leucemia (clase2006-1)
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LeucemiaAguda
Linfoblásticaen la infancia
Pediatría 2007
CÁNCER: Enfermedad Monoclonal.Se origina a partir de una sola célula
Célulamaduranormal
Expansión clonal
TRANSFORMACIÓN MALIGNA
Célulamaduranormal
Célula normal
Diferenciación Maduración
Célula Madre Pluripotente
Linfocito
CFC-LCFC-GEMMeg
BFU-E CFC-Meg
CFU-E
Hematíe
Megacariocito
Plaquetas
CFC-GM
CFC-M CFC-G
Monocito Neutrófilo
CGC-Eo
Eosinófilo
CFC-Ba
Basófilo
Mielopoyesis
Linfopoyesis
LEUCEMIA:Enfermedad clonal a de partir de precursor
hematopoyético
Leucemia en la infanciaCLASIFICACIÓN
MIELOPATÍAS CLONALES
Procesos Linfoproliferativos
Célula Madre Pluripotente
Linfocito
CFC-L
Linfopoyesis
LEUCEMIA:Enfermedad clonal a de partir de precursor
hematopoyético
Procesos Mieloproliferativos
Leucemia en la infanciaCLASIFICACIÓN
MIELOPATÍAS CLONALES
Procesos Linfoproliferativos
Célula Madre PluripotenteCFC-GEMMeg
BFU-E CFC-Meg
CFU-E
Hematíe
Megacariocito
Plaquetas
CFC-GM
CFC-M CFC-G
Monocito Neutrófilo
CGC-Eo
Eosinófilo
CFC-Ba
Basófilo
Mielopoyesis
LEUCEMIA:Enfermedad clonal a de partir de precursor
hematopoyético
Procesos Linfoproliferativos Agudos:
Procesos Mieloproliferativos
Leucemia en la infanciaCLASIFICACIÓN
MIELOPATÍAS CLONALES
Procesos Linfoproliferativos Crónicos:
Procesos Linfoproliferativos Agudos:
Procesos Mieloproliferativos Agudos:
Procesos Mieloproliferativos Crónicos:
Leucemia en la infanciaCLASIFICACIÓN
MIELOPATÍAS CLONALES
Procesos Linfoproliferativos Crónicos:
Procesos Linfoproliferativos Agudos:
Procesos Mieloproliferativos Agudos:
Procesos Mieloproliferativos Crónicos:
Leucemia Aguda Linfoblástica (80 %)
Leucemia Aguda Mieloblástica (15 - 20 %)(M0, M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7)
. Leucemia Mieloide Crónica
. Policitemia Vera
. Trombocitemia Esencial
. Mielofibrosis Primaria
Leucemia en la infanciaCLASIFICACIÓN
MIELOPATÍAS CLONALES
Procesos Linfoproliferativos Crónicos:Leucemia Linfática Crónica
Procesos Linfoproliferativos Agudos:
Procesos Mieloproliferativos Agudos:
Procesos Mieloproliferativos Crónicos:
Leucemia Aguda Linfoblástica (80 %)
Leucemia Aguda Mieloblástica (15 - 20 %)(M0, M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7)
. Leucemia Mieloide Crónica
. Policitemia Vera
. Trombocitemia Esencial
. Mielofibrosis Primaria
Leucemia en la infanciaCLASIFICACIÓN
MIELOPATÍAS CLONALES
Procesos Linfoproliferativos Agudos:
Procesos Mieloproliferativos Agudos:
Procesos Mieloproliferativos Crónicos:
Leucemia Aguda Linfoblástica (80 %)
Leucemia Aguda Mieloblástica (15 - 20 %)(M0, M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7)
. Leucemia Mieloide Crónica
Leucemia en la infanciaCLASIFICACIÓN
MIELOPATÍAS CLONALES
Virchow R. Weisses Blut. Notiz Geb Natur Heilk 1845; 36: 152-6
Epidemiología
Concepto
Etiología y PatogeniaClasificación
Clínica
Diagnóstico
Pronóstico
Tratamiento
Epidemiología
. Incidencia del cáncer en la infancia: 12 casos / 105 / año (edad < 15 años).
