Linfomas asociados a VEB

Alejandro Rubio Fernández

23-10-14

• Patología

estudio de la enfermedad

• Etiología

¿por qué?

• Patogénesis

¿cómo?

1990-2003

3 billones de dolares

3 días, 3 gigabases, 10000 dolares

1 Autonomía

2 Falta de respuesta

3 Evasión de la muerte celular

4 Potencial replicativo ilimitado

5 Angiogénesis

6 Invasión

7 Metabolismo

8 Evasión y disregulación del sistema inmune

9 Inflamación crónica

FACTORES MEDIOAMBIENTA LES

Introducción

Patrones de latencia de VEB

“Linfomagénesis y VEB”

Detección

Pacientes inmunocompetentes:

linfomas B/T

Pacientes inmunodeprimidos

Manejo terapeútico

Conclusiones

Introducción

γ-Herpes virus (VHH-4)

• >90% adultos

• Secrecciones orales

• Latente en LB

• Falta de contención: proliferación

• Restaurar la respuesta inmune

Patrones de latencia de VEB

Patrones de latencia

• Altera su expresión génica

• 100 prot virales → 9

• 6 antígenos nucleares (EBNA)

3 PLM

+2 EBER

+1 BART

Patrones de latencia de VEB

“Linfomagénesis y VEB”

“Linfomagénesis y VEB”

Dos teorías

1 Modelo del centro germinal

2 Modelo de la infección directa

VEB

Cél B “naive”

Modelo de centro germinal

Latencia 3 Latencia 2

CG

Latencia 0 Latencia 1

VEB

Modelo de infección directa

Cél B Memoria

BLIMP1α

Autonomía (c-myc, NF- κB)

Falta de respuesta (p53, bcl2, etc)

Evasión de la muerte celular (NOTCH)

Potencial replicativo ilimitado (PI3K/AKT)

Metabolismo (NF- κB)

Evasión y disregulación del sistema inmune (JAK/STAT , IFI-27, TGF-B)

Inflamación crónica (CK, IL-10)

Detección

Immunohistochemistry for EBV LMP-1 is less sensitive than EBER to demonstrate viral infection

In situ hybridization for small-encoded Epstein–Barr virus RNA (EBER)

Linfomas asociados a VEB

Linfoma de Burkitt

Endémica: 100% VEB

Esporádica: 20-30% VEB

Asociado a inmunodeficiencia: 25% VEB

Patrón de latencia tipo 1:

EBER y EBNA1

Linfoma de Burkitt

Oncogénesis: evita la apoptosis de células con

traslocación myc

Forma endémica: estimulación inmune

crónica P. falciparum y VEB

Tto actualmente efectivo

(QT+R)

Mielosupresión

Actualmente no influye en el pronóstico

Linfoma B difuso de células grandes

10% VEB

LBDCG asociado a inflamación crónica

LBDCG VEB + del anciano

Patrón de latencia: tipo 2

LBDCG asociado a inflamación crónica

Cavidades

Tratados de TBC con neumotórax (70% VEB),

piotórax, úlceras, osteomielitis

Tos, fiebre, dolor torácico/espalda

Latencia de 10-64 años

>10cm

LBDCG asociado a inflamación crónica

Mutaciones de IgVH

Mayor producción de IL-10

Mayor expresión de IFI-27

Inflamación:

1.- Induce transformación de cél. B

2.- Escape a cél. T citotóxicas

LBDCG EBV del anciano

>50 años (70-75)

Sin inmunodeficiencia

Síntomas B, LDH +++, estómago, pulmón, piel,

páncreas, úlceras mucocutáneas

Latencia: tipo 2 100 % VEB

LBDCG Y VEB

VEB + efecto adverso en el pronóstico

No altera el tratamiento actual, excepto...

LBDCG VEB + en ancianos: no subsidiarios de QT (>70 años), nuevas terapias dirigidas

Linfoma de Hodgkin

MI: x4 LH

VEB suero: riesgo LH

RS 40%VEB

Latencia: tipo 2 (LMP-1, NF-κB)

DNA VEB en sangre correlación con factores pronósticos

(Biomarcador)

Linfoma de Hodgkin

Peor pronóstico VEB +

Cel. Mixta y deplección linfocítica (enf. diseminada,

envejecimiento)

Tratamiento: no influye, excepto...

Recidivas VEB + peor comportamiento (NF-κB,

ICTC)

Granulomatosis linfomatoide

Angiodestructivo

¿Sin inmunodef de inicio? Disregulación

100% VEB (define la entidad)

Latencia: tipo 2

Extraganglionar: pulmón, piel, SNC

Granulomatosis linfomatoide

Tres grados (cél VEB + y necrosis)

QT: recidivas frecuentes, empeoramiento

IFN: grados 1 y 2

Pacientes inmunocompetentes: linfomas T

Linfoma T angioinmunoblástico

>90 % VEB (cél B, no T)

Latencia: tipo 2

Linfadenopatía generalizada + síntomas

autoinmunes/alérgico+ infecciones (rash prurítico,

hipereosinofilia, complejos inmunes, etc)

