccin de la actividad de las prostaglandinas en el hipotlamo (10).

Efectoantirreumticoyantigotoso:Actuapormecanismosanalgsicosy antiinflamatorios, en las articulaciones las prostaglandinas inducen y prolongan la inflamacin debido a vasodilatacin permitiendo el influjo tanto de clulas como de mediadores del proceso inflamatorio (10).

Efecto antidismenorreico: Inhibe la sntesis y la actividad de las prostaglandinas responsables del dolor y otros sntomas de dismenorrea primaria.Disminuye la contractibilidad y presin uterina, incrementa la perfusin uterina y alivia tanto el dolor isqumico como el espasmdico. Tambin puede aliviar sntomas extrauterinos como dolor de cabeza, nuseas y vmitos (10).


nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] y supresin del dolor de cabeza vascular: La accin analgsica esta mayormente involucrada, a su vez, la reduccin en la actividad de las prostaglandinas incide directamente en la prevencin o el alivio de cierto tipo de dolores de cabeza causados por vasodilatacin o constriccin a nivel cerebral inducida por estas sustancias (10).

Otras acciones:La mayora de los AINESinhiben la agregacin plaquetaria,sin embargo, su efecto antiplaquetario es reversible excepto para la aspirina. En sujetos sanos, la ingestin de

aspirina prolonga el tiempo de sangrado. Este efecto se debe a la acetilacin irreversible de

la ciclooxigenasa plaquetaria, por tanto, menor formacin de TXA2 (efecto antiagregante plaquetario) (5). La recuperacin de la funcin plaquetaria se da luego de un da despus de descontinuar el diclofenaco, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina o sulindaco, 2 das luego de descontinuar el tolmentn, 4 das con el naproxeno y 2 semanas con aquellos agentes de liberacin lenta como lo son oxaprozin y piroxicam (10).


nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] FARMACOCINTICOSCUADRO I- Comparacin de algunos frmacos segn grupo qumicoGrupo qumicoDroga

Vida media

Tiempo para

Dosis diaria plasmtica (h)alcanzar conc. Picorecom. mx. (mg)(h)

Acido proponico

Fenoprofeno2-31-23200

Flurbiprofeno5.71.5-2300

Ibuprofeno1.8-2.51-23200

Ketoprofeno2-40.5-2300

Naproxeno12-152-41500

Naproxeno sdico12-131-21375

Oxaprozn42-503-51800

Acidos acticos

Diclofenaco sdico1-22-3225

Diclofen. Potsico1-21200

Etodolaco7.31-21200

Indometacina4.51-2200

Ketorolaco3.8-8.60.5-140

Sulindaco7.82-4400

Tolmentn1-1.50.5-12000

Acidos antranilicos

A. Meclofenmico20.5-1400

A. mefenmico2-42-41000

Agentes no acidos

Nabumetona243-62000

Oxicanes

Piroxicam30-863-520

Inhibidores de COX-

2

Celecoxib113400

Rofecoxib172-350

Fuente: Lacy, C; Armstrong,L; Goldman,M; et al Drug Information Handbook 2000-2001 8th ed. AmericanPharmaceutical

Association. USA.

Leikin J y Paloucek F. Poisoning & Toxicology Compendium. 1998. 1 edicin. American Pharmaceutical Association. Lexi Comp.

USA.CIMED. Centro Nacional de Informacin de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica.28La informacin contenida en este documento est dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta.La informacin est protegida por la legislacin nacional correspondiente a documentos de carcter confidencial, prohibindose estrictamente toda difusin, distribucin o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los

nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] QUMICAS PERIDICAS DE LOS AINESCUADRO II Clasificacin qumica de los AINES1996 Derivados del cido saliclico:

*cido acetil saliclico*Salicilato de sodio

*Trisalisilato de magnesio y colina*Salsalato

*Diflunisal*Olsalazina

Derivados del para-aminofenol

*Acetaminofn

Indol y cidos indenacticos

*Indometacina*Sulindac

*Etodolac

cidos heteroarilacticos

*Tolmetn*Diclofenac

*Ketorolaccidos arilpropinicos

*Ibuprofeno*Naproxeno

*Flurbiprofeno*Ketoprofeno

*Fenoprofeno*Oxaprozina

cidos antranlicos (fenamatos):

*cido mefenmico*cido meclofenmico

cidos enlicos:

*Oxicam: a este grupo pertenecen el piroxicam y tenoxicam.