40 80 120 160
India
Nigeria
EEUU
Gran Bretaña
Francia
España
Incidencia del cáncer infantil(nº casos / millón de niños / año)
120-130 casosnuevospor año
por millónde niños
El cáncer en la infancia representa sólo un 1 - 2 % del total de casos de
cáncer
. El cáncer infantil supone la TERCERA CAUSA de muerte durante el primer año de vida y la SEGUNDA después del primer año.. Un 10 % de las muertes que ocurren en la edad infantil están relacionadas con el cáncer.
Epidemiología
. Incidencia del cáncer en la infancia: 12 casos / 105 / año (edad < 15 años).
Causas de muerte en la infancia
Accidentes46%
CANCER10%
Suicidio1%
Otras 22%
Homicidio 5%
SNC 1%Respiratorio 2%
Malformación 8%
Cardiopatía 4%
VIH 1%
Distribución por diagnósticos
Registro Nacional de Tumores Infantiles: 1980-2004
26611997
1576
1158
1075861
400
400
3449
767
LeucemiasSNCLinfomasSNST. ÓseosSarcomasT. RenalesNo clasificGerminalesRetinoblasEpitelialHepático
Leucemia en la infancia
Un tercio de casos de cáncer infantil
Leucemia Aguda Linfoblástica: 80 %
Leucemia Aguda Mieloblástica: 15-20 %
Leucemia Mieloide Crónica: una minoría.
Leucemia Aguda Linfoblástica
. La causa más frecuente de cáncer infantil: 3 - 4 casos / año / 105 (< 15 años).
. Mayor incidencia entre 1 y 4 años de edad.
. Discreto predominio en varones (M/F: 1.2 - 1.3).
Epidemiología
Concepto
Etiología y PatogeniaClasificación
Clínica
Diagnóstico
Pronóstico
Tratamiento
Leucemia Aguda
CONCEPTO 25 % de
blastosen médula ósea
CITOLOGÍA ÓPTICA
BLASTO:célula inmadura
Proliferación maligna de células
hematopoyéticas inmaduras: blastos
Núcleo grandeCromatina finaNucleolos (variable)Citoplasma escaso
Leucemia Aguda
CONCEPTO 25 % de
blastosen médula ósea
CITOLOGÍA ÓPTICA
BLASTO:célula inmadura
Proliferación maligna de células
hematopoyéticas inmaduras: blastos
Núcleo grandeCromatina finaNucleolos (variable)Citoplasma escaso
Leucemia Aguda LinfoblásticaCONCEPTO
25 % de blastos linfoides en médula ósea.
