LeucemiaAguda

Linfoblásticaen la infancia

Pediatría 2007

CÁNCER: Enfermedad Monoclonal.Se origina a partir de una sola célula

Célulamaduranormal

Expansión clonal

TRANSFORMACIÓN MALIGNA

Célulamaduranormal

Célula normal

Diferenciación Maduración

Célula Madre Pluripotente

Linfocito

CFC-LCFC-GEMMeg

BFU-E CFC-Meg

CFU-E

Hematíe

Megacariocito

Plaquetas

CFC-GM

CFC-M CFC-G

Monocito Neutrófilo

CGC-Eo

Eosinófilo

CFC-Ba

Basófilo

Mielopoyesis

Linfopoyesis

LEUCEMIA:Enfermedad clonal a de partir de precursor

hematopoyético

Leucemia en la infanciaCLASIFICACIÓN

MIELOPATÍAS CLONALES

Procesos Linfoproliferativos

Célula Madre Pluripotente

Linfocito

CFC-L

Linfopoyesis

LEUCEMIA:Enfermedad clonal a de partir de precursor

hematopoyético

Procesos Mieloproliferativos

Leucemia en la infanciaCLASIFICACIÓN

MIELOPATÍAS CLONALES

Procesos Linfoproliferativos

Célula Madre PluripotenteCFC-GEMMeg

BFU-E CFC-Meg

CFU-E

Hematíe

Megacariocito

Plaquetas

CFC-GM

CFC-M CFC-G

Monocito Neutrófilo

CGC-Eo

Eosinófilo

CFC-Ba

Basófilo

Mielopoyesis

LEUCEMIA:Enfermedad clonal a de partir de precursor

hematopoyético

Procesos Linfoproliferativos Agudos:

Procesos Mieloproliferativos

Leucemia en la infanciaCLASIFICACIÓN

MIELOPATÍAS CLONALES

Procesos Linfoproliferativos Crónicos:

Procesos Linfoproliferativos Agudos:

Procesos Mieloproliferativos Agudos:

Procesos Mieloproliferativos Crónicos:

Leucemia en la infanciaCLASIFICACIÓN

MIELOPATÍAS CLONALES

Procesos Linfoproliferativos Crónicos:

Procesos Linfoproliferativos Agudos:

Procesos Mieloproliferativos Agudos:

Procesos Mieloproliferativos Crónicos:

Leucemia Aguda Linfoblástica (80 %)

Leucemia Aguda Mieloblástica (15 - 20 %)(M0, M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7)

. Leucemia Mieloide Crónica

. Policitemia Vera

. Trombocitemia Esencial

. Mielofibrosis Primaria

Leucemia en la infanciaCLASIFICACIÓN

MIELOPATÍAS CLONALES

Procesos Linfoproliferativos Crónicos:Leucemia Linfática Crónica

Procesos Linfoproliferativos Agudos:

Procesos Mieloproliferativos Agudos:

Procesos Mieloproliferativos Crónicos:

Leucemia Aguda Linfoblástica (80 %)

Leucemia Aguda Mieloblástica (15 - 20 %)(M0, M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7)

. Leucemia Mieloide Crónica

. Policitemia Vera

. Trombocitemia Esencial

. Mielofibrosis Primaria

Leucemia en la infanciaCLASIFICACIÓN

MIELOPATÍAS CLONALES

Procesos Linfoproliferativos Agudos:

Procesos Mieloproliferativos Agudos:

Procesos Mieloproliferativos Crónicos:

Leucemia Aguda Linfoblástica (80 %)

Leucemia Aguda Mieloblástica (15 - 20 %)(M0, M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7)

. Leucemia Mieloide Crónica

Leucemia en la infanciaCLASIFICACIÓN

MIELOPATÍAS CLONALES

Virchow R. Weisses Blut. Notiz Geb Natur Heilk 1845; 36: 152-6

Epidemiología

Concepto

Etiología y PatogeniaClasificación

Clínica

Diagnóstico

Pronóstico

Tratamiento

Epidemiología

. Incidencia del cáncer en la infancia: 12 casos / 105 / año (edad < 15 años).