*Pirozalidindionas: fenilbutazona y oxifenbutazona

Alcanonas:

*NabumetonaFuente: Goodman & Gilman. Las bases farmacolgicas de la Teraputica. 1996. 9na Edicin. Mxico,D.F.,Mxico. Editorial Mdica

Panamericana (5)


nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] III Clasificacin qumicas de los AINES1998 Salicilatos*cido acetil saliclico

*Benorilato

*Etersalato*Acetilsalicilato de lisina

*Diflunisal

*Salsalato

Pirazolonas y anlogos*Fenilbutazona*Feprazona

Derivados indolacticos:

*Acemetacina*Indometacina

*Proglumetacina

*Tolmetn*Sulindac

Derivados arilacticos:*Aceclofenac*Diclofenac

*Fentiazac*Nabumetona

Derivados arilpropinicos*cido tiaprofnico*Butibufeno

*Dexketoprofeno

*Flurbiprofeno

*Ibuproxam

*Naproxeno*Fenbufeno

*Ibuprofeno

*Ketoprofeno

Oxicamas y anlogos

*Meloxicam*Nimesulida

*Piroxicam*Tenoxicam

Fenamatos

*cido meclofenmico*cido mefenmico

*cido niflmico

Otros:

*Isonixina*Tetridamina

Fuente: Gua de prescripcin 1998. Consejo General de colegios oficiales de farmacuticos. Espaa (12)CIMED. Centro Nacional de Informacin de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica.30La informacin contenida en este documento est dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta.La informacin est protegida por la legislacin nacional correspondiente a documentos de carcter confidencial, prohibindose estrictamente toda difusin, distribucin o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los

nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] IV Clasificacin qumica de los AINES1999I.Acidos Saliclico: Frmaco prototipo cido acetil saliclico

Enlicos:

*Pirazolonas: Frmaco prototipo metamizol

*Pirazolidindionas: Frmaco prototipo fenilbutazona

*Oxicams: Frmaco prototipo piroxicam

Actico:

*Indolactico: Frmaco prototipo indometacina

*Pirrolactico: Frmaco prototipo ketorolac

*Fenilactico: Frmaco prototipo diclofenaco

*Piranoindolactico: Frmaco prototipo etodolaco

Propionico: Frmaco prototipo naproxeno

Antranlico: Frmaco prototipo cido mefenmico

Nicotnico: Frmaco prototipo clonixina

II.No cidos Sulfoanilidas: Frmaco prototipo Nimesulida

Alcanonas: Frmaco prototipo nabumetona

Paraaminofenoles: Frmaco prototipo paracetamol

Fuente: Flrez Jess.Farmacologa Humana. Tercera edicin. Barcelona,Espaa.Ediciones Cientificas y Tcnicas,S.A.(11).CIMED. Centro Nacional de Informacin de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica.31La informacin contenida en este documento est dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta.La informacin est protegida por la legislacin nacional correspondiente a documentos de carcter confidencial, prohibindose estrictamente toda difusin, distribucin o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los

nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] VClasificacin de antiinflamatorios no esteroides2000-2001 Acidos propinicos Fenoprofen Flurbiprofen

Ibuprofen Ketoprofen Naproxen Oxaprozn

Acido tiaprofnico

Acidos acticos

Derivado fenilactico

Diclofenaco sdico

Diclofeco potasico

Derivado piranoindolactico

Etodolac

Derivado pirrolactico Indometacina Sulindaco

Tolmentn

Ketorolac

Acidos antranlicos (Fenamatos) Meclofenamato

Acido mefenmico

Derivado del cido salcilico

Diflunisal

Agentes no cidos - Derivado naftilalcanona

Nabumetona

Oxicanes Piroxicam Meloxicam Tenoxicam

Inhibidores selectivos de COX-2

Celecoxib

Rofecoxib

Fuente:Lacy C, Armstrong L, Goldman M y Lance L. Drug Information Handbook 2000-2001. 8 edicin. Edicin Internacional.

American Pharmaceutical Association. Lexi Comp. USA. (22).Drug Information for the Health Care Professional (USP.DI). Volumen I. .2001 .21th Edition. Massachusettes,USA. Rand Mc

Nally (10).CIMED. Centro Nacional de Informacin de Medicamentos, INIFAR. Facultad de Farmacia. Universidad de Costa Rica.32La informacin contenida en este documento est dirigida al uso individual de la persona solicitante o de la entidad que la sustenta.La informacin est protegida por la legislacin nacional correspondiente a documentos de carcter confidencial, prohibindose estrictamente toda difusin, distribucin o copias a terceros. Si usted recibe por error este documento, notifique de inmediato a los

nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] continuacin se describen ciertas generalidades acerca de los Anti-inflamatorios no esteroides de acuerdo con el Cuadro II y III:

SalicilatosEl cido saliclico es tan irritante que slo puede utilizarse en forma externa; es por ello que se han sintetizado derivados del mismo para uso sistmico. De hecho, la accin de los salicilatos se debe a su contenido de cido saliclico y a su habilidad para acetilar las protenas (5).

