D O C U M E N T O D E C O N S E N S O

S E R - S E C - A E G

. Los AINEs son uno de los subgrupos de fármacos de mayor consumo en todo el mundo. Son la piedra angular en el tto. del dolor y la inflamación en los pacientes con enfermedades musculoesqueléticas.

. En la mayoría de países su consumo se ha duplicado en la primera década del presente siglo. En España la ulitilzación de COXIBs aumenta un promedio del 30% anual.

- Conflictos:

-Alertas de efectos indeseables: Complicaciones GI, CV y renales.

- Ausencia de medios para predecir el aumento de riesgo.

- Diferencias en cuanto a la eficiencia de los fármacos.

Introducción

. Los AINEs son un grupo de fármacos heterogéneo con actividad antipirética, antiinflamatoria y analgésica, por inhibición de las enzimas COX que intervienen en la síntesis de prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos.

. La COX-1 se encuentra en la mayoría de tejidos, actúa como regulador en la agregación plaquetaria (TBX A2 pro-agregante) y a nivel de los mecanismos de defensa de la mucosa gastrointestinal (PGs citoprotectoras).

. La COX-2 está involucrada en la mediación del dolor, la fiebre y la inflamación, apareciendo como respuesta a componentes proinflamatorios, y siendo reguladora del balance hídrico a nivel renal. Es la fuente principal de la biosíntesis de prostaciclina.

. La COX-3 es una isoforma de la COX-1 de la que sólo difiere en la estructura de un aminoácido. Su función es incierta, aunque se considera antipirética.

A

INHIBIDA POR LOS AINES Y COXIBS

. La introducción de los inhibidores de la COX-2 indujo altas expectativas de presentar igual eficacia con un perfil de toxicidad GI más seguro, pero con posterioridad se observó un aumento de la frecuencia de enfermedades CV.

. Tanto los AINEs tradicionales como los COXIB se asocian a un aumento de la TA y edema/s en diversos grados.

. La inhibición COX lleva aparejados efectos beneficiosos y no deseados en órganos y sistemas donde tenga actividad.

. Hoy se considera que todos los AINEs, en mayor o menor grado, se asocian a mayor riesgo gastrointestinal y cardiovascular.

. La actual revisión es fruto de una colaboración de la AEG, la SER y la SEC, con objeto de impulsar un uso racional de los AINEs en función de los nuevos estudios publicados en los últimos años y ayudar a la toma de decisiones óptima en el uso habitual de estos fármacos.

. A efectos de las estas recomendaciones, consideraremos AINEs a los tradicionales, los COXIB y el AAS a dosis antiinflamatorias.No se incluyen otros analgésicos como clonixinato de lisina o el metamizol.

. El nivel de evidencia (NE) y el grado de recomendación (GR) se han establecido de acuerdo a la escala SIGN. Para establecer el grado de acuerdo (GA) se realizó una encuesta Delphi a dos rondas.

Metodología

Indicaciones de los AINEs

. La principal indicación para el empleo de los AINEs es la analgesia.NE 3; GR D; GA 78%

. Las indicaciones aprobadas en ficha técnica para los AINEs son variadas respecto al tipo de dolor, lo que hace la población diana amplia y heterogénea.

. La respuesta de los AINEs es variable según individuo, por lo que la indicación y la evaluación de la respuesta deben también individualizarse.

. Ningún AINE ha demostrado ser superior a otro, y la eficacia de los tradicionales es semejante a la de los COXIB.NE 3; GR D; GA 100%

. No se puede recomendar ningún AINE sobre otro en función de su respuesta clínica.

Tiempo de Uso

. Los AINEs deben prescribirse a la dosis mínima eficaz y durante el menor tiempo posible.NE 1+; GR A; GA 100%

. Se deben valorar siempre otras opciones terapéuticas antes de prescribir AINEs.NE 4; GR D; GA 89%

. Los efectos adversos son dosis-dependientes, y el riesgo se mantiene en el tiempo.

. En artrosis, el tto. continuado con AINEs es más eficaz en el control sintomático que el uso a demanda.

. En la artritis psoriásica, debido a los riesgos GI y CV específicos de estos pacientes, se recomiendan dosis y tiempos mínimos.

. Espondilitis Anquilosante: El uso continuado de AINEs a largo plazo puede estar justificado en ciertas condiciones.NE 2++; GR B; GA 100%

. Si los pacientes presentan dolor lumbar inflamatorio y rigidez, es de elección el tto. continuado, si la enfermedad es sintomática, activa y persistente.