40 80 120 160

India

Nigeria

EEUU

Gran Bretaña

Francia

España

Incidencia del cáncer infantil(nº casos / millón de niños / año)

120-130 casosnuevospor año

por millónde niños

El cáncer en la infancia representa sólo un 1 - 2 % del total de casos de

cáncer

. El cáncer infantil supone la TERCERA CAUSA de muerte durante el primer año de vida y la SEGUNDA después del primer año.. Un 10 % de las muertes que ocurren en la edad infantil están relacionadas con el cáncer.

Epidemiología

. Incidencia del cáncer en la infancia: 12 casos / 105 / año (edad < 15 años).

Causas de muerte en la infancia

Accidentes46%

CANCER10%

Suicidio1%

Otras 22%

Homicidio 5%

SNC 1%Respiratorio 2%

Malformación 8%

Cardiopatía 4%

VIH 1%

Distribución por diagnósticos

Registro Nacional de Tumores Infantiles: 1980-2004

26611997

1576

1158

1075861

400

400

3449

767

LeucemiasSNCLinfomasSNST. ÓseosSarcomasT. RenalesNo clasificGerminalesRetinoblasEpitelialHepático

Leucemia en la infancia

Un tercio de casos de cáncer infantil

Leucemia Aguda Linfoblástica: 80 %

Leucemia Aguda Mieloblástica: 15-20 %

Leucemia Mieloide Crónica: una minoría.

Leucemia Aguda Linfoblástica

. La causa más frecuente de cáncer infantil: 3 - 4 casos / año / 105 (< 15 años).

. Mayor incidencia entre 1 y 4 años de edad.

. Discreto predominio en varones (M/F: 1.2 - 1.3).

Epidemiología

Concepto

Etiología y PatogeniaClasificación

Clínica

Diagnóstico

Pronóstico

Tratamiento

Leucemia Aguda

CONCEPTO 25 % de

blastosen médula ósea

CITOLOGÍA ÓPTICA

BLASTO:célula inmadura

Proliferación maligna de células

hematopoyéticas inmaduras: blastos

Núcleo grandeCromatina finaNucleolos (variable)Citoplasma escaso

Leucemia Aguda

CONCEPTO 25 % de

blastosen médula ósea

CITOLOGÍA ÓPTICA

BLASTO:célula inmadura

Proliferación maligna de células

hematopoyéticas inmaduras: blastos

Núcleo grandeCromatina finaNucleolos (variable)Citoplasma escaso

Leucemia Aguda LinfoblásticaCONCEPTO

25 % de blastos linfoides en médula ósea.

Citología óptica

TdTCD19

DR

CD38

CD24

Citometría de flujo:

inmunofenotipaje

Citogenética y biología

molecular

Epidemiología

Concepto

Etiología y PatogeniaClasificación

Clínica

Diagnóstico

Pronóstico

TratamientoLeucemia Aguda

Linfoblástica

Célula Madre Pluripotente

Linfocito

CFC-LCFC-GEMMeg

BFU-E CFC-Meg

CFU-E

Hematíe

Megacariocito

Plaquetas

CFC-GM

CFC-M CFC-G

Monocito Neutrófilo

CGC-Eo

Eosinófilo

CFC-Ba

Basófilo

Mielopoyesis

Linfopoyesis

LEUCEMIA:Enfermedad clonal a de partir de precursor

hematopoyético

Célula Madre Pluripotente

Linfocito

CFC-L

Linfopoyesis

LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA:Enfermedad clonal a de partir de precursor

hematopoyético

Etiología y patogenia

Célula precursora linfoide

Linfocito T Linfocito B

DNA

Genes reguladores:. Proliferación. Diferenciación. Supervivencia

Genes reguladores:. Proliferación. Diferenciación. Supervivencia

“Mutaciones”