El tipo de dolor que alivian es el de poca intensidad que se presenta en estructuras integumentarias y no en vsceras, cefalalgia, mialgia y artralgia (5).

Disminuyen rpidamente el incremento de la temperatura corporal, aunque a dosis txicas generan un efecto pirtico acompaado de sudoracin. A dosis altas, los salicilatos provocan efectos txicos en el SNC que incluyen estimulacin y luego depresin. Pueden observarse otros efectos como confusin, mareos, tinnitus, hipoacusia para tonos altos, delirio, psicosis y hasta estado de coma (5).

En cuanto a sus efectos en la respiracin pueden aparecer graves perturbaciones del equilibrio cido-bsico caracterstico de la intoxicacin por cido saliclico. Estimulan directamente al centro respiratorio provocando hiperventilacin que se caracteriza por mayor profundidad y aceleracin de la respiracin a concentraciones plasmticas de

350mcg/ml de salicilato; si llega a 500 mcg/ml aparece hiperpnea extraordinaria (5).

Los efectos de los salicilatos en la excrecin de cido rico depende de la dosis. A dosis bajas (1-2 g/d) disminuye la excrecin de uratos, aumentando su concentracin en plasma, dosis intermedias (2-3 g/d) raramente modifican la excrecin de uratos, mientras que, dosis mayores (5g/d) inducen uricosuria y valores menores de urato en plasma (5).

La ingestin de salicilatos puede ocasionar molestias epigstricas, nusea y vmito. Tambin pueden generar lceras gstricas en individuos, as como tambin se pueden exacerbar los sntomas de lcera pptica y hemorragia de vas gastrointestinales (5).

En adultos las dosis antipirticas y analgsicas son de 325-650 mg cada 4 horas. En nios, son de 50-75 mg/kg de peso al da cada 4 u 8 horas, que no excedan una dosis diaria total de 3,6 g. Dosis ms altas (4-6 g/d) suelen ser utilizadas ante fiebre reumtica, aunque algunos pacientes reaccionan adecuadamente a dosis menores (5).

Derivados del para-aminofenol: AcetaminofnEl acetaminofn es un frmaco eficaz que puede utilizarse en vez de la aspirina como analgsico antipirtico, a pesar de que su accin antiinflamatoria es muy pobre. Esto no ha podido explicarse claramente, pero podra atribuirse a que el acetaminofn constituye un inhibidor dbil de la ciclooxigenasa en presencia de altas concentraciones de perxidos que


nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] en las lesiones inflamatorias, adems de que ste frmaco no inhibe la activacin de neutrfilos como s lo hacen otros AINES (7). Ver Captulo V.

Dosis teraputicas nicas o repetidas de acetaminofn no tienen efecto alguno en el aparato cardiovascular ni en el respiratorio. No surgen cambios cido-bsicos, el producto no irrita el estmago ni causa erosin o hemorragia. Adems, el acetaminofn no posee efectos a nivel de plaquetas, tiempo de sangrado, o excrecin del cido rico (5).

Las dosis habituales oscilan entre 325 y 1000 mg (625 mg va rectal), administradas cada 6-

8 horas. La dosis diaria total no debe sobrepasar los 4 g. En nios, la dosis es de 40 a 480 mg cada 6-8 horas, segn la edad y el peso (10 mg/kg); no se debe administrar ms de 5 dosis en 24 horas (5).

Suele ser bien tolerado, aunque en ocasiones pueden surgir erupciones cutneas y otras reacciones alrgicas. La erupcin puede acompaarse de fiebre medicamentosa y lesiones de la mucosa. El efecto colateral ms grave de la sobredosificacin aguda de acetaminofn es la necrosis heptica, que depende de la dosis y puede ser mortal. Puede observarse tambin necrosis tubular renal y coma hipoglicmico. En adultos, la hepatotoxicidad puede aparecer despus de ingerir de 7 a 15 g de acetaminofn (150-250 mg/kg) en una sola dosis. De igual forma, dosis de 20-25 g o ms pueden ser mortales (5).

Derivados pirazlicosCon fines analgsicosy antitrmicos se emplean el metamizol o dipirona y la propifenzona. Con fines antiinflamatorios y analgsicos: la fenilbutazona (11).