. Los AINEs mejoran la función y disminuyen la actividad de la enfermedad (no así los fármacos modificadores)

. Se ha constatado una reducción del grado de progresión RX en pacientes con pauta de AINEs continuada asociada a anti-TNF.

. Un tto. continuado con celecoxib está relacionado con menor progresión RX en comparación a su uso a demanda.

. Los pacientes con reactantes de fase aguda (PCR) elevados se benefician más del tto. contínuo con AINEs.

Calidad de Vida

. Los AINEs producen una mejoría en la calidad de vida de los enfermos con patología reumática aguda o crónica.NE 1+; GR B; GA 100%

. La mejoría es significativa en la función física y calidad de vida de los enfermos, con mayor frecuencia en los que sufren peor función física basal, menor número de comorbilidades y menor duración de los síntomas.

. Las tasas de retención (duración del tto. sin abandono del mismo) de los AINEs, especialmente COXIB, son elevadas (10-15 meses), particularmente en pacientes crónicos y >65 años.

Riesgo Cardiovascular (RCV)

. En todos los pacientes que tomen AINEs de forma crónica debe realizarse una estimación del RCV.NE 2++; GR B; GA 89%

. La estimación del RCV debe realizarse de forma sistemática en todos los pacientes que usen AINEs de forma crónica al menos una vez al año.NE 4; GR D; GA 78%

. En 2010 se publicó el primer consenso para el manejo del RCV en pacientes con artritis reumatoide y otras poliartritis inflamatorias. Estas enfermedades se han relacionado de forma directa con aumento del RCV y de la mortalidad CV a largo plazo.

. Se recomienda evaluar el RCV a través de la tabla SCORE modificada, calibrada para España.

Evaluación del RCV:

-Muy Alto: a) Enf. CV documentada, IM previo, SCA previo, revascularización

coronaria o arterial, ACV, Enf. arterial periférica.b) DM2 o DM1 con daño en órganos diana.c) Enf. renal crónica moderada-grave.d) SCORE >10

- Alto:a) Algún factor de riesgo individual muy elevado,

hipercolesterolemia familiar o HTA grave.b) SCORE 5-10

- Moderado: SCORE 1-5

- Bajo: SCORE <1 y ausencia de otros factores de riesgo.

- Mecanismos patogénicos CV:

. La inhibición de la COX1 produce un aumento de la TA.

. El aumento del RCV por la inhibición de la COX2 se explicó por un desequilibrio entre la inhibición de TBX y prostaciclina, con un aumento de TBX no contrarrestado por las PGs. Dado que dicho aumento del RCV se da también en los AINEs no selectivos clásicos, el mecanismo se vislumbra más complejo.

. Tanto los AINEs tradicionales como los COXIB se asocian a aumento de la TA y edemas en distintos grados.

. Es conocida la clara asociación entre la administración de AINEs y el riesgo de desarrollar o reagudizar la Insuficiencia Cardíaca.

Complicaciones CV asociadas a AINEs

. La administración de AINEs se asocia a un incremento de riesgo de desarrollar Sd. Coronario agudo (SCA) u otros episodios CV de carácter aterotrombótico (ACV y problemas arteriales periféricos)NE 1++ ; GR A; GA 100%

. Todos los AINEs aumentan el RCV, en grado variable, y en general bajo.

. El balance riesgo/beneficio continúa siendo positivo.

. El incremento de RCV varía mucho dependiendo del tipo de AINE utilizado.NE 1++; GR A; GA 100%

. El Naproxeno es uno de los AINE más seguros en cuanto a RCV.NE 1++; GR A; GA 100%

. Rofecoxib, Diclofenaco, Indometacina, Etoricoxib y Etodolaco son los AINEscon más riesgo CV.NE 1+; GR B; GA 100%

. Naproxeno y bajas dosis de Ibuprofeno son los que se asocian a menores incrementos de RCV. A dosis de 500 mg./12 h. Naproxeno no se asocia a incremento de RCV.

. Diclofenaco eleva de modo claro el RCV. Etoricoxib presenta mayor RCV que Naproxeno e Ibuprofeno, siendo similar al de Diclofenaco.

. COXIB y AINE no presentan globalmente diferencias significativas en cuanto a RCV. Todos ellos presentan incremento del RCV frente a placebo.