Citología óptica
TdTCD19
DR
CD38
CD24
Citometría de flujo:
inmunofenotipaje
Citogenética y biología
molecular
Epidemiología
Concepto
Etiología y PatogeniaClasificación
Clínica
Diagnóstico
Pronóstico
TratamientoLeucemia Aguda
Linfoblástica
Célula Madre Pluripotente
Linfocito
CFC-LCFC-GEMMeg
BFU-E CFC-Meg
CFU-E
Hematíe
Megacariocito
Plaquetas
CFC-GM
CFC-M CFC-G
Monocito Neutrófilo
CGC-Eo
Eosinófilo
CFC-Ba
Basófilo
Mielopoyesis
Linfopoyesis
LEUCEMIA:Enfermedad clonal a de partir de precursor
hematopoyético
Célula Madre Pluripotente
Linfocito
CFC-L
Linfopoyesis
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA:Enfermedad clonal a de partir de precursor
hematopoyético
Etiología y patogenia
Célula precursora linfoide
Linfocito T Linfocito B
DNA
Genes reguladores:. Proliferación. Diferenciación. Supervivencia
Genes reguladores:. Proliferación. Diferenciación. Supervivencia
“Mutaciones”
TRANSFORMACIÓN MALIGNA
Pérdida de los mecanismos de
control de la replicación celular
Bloqueomadurativo
Expansiónclonal
Etiología y patogenia
Célula precursora linfoide
Linfocito TLinfocito B
Bloqueo Madurativo
Expansión clonal
Etiología y patogenia
Leucemia Aguda Linfoblástica de línea BAnomalía citogenética Genes afectados %t(12;21)(p12-13;q22)TEL-AML1 22t(1;19)(q23;p13.3) E2A-PBX1 6t(9;22)(q34;q11) BCR-ABL 3t(4;11)(q21;q23) MLL-AF4 2Otras 11q23 MLL 2t(17;19)(q22;p13) E2A-HLF <1t(5;14)(q31;q32) IL3-(IGH) <1t(11;19)(q23;p13.3) MLL-ENL <1t(8;14)(q24;q32) MYC(IGH) 1-2t(2;8)(q12;q24) MYC(IG) <1t(8;22)(q24;q11) MYC(Ig) <1
Etiología y patogenia
Leucemia Aguda Linfoblástica de línea TAnomalía citogenética Genes afectados %- TAL 4t(11;14)(p13;q11) TTG2-(TCRD) 1t(8;14)(q24;q11) MYC(TCRD) <1t(10;14)(q24;q11) HOX11(TCRD) <1t(7;10)(q35;q24) HOX11(TCRB) <1t(11;14)(p15;q11) TTG1(TCRD) <1t(7;11)(q35;p13) TTG2(TCRB) <1t(1;7)(p32;q35) TAL1(TCRB) <1t(1;14)(p32;q11) TAL1(TCRD) <1t(7;9)(q34;q32) TAL2(TCRB) <1t(7;19)(q34;p13) LYL1(TCRB) <1t(1;7)(p34;q34) LCK(TCRB) <1t(7;9)(q34;q34) TAN1(TCRB) <1
Etiología y patogenia
Leucemia Aguda Linfoblástica de línea BAnomalía citogenética Genes afectados %t(12;21)(p12-13;q22)TEL-AML1 22t(1;19)(q23;p13.3) E2A-PBX1 6t(9;22)(q34;q11) BCR-ABL 3t(4;11)(q21;q23) MLL-AF4 2Otras 11q23 MLL 2t(17;19)(q22;p13) E2A-HLF <1t(5;14)(q31;q32) IL3-(IGH) <1t(11;19)(q23;p13.3) MLL-ENL <1t(8;14)(q24;q32) MYC(IGH) 1-2t(2;8)(q12;q24) MYC(IG) <1t(8;22)(q24;q11) MYC(Ig) <1
Etiología y patogenia
BCR
ABL
BCRABL
Cromosoma Filadelfia (Phi) y reordenamiento BCR-ABL
Oncogenquimérico
bcr
abl
TRANSCRIPCIÓN
Oncoproteínap190bcr-abl
Actividadtirosín-quinasa
Activación de múltiplesvías de señalización
(proliferación) TRANSFORMACIÓNLEUCÉMICA
Factores GENETICOS:. Asociación a anomalías cromosómicas
(Down, Bloom, Fanconi, Klinefelter). Mayor incidencia en gemelos
. Mayor incidencia en familiares
Etiología y patogenia
Factores AMBIENTALES:. Radiaciones ionizantes
. Virus (VEB)
Leucemia = “Enfermedad genética”
Evidenciaestadística
¿Otrosfactores?
Unidadesde Salud
Medioambiental
Epidemiología
Concepto
Etiología y PatogeniaClasificación
Clínica
Diagnóstico
Pronóstico
Tratamiento
Leucemia Aguda Linfoblástica
ClasificaciónGran heterogeneidad:Diferentes criterios de
clasificaciónClasificación MORFOLÓGICA
(Clasificación FAB)Escasa significación
pronóstica.. Tamaño celular
. Cromatina. Forma del núcleo
. Presencia de nucleolos. Abundancia del citoplasma
. Basofilia citoplasmática. Vacuolización.