CD4+ tipo centro germinal

activadas por inmunoblastos EBV +

(asociación LB VEB+)

Linfoma T angioinmunoblástico

Cél. VEB +: CD28

Activación CD4+

Quimiocina CXCL3 (clon antígeno-independiente)

QT: malos resultados, infecciones

Terapia dirigida a la disregulación de cél B

(Rituximab, Alentuzumab)

Linfoma T extranodal NK/T tipo nasal

Cél CD8+/NK

Asia, nativos americanos, América central y

Sudamérica

Tracto aéreo superior, piel, GI

100% VEB

Latencia: tipo 2

Detección PCR: alto valor pronóstico

Pacientes inmunodeprimidos

Pacientes inmunodeprimidos

SIDA: x10-20 VEB

VIH: x60-200 LNH

TARV: disminución linfomas asociados

Muy agresivos (problema QT)

Linfoma de Hodgkin relacionado con VIH

Incremento con uso de TARV

80-100 % VEB

Más concentración de RS

Cél. Mixta y deplección linfocítica

Tratamiento similar a LH no VIH

Linfoma plasmablástico

Grupo heterogéneo de linfomas B muy agresivos

VIH CD4

Cavidad oral, senos nasales, órbita, etc

VIH+Oral+VEB (100%)

Linfoma plasmablástico

Latencia: tipo 1 (disregulación maduración

B)

Myc 50% (VEB)

Peor pronóstico

Linfoma primario SNC

LBDCG

Inmunodeprimidos:VEB 100%

LCR con VEB = LPSNC

VEB en Linfoma VIH +: mayor riesgo de afect. SNC

Peor pronóstico

QT(mtx, cyt)+RT+/- Ritux

Linfoma primario por derrame

VIH (70% VEB)

Sarcoma Kaposi (VHH8)

Pleura, pericardio y peritoneo

Latencia: tipo 1 (disregulación maduración

B)

Pronóstico muy pobre, sin tratamiento

Relacionados con inmunodeficiencia

iatrogénica

Tto inmunosupresor para enf autoinmune: mayor riesgo

linfoma VEB + (40-50%)

AR (MTX)

Psoriasis, AR, EII, enfermedades

dermatológicas (inhibidores FNT-α)

Latencia: tipo 3

Regresión espontánea tras retirada

Enfermedad linfoproliferativa

postrasplante

Grupo heterogéneo de enfermedades tras

TOS y TCMH

Extraganglionar: órgano trasplantado y

SNC (reactivación VEB 60-70 %)

Cél B (85%)

Enfermedad linfoproliferativa

postrasplante

TOS: pulmón (15-20%), no en riñón

Factor de riesgo: huésped VEB –, donante VEB +

Tipo de trasplante, duración e intensidad del tto

B: 80% en el primer año

T: tardío

Enfermedad linfoproliferativa post-transplante

Tratamiento (mortalidad asociada 50%):

Anti-CD52 (Alentuzumab)

Rituximab

R-CHOP

Disminuir inmunosupresión (riesgo EICH)

Terapias dirigidas (patrón de latencia 3!!)

Manejo terapeútico

Manejo terapeútico

CD8 + HLA I específicas para VEB: EBNA 3,4, 6 y LMP-

2

Latencia tipo 1: únicamente EBER y EBNA-1

Mejores resultados en ELPPT: latencia tipo 3

(riesgo EICH)

LT específicos VEB sin otros alogénicos reactivos

Cél. B del huesped

Cél T reactivas a VEB específicas

VEB

Cél. T del donante

In vitro

ILCT

Manejo terapeútico

Estudios para latencia tipo 3 (ELPPT): CD4 y CD8+ VEB específicos (100% profilaxis, 80% tratamiento Linfoma

VEB en pacientes de alto riesgo)

*Persistencia de 9 años

Estudios para latencia tipo 1 (LB, LP): CD4+EBNA-1 específicos

Estudios para latencia tipo 2 (LH): LMP-2 (poco inmunogénico)+ CPA modificadas

Conclusiones

Conclusiones

Perfil de expresión génica variable

Distintos tipos de latencia

Inmunocompetentes e inmunodeprimidos

Particularidades de dichos linfomas

Peor pronóstico

Nuevas terapias dirigidas, situaciones conflictivas

Comprensión de los mecanismos moleculares en linfoma

MUCHAS GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN

Referencias

Roschewski M. EBV-associated lymphomas in adults. Best Pract Res Clin Haematol. 2012; 25: 75-89.

Saha A, Robertson ES. Epstein-Barr virus-associated Bcell

lymphomas: pathogenesis and clinical outcomes. Clin Cancer Res. 2011;17:3056-63.

Grywalska E, Markowicz J, Grabarczyk P, Pasiarski M,

Roliński J. Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders. Postepy Hig Med Dosw

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Kennedy-Nasser AA, Bollard CM, Heslop HE. Immunotherapy for Epstein-Barr virus-related

lymphomas. Medit J Hemat Infect Dis. 2009; 1: open journal system

Referencias

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lymphoma. J Pathol. 2014; ahead of print.

Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 9th ed. Philadelphia: Elsevier; 2015.