Derivados del cido propinicoLas diferencias principales entre los miembros de este grupo son fundamentalmente farmacocinticas ya que no difieren significativamente en sus acciones farmacolgicas o reacciones adversas. Todos ellos comparten las acciones caractersticas de los AINES: analgesia, antipiresis, antiinflamacin y antiagregante plaquetario. Su uso se destina por lo general a situaciones clnicas de leves a moderadas y son considerados antiinflamatorios de eficacia moderada. Su uso se orienta a enfermedades inflamatorias crnicas como la osteoartritis y la artritis reumatoidea, dismenorreas, dolor postparto o post-quirrgico y cefaleas vasculares (11).

La mayora tienen carcter quiral y suelen ser mezclas racmicas de los enantimeros R(-)

y S(+), siendo la S(+) la forma farmacolgica ms activa (11).

En cuanto a las caractersticas farmacocinticas se puede mencionar que todos se absorben de forma bastante completa por va oral, no obstante, los alimentos reducen la velocidad de absorcin, sin afectar la cantidad absorbida. Por va rectal, la absorcin es ms lenta e irregular. Se unen a la albmina plasmtica en aproximadamente un 99%, razn por la que puede aumentar la fraccin libre ante ciertos estados (cirrosis heptica, artritis reumatoide) y en ancianos (11).


nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] la placenta y alcanzan concentraciones muy bajas en leche materna. El metabolismo es intenso y variado, por lo que la excrecin renal es mnima, manteniendo semividas de eliminacin que oscilan entre 2 y 4 horas, excepto en el caso del flurbiprofeno, del naproxeno y de la oxaprozina (11).

En cuanto a las reacciones adversas suelen presentar menor incidencia de alteraciones gastrointestinalesque frmacos

comoelcidoacetilsaliclico,fenilbutazona

o indometacina. Por otro lado, pueden originar en diverso grado: dispepsia, erosiones y ulceracionesgastrointestinales;alteraciones neurolgicas

enforma desedacin, somnolencia,

mareoocefalea; erupciones

drmicasy

diversas

reaccionesde hipersensibilidad, incluyendo fotosensibilidad siendo muy frecuentes las reacciones hematopoyticas y hepticas (11).

OxicanesSon cidos enlicos de semivida larga por lo que su administracin es ms espaciada, lo cual es especialmente importante en el tratamiento de procesos inflamatorios y dolorosos crnicos. Los ms utilizados son el piroxicam, el tenoxicam y meloxicam. Dentro de este grupo se encuentran diferentes profrmacos del piroxicam como son el ampiroxicam, el droxicam, el pivoxicam el lornoxicam y el cinoxicam.

Derivados del cido antranlicoDerivados del cido N-fenilantranlico son conocidos como fenamatos e incluyen al cido mefenmico, meclofenmico, flufenmico, la floctafenina y la glafenina.

Tanto el cido mefenmico como el meclofenmico poseen efectos considerablemente menos importantes en la agregacin plaquetaria, sin embargo no representan mayor ventaja frente a otros AINES, razn por la cual no son utilizados ampliamente en clnica. Adems, comparten efectos secundarios relativamente especficos como son la diarrea, la cual suele ser difusa, acompaada deinflamacin intestinal y vmitos, somnolencia, mareos y cefaleas. La sobredosificacin de cido mefenmico puede producir convulsiones.

AlcanonasLa nabumetona es un profrmaco de naturaleza no cida que, tras absorberse en el tracto gastrointestinal en metabolizado en hgado para generar metabolitos activos entre los que destaca el cido 6-metoxi-2-naftilactico (6-MNA), que es un potente inhibidor de las ciclooxigenasas (particularmente la COX2) (11).

Su eficacia analgsica en el dolor postoperatorio es superior a la del tenoxicam, diclofenaco, naproxeno o piroxicam. No obstante, su efecto antipirtico es comparable con el de la aspirina y a las dosis recomendadas parece afectar menos la agregacin plaquetaria que los dems AINES (11).

La nabumetona se absorbe bien, principalmente en el duodeno. Este proceso se ve favorecido por la leche y los alimentos. Posee un efecto marcado de primer paso en donde se oxida para originar el metabolito activo y dems metabolitos inactivos. Su


nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] es del 35% y su unin a protenas plasmticas es superior al 99%, asimismo, posee una semivida de 23 horas y su eliminacin es completamente renal. Atraviesa placenta y alcanza concentraciones similares a las plasmticas en leche materna y el 50% de stas en lquido sinovial (11).

Los efectos secundarios afectan principalmente el tracto gastrointestinal, SNC y piel. Cabe resaltar que dado que la nabumetona es una prodroga no cida y que su metabolito activo 6- MNA no es formado hasta despus de la absorcin, el riesgo de toxicidad gastrointestinal se reduce con este frmaco (10).