. L1
. L2
. L3
LAL - L1 LAL - L2
LAL - L3
Clasificación INMUNOLÓGICADe gran utilidad.
Identificación de antígenos de superficie (CD)
1. LAL de línea B
2. LAL de línea T
3. LA de “línea mixta”
. Pro - B
. B común
. Pre - B
. B madura
. Pro - T
. Pre - T
. T cortical
. T madura
Clasificación
TdTCD19
DR
CD38TdTCD19
DR
CD38
CD24
TdTCD19
DR CD24
CD10CD20CD22
TdTCD19
DR
CD38
CD24
CD10
Clasificación CITOGENÉTICA Y MOLECULAR
IMPORTANTE significación pronóstica.
Identificación de anomalías cromosómicasy/o genéticas.
Clasificación
t(12;21)(p12-13;q22) TEL-AML1t(1;19)(q23;p13.3) E2A-PBX1t(9;22)(q34;q11) BCR-ABLt(4;11)(q21;q23) MLL-AF4Otras 11q23 MLLt(17;19)(q22;p13) E2A-HLFt(5;14)(q31;q32) IL3-(IGH)t(11;19)(q23;p13.3) MLL-ENLt(8;14)(q24;q32) MYC(IGH)t(2;8)(q12;q24) MYC(Igκ)t(8;22)(q24;q11) MYC(Igλ)- TALt(11;14)(p13;q11) TTG2-(TCRD)t(8;14)(q24;q11) MYC(TCRD)t(10;14)(q24;q11) HOX11(TCRD)t(7;10)(q35;q24) HOX11(TCRB)t(11;14)(p15;q11) TTG1(TCRD)t(7;11)(q35;p13) TTG2(TCRB)t(1;7)(p32;q35) TAL1(TCRB)t(1;14)(p32;q11) TAL1(TCRD)t(7;9)(q34;q32) TAL2(TCRB)t(7;19)(q34;p13) LYL1(TCRB)t(1;7)(p34;q34) LCK(TCRB)t(7;9)(q34;q34) TAN1(TCRB)
Epidemiología
Concepto
Etiología y PatogeniaClasificación
Clínica
Diagnóstico
Pronóstico
Tratamiento
Leucemia Aguda Linfoblástica
Muy variable
Hallazgo casual
analítico
Graves complicaciones:
. Compresión vía aérea. Hemorragia
. Complicaciones metabólicas
Clínica
Fracaso de lahematopoyesis
Infiltración de órganosextramedulares
Fracaso de lahematopoyesis
Anemia
PalidezAsteniaIntolerancia ejercicioTaquicardiaSoploInsuficiencia cardiaca
TrombopeniaPúrpura
Hemorragia
NeutropeniaFiebre
Infección
Infiltración de órganosextramedulares
Hepatoesplenomegalia
Linfadenopatía
. Dolor osteoarticular. Mediastino. SNC. Piel. Testículos. Ocular
Infiltración de órganosextramedulares
Epidemiología
Concepto
Etiología y PatogeniaClasificación
Clínica
Diagnóstico
Pronóstico
Tratamiento
Leucemia Aguda Linfoblástica
Hemograma. Anemia
. Trombopenia
. Neutropenia
. Leucocitosis
. Hemoblastemia
Bioquímica
plasmática
. Carga tumoral
. Función hepática
. Función renal
L.C.R
. PleocitosisEcografía
. Visceromegalias
. Infiltración renal
Rx
. Masa mediastínica
DiagnósticoPruebas
complementarias
Aspirado medular
DiagnósticoPruebas
complementariasMorfología
Inmunofenotipaje
. Pro - B
. B común
. Pre - B
. B madura
. Pro - T
. Pre - T
. T cortical
. T madura
Citogenética y
Biología molecular
Malignos. Neuroblastoma. Rabdomiosarcoma. Histiocitosis
No malignos. ARJ. PTI. Anemia aplásica
Reacción leucemoide. Mononucleosis (VEB) . Bordetella. Varicela . Parotiditis. Sífilis . TBC. Meningitis bacteriana. Sepsis en el RN. Enfermedad hemolítica del RN
Diagnóstico diferencial
No malignos. ARJ. PTI