. Los pacientes con cardiopatía isquémica tienen más riesgo de episodios CV cuando se les administran AINEs (incremento de riesgo dosis-dependiente)

Anticoagulantes

. La combinación de anticoagulantes (warfarina, dicumarínicos…) con AINEsse debe evitar. En caso de ser absolutamente necesario, los COXIB parecenasociarse a menor riesgo de complicaciones hemorrágicas.NE 2+; GR C; GA 89%

. La seguridad de los nuevos anticoagulantes (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) asociados a AINEs no parece ser diferente a la de los anticoagulantes clásicos.

. AAS, fenilbutazona o ac. Mefenámico potencian de forma muy significativa el efecto anticoagulante de la warfarina.

. Tenoxicam, meloxicam, lornoxicam, nimesulida, etodolaco, nabumetona y celecoxib no incrementan significativamente el INR en individuos anticoagulados.

. Diclofenaco, ibuprofeno y naproxeno incrementan el tiempo de hemorragia.

. Aún con reservas, los COXIB se consideran de elección en situaciones que requieran el uso de AINEs en pacientes anticoagulados en ausencia de otras posibilidades de terapia.

Antiagregantes

. Se debe evitar la utilización de AINEs, incluso a corto plazo, en pacientescon IAM previo que toman AAS, ya que se asocia a incremento del RCV.NE 2+; GR B; GA 78%

. En pacientes que toman AAS a dosis bajas, la asociación con ibuprofeno ynaproxeno interfiere con el efecto antiagregante del AAS, por lo que se debe evitar usarlos conjuntamente. NE 1+; GR C; NA 100%

. Ibuprofeno, naproxeno e indometacina interfieren con AAS en su capacidad acetiladora de la COX-1 plaquetaria. No así paracetamol, diclofenaco o COXIB. El ibuprofeno, por tanto, de utilizarse, no debería tomarse al menos hasta 1 h. tras la ingesta de AAS.

. En los pacientes que toman AAS para prevenir episodios CV, y que requieran tto. crónico con AINEs, los COXIB son una opción terapéutica a considerar.NE 2++; GR C; GA 78%

. Celecoxib, rofecoxib y lumiracoxib no interfieren con el AAS en su capacidad de acetilar la COX-1 plaquetaria. No hay datos para etoricoxib.

. La EMA ha señalado contraindicación para el uso de COXIB en pacientes con historia previa de episodios CV. No así la FDA. Naproxeno se asocia a mayor riesgo GI y puede interferir con AAS. Así pues, en ausencia de evento CV previo, Celecoxib a dosis bajas y durante el menor tiempo posible es una opción terapéutica razonable, pues no parece presentar mayor riesgo que otros AINEs clásicos.

Riesgo Gastrointestinal (RGI)

. Se debe realizar una evaluación personalizada del perfil de RGI basal de cada paciente, y del AINE a utilizar.NE 4; GR D; GA 100%

Evaluación del RGI:

- Alto: Antecedente de úlcera péptica complicada, empleo de anticoagulantes o combinación de >2 factores de riesgo.

- Medio: Pacientes no anticoagulados ni con antecedente de úlcera complicada pero que presentan algún factor de riesgo aislado.

- Bajo: Pacientes sin factores de riesgo. No toman AAS.

. La edad >60 años es factor de riesgo por si sólo para la aparición de complicaciones GI en pacientes que toman AINE, y este riesgo aumenta de forma progresiva con la edad.NE 2++; GR B; GA 100%

. La presencia de antecedentes de úlcera péptica gastroduodenal, complicada o no, es factor de riesgo para el desarrollo de complicaciones GI en pacientes que toman AINEs.NE 1+; GR A; G 100%

. No se recomienda usar 2 o más AINEs de manera simultánea. El uso concomitante no incrementa la eficacia, pero aumenta la toxicidad.NE 2+; GR B; GA 100%

. Este aumento de riesgo se observa también con la asociación de un AINE clásico o COXIB con AAS a dosis bajas (la combinación más utilizada).

. La evidencia más actualizada demuestra que el uso concomitante de esteroides tiene una incidencia de complicaciones muy baja, por lo que no se puede establecer que esta asociación constituya un factor de RGI esencial.