TRANSFORMACIÓN MALIGNA

Pérdida de los mecanismos de

control de la replicación celular

Bloqueomadurativo

Expansiónclonal

Etiología y patogenia

Célula precursora linfoide

Linfocito TLinfocito B

Bloqueo Madurativo

Expansión clonal

Etiología y patogenia

Leucemia Aguda Linfoblástica de línea BAnomalía citogenética Genes afectados %t(12;21)(p12-13;q22)TEL-AML1 22t(1;19)(q23;p13.3) E2A-PBX1 6t(9;22)(q34;q11) BCR-ABL 3t(4;11)(q21;q23) MLL-AF4 2Otras 11q23 MLL 2t(17;19)(q22;p13) E2A-HLF <1t(5;14)(q31;q32) IL3-(IGH) <1t(11;19)(q23;p13.3) MLL-ENL <1t(8;14)(q24;q32) MYC(IGH) 1-2t(2;8)(q12;q24) MYC(IG) <1t(8;22)(q24;q11) MYC(Ig) <1

Etiología y patogenia

Leucemia Aguda Linfoblástica de línea TAnomalía citogenética Genes afectados %- TAL 4t(11;14)(p13;q11) TTG2-(TCRD) 1t(8;14)(q24;q11) MYC(TCRD) <1t(10;14)(q24;q11) HOX11(TCRD) <1t(7;10)(q35;q24) HOX11(TCRB) <1t(11;14)(p15;q11) TTG1(TCRD) <1t(7;11)(q35;p13) TTG2(TCRB) <1t(1;7)(p32;q35) TAL1(TCRB) <1t(1;14)(p32;q11) TAL1(TCRD) <1t(7;9)(q34;q32) TAL2(TCRB) <1t(7;19)(q34;p13) LYL1(TCRB) <1t(1;7)(p34;q34) LCK(TCRB) <1t(7;9)(q34;q34) TAN1(TCRB) <1

Etiología y patogenia

Leucemia Aguda Linfoblástica de línea BAnomalía citogenética Genes afectados %t(12;21)(p12-13;q22)TEL-AML1 22t(1;19)(q23;p13.3) E2A-PBX1 6t(9;22)(q34;q11) BCR-ABL 3t(4;11)(q21;q23) MLL-AF4 2Otras 11q23 MLL 2t(17;19)(q22;p13) E2A-HLF <1t(5;14)(q31;q32) IL3-(IGH) <1t(11;19)(q23;p13.3) MLL-ENL <1t(8;14)(q24;q32) MYC(IGH) 1-2t(2;8)(q12;q24) MYC(IG) <1t(8;22)(q24;q11) MYC(Ig) <1

Etiología y patogenia

BCR

ABL

BCRABL

Cromosoma Filadelfia (Phi) y reordenamiento BCR-ABL

Oncogenquimérico

bcr

abl

TRANSCRIPCIÓN

Oncoproteínap190bcr-abl

Actividadtirosín-quinasa

Activación de múltiplesvías de señalización

(proliferación) TRANSFORMACIÓNLEUCÉMICA

Factores GENETICOS:. Asociación a anomalías cromosómicas

(Down, Bloom, Fanconi, Klinefelter). Mayor incidencia en gemelos

. Mayor incidencia en familiares

Etiología y patogenia

Factores AMBIENTALES:. Radiaciones ionizantes

. Virus (VEB)

Leucemia = “Enfermedad genética”

Evidenciaestadística

¿Otrosfactores?

Unidadesde Salud

Medioambiental

Epidemiología

Concepto

Etiología y PatogeniaClasificación

Clínica

Diagnóstico

Pronóstico

Tratamiento

Leucemia Aguda Linfoblástica

ClasificaciónGran heterogeneidad:Diferentes criterios de

clasificaciónClasificación MORFOLÓGICA

(Clasificación FAB)Escasa significación

pronóstica.. Tamaño celular

. Cromatina. Forma del núcleo

. Presencia de nucleolos. Abundancia del citoplasma

. Basofilia citoplasmática. Vacuolización.