Reacción leucemoide. Mononucleosis (VEB). Bordetella. Sepsis en el RN. Enfermedad hemolítica del RN
Diagnóstico diferencial
Epidemiología
Concepto
Etiología y PatogeniaClasificación
Clínica
Diagnóstico
Pronóstico
Tratamiento
Leucemia Aguda Linfoblástica
PronósticoFATAL en ausencia de
tratamientoSupervivencia actual global: en torno
a 80 %
0,00 500,00 1000,00 1500,00 2000,00 2500,00 3000,00
tiempo
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Su
perv
ive
nc
ia a
cu
m
Función de supervivencia
Censurado
Función de supervivenciaLeucemia supervivencia global
Studies 1 to 4, 1962-1966 (N= 90)
Studies 5 to 9, 1967-1979 (N= 825)
Study 10, 1979-1983 (N= 428)
Studies 11 and 12, 1984-1991 (N= 546)
Studies 13ª, 13B y 14, 1991-1999 (N= 465)
Studies 15, 2000-2005 (N= 274)
Years after Diagnosis
Pro
bab
ilit
y o
f E
ven
t-F
ree
Su
rviv
al (
%)
9±3
36±2
53±2
70±2
79±2
92±4
Chin-Hon Pui, M.D., Williams E. Evans, Pharm. D. Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia 2006 N Eng J Med 354;2:166-178
Curva de supervivencia para la LAL-Phi+Arico M, Valsecchi MG, Camitta B, et al.
N Eng J Med 2000; 342: 998-1006
Factores pronósticosPermiten establecer grupos de
riesgoA) Características
del paciente
B) Manifestaciones clínico-biológicas (carga tumoral)
. Edad
. Sexo
. Recuento leucocitario
. Visceromegalias
. Adenopatías
. SNC
C) Características de la célula leucémica
. Fenotipo
. Citogenética
. Biología molecular
D) Respuesta al tratamiento
Factores pronósticos
D) Respuesta al tratamiento
¿Cómose evalúa?
Desaparición de las manifestaciones de la enfermedadReducción ó desaparición de la presencia de
linfoblastos (SP y MO)
Concepto deREMISIÓN COMPLETA. Hemograma normal
. Blastos en MO < 5 %. Desaparición de otras
manifestaciones
Citologíaóptica
Bajasensibilidad
Concepto deENFERMEDAD
RESIDUALMÍNIMA (ERM)
10.000.000.000
100.000.000
Factores pronósticosDesaparición de las manifestaciones de la
enfermedadReducción ó desaparición de la presencia de linfoblastos (SP y MO)
Concepto deREMISIÓN COMPLETA. Restauración de la hematopoyesis
. Blastos en MO < 5 %. Desaparición de otras
manifestaciones
Citologíaóptica
Bajasensibilidad
Concepto deENFERMEDAD
RESIDUALMÍNIMA (ERM)
Citometría deflujo (inmunofenotipo)
Biología molecular
Factores pronósticosPermiten establecer grupos de
riesgoRiesgo estándar. Edad 1 – 9 años
. Leucocitos < 20 x 109/L
. Fenotipo pre-B ó B Común
. No infiltración SNC
. No hipodiploidia
. No t(9;22)
. No reordenamiento MLL
. Blastos en SP día + 8 < 1.0 x 109/L
. Blastos en MO día + 14 < 5%
. Blastos en MO día + 35 < 5 %
. ERM en MO día + 35 < 1 %
. ERM en MO < 0.1 % previo a cada fase
Factores pronósticosPermiten establecer grupos de