. El riesgo de complicaciones GI aumenta si se usan dosis altas de AINEs de forma mantenida.NE 2+; GR B; GA 100%

. El riesgo de complicaciones GI es constante durante todo el tiempo que se mantiene el tto. con AINEs.NE 2-; GR C; GA 100

. La coadministración de AAS y paracetamol no parece incrementar el daño mucoso gastroduodenal con respecto al uso de AAS solo, por lo que en caso necesario pueden ser utilizados conjuntamente en estas circunstancias.NE 1-; GR B; GA 89%

Complicaciones GI asociadas a AINEs

. El uso de AINEs se asocia a aumento de riesgo de lesiones y complicaciones del tracto digestivo alto y bajo.NE 1+; GR A; GA 100%

. El tto. con AINEs se asocia a efectos adversos graves. Se pueden presentar como úlceras sintomáticas no complicadas, como hemorragias digestivas altas o bajas, y como perforación.

. La incidencia de estos efectos secundarios es del 1 al 4% en los pacientes tratados con AINEs.

. El Riesgo Relativo para desarrollar una complicación GI alta grave en pacientes tratados con AINEs se estima entre 3 y 5 veces respecto a los no tratados.

Estrategias de Prevención

. No se recomienda el uso de antagonistas H2 para la prevención de las complicaciones GI de los AINEs.NE 1+; GR A; GA 100%

. El uso de IBP asociado a un AINE no selectivo es una estrategia válida para la prevención de las complicaciones GI altas de los AINEs en pacientes de riesgo.NE 1++; GR A; GA 89%

. Los COXIB son superiores a la combinación de un AINE clásico con un IBP en la prevención de lesiones del tracto GI bajo.NE 1+; GR A; GA 89%

. El uso de un COXIB reduce las complicaciones en el tracto GI alto y bajo.NE 1+; GR A; GA 100%

. El uso de AAS a dosis bajas aumenta de 2 a 4 veces el riesgo de complicaciones GI, por lo que a los pacientes con factores de riesgo GI se les debe prescribir gastroprotección. NE 1+; GR A; GA 89%

. Las dosis antiagregantes de AAS duplican el riesgo de sangrado GI y hospitalización frente a quienes no las utilizan.

. El tto. con AAS se asocia al desarrollo de úlcera péptica, incluida la esofágica, ERGE o dispepsia, además de complicaciones GI altas. Los beneficios del tto. con IBP se extienden a un mejor control de los síntomas y lesiones asociadas a ERGE.

. El uso combinado de IBP, AAS a dosis bajas y clopidogrel en pacientes con riesgo CV se asocia a una baja frecuencia de hemorragias GI, observándose un desplazamiento de las mismas al tracto inferior.

Riesgo Hepático

. En pacientes tratados con AINEs la toxicidad hepática grave es rara, por lo que no se recomiendan medidas especiales de monitorización.NE 2++; GR B; GA 100%

. En pacientes con cirrosis hepática se recomienda evitar el uso de AINEs.NE 2++; GR B; GA 100%

. Contraindicación por riesgo de hemorragia por varices y deterioro de la función renal, tanto en cirrosis compensada como descompensada.

. Si el tto. con AINEs resulta totalmente indispensable en pacientes con cirrosis, se recomienda el uso de un COXIB durante el menor periodo de tiempo posible.NE 2+; GR C; GA 89%

Dispepsia

. En los pacientes que presentan dispepsia asociada al tto. con un AINE no selectivo o COXIB se recomienda tto. Con un IBP como fármaco de primera elección. NE 1++; GR A; GA 100%

. Entre el 10 y el 30% de los pacientes a los que se prescribe un AINE presentan dispepsia. La dispepsia lleva a la suspensión del tto. entre el 5 y el 15% de pacientes.

. La adición de un IBP a un AINE tradicional se asocia a menor frecuencia de dispepsia. Dada la alta eficacia en este caso, parece razonable recomendar también su utilización en caso de pacientes con dispepsia asociada al uso de COXIB

Enfermedad Inflamatoria Intestinal

. En los pacientes que sufren EII se debe evitar el uso de AINEs.NE 1-; GR B; GA 89%

. En los pacientes que sufren EII, en caso de que sea necesario utilizar AINEsen fases quiescentes de la enfermedad, se recomienda el uso de COXIB a dosis bajas y durante un tiempo corto.NE 1-; GR B; GA 100%

. Hasta 1/3 de los pacientes con EII desarrollan artritis, que puede o no estar ligada patogénicamente a la misma. Esto implica que muchos precisarán AINEs en algún momento de su evolución.

. No está demostrado que los AINEs produzcan empeoramiento o recurrencia de la EII, pero muchos estudios así lo sugieren, sobre todo con los no selectivos.