. L1

. L2

. L3

LAL - L1 LAL - L2

LAL - L3

Clasificación INMUNOLÓGICADe gran utilidad.

Identificación de antígenos de superficie (CD)

1. LAL de línea B

2. LAL de línea T

3. LA de “línea mixta”

. Pro - B

. B común

. Pre - B

. B madura

. Pro - T

. Pre - T

. T cortical

. T madura

Clasificación

TdTCD19

DR

CD38TdTCD19

DR

CD38

CD24

TdTCD19

DR CD24

CD10CD20CD22

TdTCD19

DR

CD38

CD24

CD10

Clasificación CITOGENÉTICA Y MOLECULAR

IMPORTANTE significación pronóstica.

Identificación de anomalías cromosómicasy/o genéticas.

Clasificación

t(12;21)(p12-13;q22) TEL-AML1t(1;19)(q23;p13.3) E2A-PBX1t(9;22)(q34;q11) BCR-ABLt(4;11)(q21;q23) MLL-AF4Otras 11q23 MLLt(17;19)(q22;p13) E2A-HLFt(5;14)(q31;q32) IL3-(IGH)t(11;19)(q23;p13.3) MLL-ENLt(8;14)(q24;q32) MYC(IGH)t(2;8)(q12;q24) MYC(Igκ)t(8;22)(q24;q11) MYC(Igλ)- TALt(11;14)(p13;q11) TTG2-(TCRD)t(8;14)(q24;q11) MYC(TCRD)t(10;14)(q24;q11) HOX11(TCRD)t(7;10)(q35;q24) HOX11(TCRB)t(11;14)(p15;q11) TTG1(TCRD)t(7;11)(q35;p13) TTG2(TCRB)t(1;7)(p32;q35) TAL1(TCRB)t(1;14)(p32;q11) TAL1(TCRD)t(7;9)(q34;q32) TAL2(TCRB)t(7;19)(q34;p13) LYL1(TCRB)t(1;7)(p34;q34) LCK(TCRB)t(7;9)(q34;q34) TAN1(TCRB)

Epidemiología

Concepto

Etiología y PatogeniaClasificación

Clínica

Diagnóstico

Pronóstico

Tratamiento

Leucemia Aguda Linfoblástica

Muy variable

Hallazgo casual

analítico

Graves complicaciones:

. Compresión vía aérea. Hemorragia

. Complicaciones metabólicas

Clínica

Fracaso de lahematopoyesis

Infiltración de órganosextramedulares

Fracaso de lahematopoyesis

Anemia

PalidezAsteniaIntolerancia ejercicioTaquicardiaSoploInsuficiencia cardiaca

TrombopeniaPúrpura

Hemorragia

NeutropeniaFiebre

Infección

Infiltración de órganosextramedulares

Hepatoesplenomegalia

Linfadenopatía

. Dolor osteoarticular. Mediastino. SNC. Piel. Testículos. Ocular

Infiltración de órganosextramedulares

Epidemiología

Concepto

Etiología y PatogeniaClasificación

Clínica

Diagnóstico

Pronóstico

Tratamiento

Leucemia Aguda Linfoblástica

Hemograma. Anemia

. Trombopenia

. Neutropenia

. Leucocitosis

. Hemoblastemia

Bioquímica

plasmática

. Carga tumoral

. Función hepática

. Función renal

L.C.R

. PleocitosisEcografía

. Visceromegalias

. Infiltración renal

Rx

. Masa mediastínica

DiagnósticoPruebas

complementarias

Aspirado medular

DiagnósticoPruebas

complementariasMorfología

Inmunofenotipaje

. Pro - B

. B común

. Pre - B

. B madura

. Pro - T

. Pre - T

. T cortical

. T madura

Citogenética y

Biología molecular

Malignos. Neuroblastoma. Rabdomiosarcoma. Histiocitosis

No malignos. ARJ. PTI. Anemia aplásica

Reacción leucemoide. Mononucleosis (VEB) . Bordetella. Varicela . Parotiditis. Sífilis . TBC. Meningitis bacteriana. Sepsis en el RN. Enfermedad hemolítica del RN