riesgoRiesgo estándar. Edad 1 – 9 años
. Leucocitos < 20 x 109/L
. Fenotipo pre-B ó B Común
. No infiltración SNC
. No hipodiploidia
. No t(9;22)
. No reordenamiento MLL
. Blastos en SP día + 8 < 1.0 x 109/L
. Blastos en MO día + 14 < 20%
. Blastos en MO día + 35 < 5 %
. ERM en MO día + 35 < 1 %
. ERM en MO < 0.1 % previo a cada fase
A) Características del paciente
Factores pronósticosPermiten establecer grupos de
riesgoRiesgo estándar. Edad 1 – 9 años
. Leucocitos < 20 x 109/L
. Fenotipo pre-B ó B Común
. No infiltración SNC
. No hipodiploidia
. No t(9;22)
. No reordenamiento MLL
. Blastos en SP día + 8 < 1.0 x 109/L
. Blastos en MO día + 14 < 20 %
. Blastos en MO día + 35 < 5 %
. ERM en MO día + 35 < 1 %
. ERM en MO < 0.1 % previo a cada fase
A) Características del paciente
B) Manifestaciones clínico-biológicas (carga tumoral)
Factores pronósticosPermiten establecer grupos de
riesgoRiesgo estándar. Edad 1 – 9 años
. Leucocitos < 20 x 109/L
. Fenotipo pre-B ó B Común
. No infiltración SNC
. No hipodiploidia
. No t(9;22)
. No reordenamiento MLL
. Blastos en SP día + 8 < 1.0 x 109/L
. Blastos en MO día + 14 < 20 %
. Blastos en MO día + 35 < 5 %
. ERM en MO día + 35 < 1 %
. ERM en MO < 0.1 % previo a cada fase
A) Características del paciente
B) Manifestaciones clínico-biológicas (carga tumoral)
C) Características de la célula leucémica
Factores pronósticosPermiten establecer grupos de
riesgoRiesgo estándar. Edad 1 – 9 años
. Leucocitos < 20 x 109/L
. Fenotipo pre-B ó B Común
. No infiltración SNC
. No hipodiploidia
. No t(9;22)
. No reordenamiento MLL
. Blastos en SP día + 8 < 1.0 x 109/L
. Blastos en MO día + 14 < 20 %
. Blastos en MO día + 35 < 5 %
. ERM en MO día + 35 < 1 %
. ERM en MO < 0.1 % previo a cada fase
A) Características del paciente
B) Manifestaciones clínico-biológicas (carga tumoral)
C) Características de la célula leucémica
D) Respuesta al tratamiento
Factores pronósticosPermiten establecer grupos de
riesgoRiesgo estándar. Edad 1 – 9 años
. Leucocitos < 20 x 109/L
. Fenotipo pre-B ó B Común
. No infiltración SNC
. No hipodiploidia
. No t(9;22)
. No reordenamiento MLL
. Blastos en SP día + 8 < 1.0
. Blastos en MO día + 14 < 20%
. Blastos en MO día + 35 < 5 %
. ERM en MO día + 35 < 1 %
. ERM en MO < 0.1 % previo a cada fase
Alto riesgo. Edad < 1 año y reordenamiento
MLL ó CD10- ó leucocitos > 100 x 109/L. t(4;11) a cualquier edad
. t(9;22) a cualquier edad
. Respuesta pobre a inducción:
1) > 5 % blastos día + 14 y fenotipo Tó leucocitosis inicial > 100 x 109/L2) > 20 % blastos día + 14
3) > 5 % blastos día + 354) ERM > 1 % blastos día + 35
. Respuesta pobre a consolidación:ERM > 0.1 % semana 12
Riesgo Intermedio
Citologíaóptica
Citometríade flujo