Nimesulida:Esunasulfoanilidaconactividadanalgsica(similaraibuprofeno,superiora indometacina), antiinflamatoria (similar a indometacina e ibuprufeno) y antipirtica (superior a indometacina, aspirina, ibuprufeno y paracetamol).

Derivados del cido nicotnico:En este grupo destacan los siguientes frmacos: clonixina, isonixina, cido niflmico y su derivado el morniflumato. Con propiedades analgsicas, antiinflamatorias y antipirticas comparables a otros AINES (11).

Aunque no se han descrito efectos adversos de relevancia su uso se asocia con nuseas y manifestacionesneurolgicascomocefalea,somnolenciaomareo.Susefectos gastrointestinales son menos importantes (11).

CONSIDERACIONES GENERALESFactores a tomar en cuenta en la escogencia de un AINE son (21, 24):

9Disponibilidad del frmaco y de sus formas dosificadas

9Rgimen de dosificacin

9Costo de adquisicin

9Condicin del paciente

9Incidencia de toxicidad gastrointestinal

Bajo estos criterios el ibuprofeno es un frmaco de eleccin debido a sus mltiples indicaciones tanto en nios como en adultos, dosificacin, rpido inicio de accin y vida media corta, bajo costo y baja incidencia de dao a la mucosa gastroduodenal (19, 21).

Pautas de dosificacin:Formulaciones de liberacin sostenida de etodolaco, ketoprofeno, naproxeno o piroxicam o bien, oxaprozn o rofecoxib permiten dosificaciones cada 24 horas. En contraste, frmacos cuyo perodo de absorcin es rpido y permiten su administracin cada 4 u 8 horas son: aspirina, diclofenaco potsico, etodolaco, fenoprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, ketorolaco y meclofenamato (19).


nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] el tratamiento crnico del dolor musculoesqueltico la dosis inicial debe ser la mitad de la dosis mxima y la dosis de mantenimiento debe determinarse con base en los beneficios y los efectos secundarios. Si luego de dos semanas de tratamiento no se obtienen resultados satisfactorios, se debe intentar otra molcula de diferente grupo qumico (24).

Costo:En condiciones crnicas el fenoprofeno, aspirina, ibuprofeno e indometacina se perfilan como los frmacos ms baratos y en condiciones agudas stos tres ltimos agentes se comportan de la misma forma (19).

Toxicidad:El uso concomitante de dos o ms anti-inflamatorios no esteroidales no es recomendado debido a que se incrementa el riesgo de toxicidad gastrointestinal afectndose el perfil farmacocintico de al menos uno de los medicamentos y a la larga el efecto teraputico (10).

Frmacos como el celecoxib, rofecoxib, etodolaco y nabumetonason opciones en pacientes de alto riesgo en cuanto a toxicidad gastrointestinal y renal (19).

Se recomienda en general cuando exista una persistencia de los sntomas disppticos el cambio a una formulacin diferentede la misma drogacomo podra ser aquellas con cubierta entrica, liberacin sostenida o controlada, por ejemplo; reduccin de la dosis; cambio a un diferente agente o bien, profilaxis con un agente protector de la mucosa gstrica (24).

En caso de requerirse algn AINE en pacientes con problemas a nivel plaquetario se deben tomar en cuenta salicilatos no acetilados e inhibidores de la cicloxigenasa selectivos (19).

INDICACIONESLos antiinflamatorios no esteroides se utilizan en el tratamiento de:

Desrdenes reumticos:Artritisreumatoide,osteoartritis,espondilitisanquilosante,artritisjuvenil,artritis psoritica, enfermedad de Reiter, complicaciones reumticas asociadas con la enfermedad de Paget (10).

De acuerdo con el American College of Rheumatology, el acetaminofn es la droga de primera eleccin en el tratamiento de osteoartritis; ibuprofeno, ketoprofeno y naproxeno pueden ser utilizados en aquellos casos en los que no se alcance alivio con acetaminofn. En pacientes con osteoartritis de la rodilla se demostr que 4 g/da de paracetamol eran igualmente efectivos que 1200 o 2400 mg/da de ibuprofeno en un lapso de un mes de tratamiento. En el tratamiento de espondilitis anquilosante pueden ser indicados aspirina, diclofenaco, indometacina, naproxeno y sulindaco (19,24).


nmeros: Tel: 207 3330 o 207 3474, fax: 207 5700. Email: [email protected] muchos AINES se requieren en el alivio de las complicaciones

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