Diagnóstico diferencial

No malignos. ARJ. PTI

Reacción leucemoide. Mononucleosis (VEB). Bordetella. Sepsis en el RN. Enfermedad hemolítica del RN

Diagnóstico diferencial

Epidemiología

Concepto

Etiología y PatogeniaClasificación

Clínica

Diagnóstico

Pronóstico

Tratamiento

Leucemia Aguda Linfoblástica

PronósticoFATAL en ausencia de

tratamientoSupervivencia actual global: en torno

a 80 %

0,00 500,00 1000,00 1500,00 2000,00 2500,00 3000,00

tiempo

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Su

perv

ive

nc

ia a

cu

m

Función de supervivencia

Censurado

Función de supervivenciaLeucemia supervivencia global

Studies 1 to 4, 1962-1966 (N= 90)

Studies 5 to 9, 1967-1979 (N= 825)

Study 10, 1979-1983 (N= 428)

Studies 11 and 12, 1984-1991 (N= 546)

Studies 13ª, 13B y 14, 1991-1999 (N= 465)

Studies 15, 2000-2005 (N= 274)

Years after Diagnosis

Pro

bab

ilit

y o

f E

ven

t-F

ree

Su

rviv

al (

%)

9±3

36±2

53±2

70±2

79±2

92±4

Chin-Hon Pui, M.D., Williams E. Evans, Pharm. D. Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia 2006 N Eng J Med 354;2:166-178

Curva de supervivencia para la LAL-Phi+Arico M, Valsecchi MG, Camitta B, et al.

N Eng J Med 2000; 342: 998-1006

Factores pronósticosPermiten establecer grupos de

riesgoA) Características

del paciente

B) Manifestaciones clínico-biológicas (carga tumoral)

. Edad

. Sexo

. Recuento leucocitario

. Visceromegalias

. Adenopatías

. SNC

C) Características de la célula leucémica

. Fenotipo

. Citogenética

. Biología molecular

D) Respuesta al tratamiento

Factores pronósticos

D) Respuesta al tratamiento

¿Cómose evalúa?

Desaparición de las manifestaciones de la enfermedadReducción ó desaparición de la presencia de

linfoblastos (SP y MO)

Concepto deREMISIÓN COMPLETA. Hemograma normal

. Blastos en MO < 5 %. Desaparición de otras

manifestaciones

Citologíaóptica

Bajasensibilidad

Concepto deENFERMEDAD

RESIDUALMÍNIMA (ERM)

10.000.000.000

100.000.000

Factores pronósticosDesaparición de las manifestaciones de la

enfermedadReducción ó desaparición de la presencia de linfoblastos (SP y MO)

Concepto deREMISIÓN COMPLETA. Restauración de la hematopoyesis

. Blastos en MO < 5 %. Desaparición de otras

manifestaciones

Citologíaóptica

Bajasensibilidad

Concepto deENFERMEDAD

RESIDUALMÍNIMA (ERM)

Citometría deflujo (inmunofenotipo)

Biología molecular

Factores pronósticosPermiten establecer grupos de

riesgoRiesgo estándar. Edad 1 – 9 años

. Leucocitos < 20 x 109/L

. Fenotipo pre-B ó B Común

. No infiltración SNC

. No hipodiploidia

. No t(9;22)