Riesgo Renal

. En los enfermos reumáticos crónicos que reciben AINEs deberá evaluarse la función renal mediante estimación del filtrado glomerular.NE 2+; GR C; GA 89%

. En los enfermos reumáticos crónicos que reciben AINEs deberá evaluarse la función renal al menos una vez al año.NE 2+; GR C; GA 100%

- Estimación del daño renal:

Estadio FG (ml/min/1,73 m2) Descripción1 ≥ 90 Daño renal con FG normal2 60-89 Daño renal, ligero descenso del FGe3 30-59 Descenso moderado del FGe4 15-29 Descenso grave del FGe5 < 15 o diálisis Prediálisis/diálisis

. En pacientes con ERC estadio 3, o con comorbilidad renal y/o CV asociada, no se recomienda el empleo de AINEs, salvo en situaciones especiales y con estricta vigilancia clínica. NE 2+; GR C; GA 100%

. En pacientes con ERC estadio 3, o con comorbilidad renal y/o CV asociada, deberá evitarse el empleo de dosis de AINE mayores a las recomendadas, especialmente COXIB.NE 2+; GR C; GA 89%

. En pacientes con ERC estadio 4 y 5 el empleo de AINE está contraindicado.NE 2+; GR C; GA 78%

Complicaciones Renales asociadas a AINEs

. Los AINEs interfieren con la homeostasis renal; producen disminución de la función renal y retención de sodio y agua.

. Manifestaciones clínicas: Elevación de creatinina sérica, edema, HTA, desequilibrio electrolítico, fallo renal, necrosis papilar renal o sd. nefrótico.

. El riesgo relativo de presentar algún episodio adverso renal es diferente para cada tipo de AINE y aparentemente no sigue ningún efecto de clase.Al igual que con otro tipo de toxicidad, los efectos son dosis-dependientes y acumulativos.

. La disminución de la función renal ocurre con una frecuencia del 1%

. El riesgo estimado de edemas periféricos es del 3%, mayor con COXIB

. El desarrollo de IC como consecuencia de la retención de sodio y agua en pacientes susceptibles es un efecto secundario común.

. Todos los AINEs se asocian con incremento de TA en hipertensos, siendo este efecto escaso en normotensos.

. De modo general, la frecuencia de HTA asociada a AINEs es del 2%, y ocurre con mayor frecuencia en sujetos con comorbilidad renal y/o CV preexistentes.

. El cambio medio mínimo en la TA tras el inicio del uso del AINE es una elevación de 5 mm.Hg

. La utilización de AINEs está contraindicada en pacientes con HTA no controlada.

. La presencia de daño renal grave asociado a AINEs es un episodio raro.

Anemia

. El desarrollo de anemia o descensos de hemoglobina >2 g/dl es frecuente en pacientes que toman AINEs, aun asociado a IBP. El tto. Con celecoxib se asocia a una menor probabilidad de desarrollar este efecto adverso.NE 1; GR A; GA 100%

. El uso de AINE se asocia a hemorragias GI clínicamente evidentes, pero también a hemorragias GI ocultas y anemia. Su origen puede deberse a lesiones mucosas que afectan a todo el tracto GI, desde el estómago a intestino delgado y colon.

. Se han objetivado mayor proporción de estas lesiones con el uso de diclofenaco, ibuprofeno o naproxeno junto a IPB que con el de COXIB (Celecoxib).

Postoperatorio

. Se recomienda el uso de la combinación paracetamol-AINE en el dolor postoperatorio a corto plazo, siempre y cuando no haya contraindicación para la administración de éstos últimos.NE 1+; GR A; GA 78%

. No puede priorizarse un AINE sobre otro en su uso postoperatorio.NE 2++; GR B; GA 89%

. La combinación en cuanto a dosis y tipo de fármacos a usar en el postoperatorio debe ser balanceada de forma empírica.NE 3; GR D; GA 78%

Resumen

. Resumen de los efectos de los diferentes AINE a dosis antiinflamatorias:

Tipo d AINE Daño GI alto Daño GI bajo Necesidad de IBP para Interacción con Riesgo CV proteger el tracto GI alto AAS o ACO

Diclofenaco ++ ++ ++ + +++Ibuprofeno +++ +++ ++ +++ ++Naproxeno ++++ ++++ +++ +++ –Celecoxib + + - + ++Etoricoxib + ++ + ¿? +++

Bibliografía

. Recomendaciones para una prescripción segura de antiinflamatorios no esteroideos: documento de consenso elaborado por expertos nominados por 3 sociedades científicas (SER_SEC_AEG)- Angel Lanas et al.Reumatología Clínica 2014; 10(2): 68-84