. No reordenamiento MLL

. Blastos en SP día + 8 < 1.0 x 109/L

. Blastos en MO día + 14 < 5%

. Blastos en MO día + 35 < 5 %

. ERM en MO día + 35 < 1 %

. ERM en MO < 0.1 % previo a cada fase

Factores pronósticosPermiten establecer grupos de

riesgoRiesgo estándar. Edad 1 – 9 años

. Leucocitos < 20 x 109/L

. Fenotipo pre-B ó B Común

. No infiltración SNC

. No hipodiploidia

. No t(9;22)

. No reordenamiento MLL

. Blastos en SP día + 8 < 1.0 x 109/L

. Blastos en MO día + 14 < 20%

. Blastos en MO día + 35 < 5 %

. ERM en MO día + 35 < 1 %

. ERM en MO < 0.1 % previo a cada fase

A) Características del paciente

Factores pronósticosPermiten establecer grupos de

riesgoRiesgo estándar. Edad 1 – 9 años

. Leucocitos < 20 x 109/L

. Fenotipo pre-B ó B Común

. No infiltración SNC

. No hipodiploidia

. No t(9;22)

. No reordenamiento MLL

. Blastos en SP día + 8 < 1.0 x 109/L

. Blastos en MO día + 14 < 20 %

. Blastos en MO día + 35 < 5 %

. ERM en MO día + 35 < 1 %

. ERM en MO < 0.1 % previo a cada fase

A) Características del paciente

B) Manifestaciones clínico-biológicas (carga tumoral)

Factores pronósticosPermiten establecer grupos de

riesgoRiesgo estándar. Edad 1 – 9 años

. Leucocitos < 20 x 109/L

. Fenotipo pre-B ó B Común

. No infiltración SNC

. No hipodiploidia

. No t(9;22)

. No reordenamiento MLL

. Blastos en SP día + 8 < 1.0 x 109/L

. Blastos en MO día + 14 < 20 %

. Blastos en MO día + 35 < 5 %

. ERM en MO día + 35 < 1 %

. ERM en MO < 0.1 % previo a cada fase

A) Características del paciente

B) Manifestaciones clínico-biológicas (carga tumoral)

C) Características de la célula leucémica

Factores pronósticosPermiten establecer grupos de

riesgoRiesgo estándar. Edad 1 – 9 años

. Leucocitos < 20 x 109/L

. Fenotipo pre-B ó B Común

. No infiltración SNC

. No hipodiploidia

. No t(9;22)

. No reordenamiento MLL

. Blastos en SP día + 8 < 1.0 x 109/L

. Blastos en MO día + 14 < 20 %

. Blastos en MO día + 35 < 5 %

. ERM en MO día + 35 < 1 %

. ERM en MO < 0.1 % previo a cada fase

A) Características del paciente

B) Manifestaciones clínico-biológicas (carga tumoral)

C) Características de la célula leucémica

D) Respuesta al tratamiento

Factores pronósticosPermiten establecer grupos de

riesgoRiesgo estándar. Edad 1 – 9 años

. Leucocitos < 20 x 109/L

. Fenotipo pre-B ó B Común

. No infiltración SNC

. No hipodiploidia

. No t(9;22)

. No reordenamiento MLL

. Blastos en SP día + 8 < 1.0

. Blastos en MO día + 14 < 20%

. Blastos en MO día + 35 < 5 %

. ERM en MO día + 35 < 1 %

. ERM en MO < 0.1 % previo a cada fase

Alto riesgo. Edad < 1 año y reordenamiento

MLL ó CD10- ó leucocitos > 100 x 109/L. t(4;11) a cualquier edad

. t(9;22) a cualquier edad

. Respuesta pobre a inducción:

1) > 5 % blastos día + 14 y fenotipo Tó leucocitosis inicial > 100 x 109/L2) > 20 % blastos día + 14

3) > 5 % blastos día + 354) ERM > 1 % blastos día + 35

. Respuesta pobre a consolidación:ERM > 0.1 % semana 12

Riesgo Intermedio

Citologíaóptica

Citometríade flujo