CLASIFICACION Y BIOMARCADORES EN TUMORES CEREBRALES

MC, MSc. Sandro Casavilca ZambranoProfesor de la Facultad de Medicina de San Fernando UNMSMPatólogo Oncólogo. Jefe de Banco de Tejidos TumoralesConsultor de Tumores del SNCInstituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas

TREPANACIONES CRANÉANAS, Cultura Paracas año 700 a.c

Se hacían a los guerreros que sufrieron golpes de honda o maza, u otros que tenían tumores o males en la cabeza.Procedimiento:1° Se le adormecía al paciente con chicha o coca.2° Se le rapaba todo el cabello de la cabeza.3° Se hacían trazos para demarcar la herida.4° Se raspaba con el cuchillo de piedra de obsidiana hasta destapar el cráneo.5° Con los dientes de cachalote extraían los huesos astillados o tumores.6° Sellaban el agujero con una lámina de oro, logrando formarse el “callo óseo”.

"Buscamos que la medicina sea un campo ordenado de conocimiento y procedimiento. Pero no lo es. Es una ciencia imperfecta, una empresa de conocimiento en constante cambio, información incierta, individuos falibles, y al mismo tiempo vive en la línea. Hay ciencia en lo que hacemos, sí, pero también hábito, intuición y a veces, adivinanzas" . Gawande A. Complications: a surgeon’s notes on an imperfect science. London: Profile Books, 2003.

Una característica que es objetivamente mesurable y evaluada como un indicador de procesos normales biológicos, procesos patogénicos o respuestas farmacológicas a una intervención terapéutica

¿Qué es un biomarcador?

Los marcadores tumorales son sustancias que se encuentran en el cuerpo que pueden detectarse en una persona con cáncer Un marcador tumoral clásico se conforma de una proteína que puede estar presente en niveles elevados en la sangre ante la existencia de cierto tipo de cáncer, pero no todos los marcadores tumorales se manifiestan así Algunos se encuentren en la orina u otros fluidos corporales, mientras que otros pueden estar presentes en los tumores y otros tejidos Pueden ser productos de las mismas células cancerosas, o ser producidos por el cuerpo en respuesta al cáncer, entre otras afecciones La mayoría de los marcadores tumorales son proteínas, pero algunos más recientes consisten de genes u otras sustancias

¿Qué son los marcadores tumorales?

Los biomarcadores en oncología son básicamente clasificados en tres categorias

Biomarcadores predictivos(respuesta al tratamiento)Biomarcadores pronósticos

(supervivencia global)

Biomarcadores diagnósticos

Se han sugerido múltiples biomarcadores genéticos y moleculares para la detección de diferentes

enfermedades, aunque la mayoría de ellos no tienen la sensibilidad y/o especificidad requeridas, siendo un reto

su validación

Biomarcadores en Oncología

Chan, J. K. C., Ip, Y., & Ch, B. (2013). International Journal of Surgical Pathology The Utility of Immunohistochemistry for Providing Genetic Information on Tumors

La inmunohistoquímica está desempeñando un papel cada vez más importante en el suministro de información genética para tumores. Los tipos de alteraciones moleculares en tumores que pueden ser detectables potencialmente por inmunohistoquímica incluyen:(1) translocaciones cromosómicas específicas, (2) mutaciones específicas, (3) deleción o pérdida genética (4) amplificación génica y (5) virus asociados con tumores

Morfología MolecularLa inmunohistoquímica es una técnica que requiere, por parte del histotecnólogo, conocimiento profundo del procedimiento, así como del Patólogo la interpretación adecuada con correlación morfológica estricta.Es necesario que el Patólogo conozca las características biológicas generales de los anticuerpos utilizados, así como los antígenos con los cuales reaccionan, la localización celular donde la inmunorreacción debe encontrarse, tener en mente las posibles reacciones inespecíficas y los artefactos.Por lo tanto, la inmunohistoquímica (o sea la morfología molecular) se pone como un puente entre la Histopatología y la Patología Molecular para prestar servicio al Oncólogo en el manejo del paciente con cáncer

Chan, J. K. C., Ip, Y., & Ch, B. (2013). International Journal of Surgical Pathology The Utility of Immunohistochemistry for Providing Genetic Information on Tumors (cont)

Algunas mutaciones pueden detectarse por (1) localización aberrante del producto proteico (tal como β-catenina), (2) acumulación anormal del producto proteico como resultado de la estabilización de la proteína (tal como p53) y (3) anticuerpos específicos de la mutación dirigidos contra la proteína mutante (tales como la mutación del gen R132H del isocitrato deshidrogenas y la mutación del gen BRAF V600E).

Pekmezci, M., & Perry, A. (2015). Practical Molecular Pathologic Diagnosis of Infiltrating Gliomas. Surgical Pathology Clinics, 8(1), 49-61.

Firmas moleculares

Glioma difuso Mutación de IDH1

Oligodendroglioma Codeleción 1p/19q

Astrocitoma pilocítico KIAA 1549-BRAF

AT/RT INI1 Mut/Del

TGNFR de 4toV Mutación PIK3CA

Capper, D., Weißert, S., Balss, J., Habel, A., Meyer, J., Jäger, D., … Von Deimling, A. (2010). Characterization of r132h mutation-specific idh1 antibody binding in brain tumors. Brain Pathology, 20(1), 245-254.

Mutaciones del gen de IDH1 se han propuesto como un marcador para distinguir GBM primario de GBM secundario. Evento temprano en la formación de glioma difuso, que puede afectar a una población común de células precursoras gliales de tumores oligodendrogliales y astrocíticos. Las implicaciones pronósticas de las mutaciones de IDH1, muestran un mejor pronóstico

Pekmezci, M., & Perry, A. (2015). Practical Molecular Pathologic Diagnosis of Infiltrating Gliomas. Surgical Pathology Clinics, 8(1), 49-61.

Aunque el 70% al 80% de los gliomas de grado II y III y glioblastomas secundarios albergan mutaciones del gen IDH1 o IDH2, son raros en los glioblastomas primarios y los astrocitomas pilocíticos. La familia IDH abarca 3 enzimas distintas que están implicadas en la Descarboxilación oxidativa de isocitrato a a-cetoglutarato. IDH1 (citoplasmático y peroxisomal) e IDH2 (mitocondrial) son enzimas homodiméricas, que utilizan NADP1 como cofactor en esta reacción reversible. Por otra parte, IDH3 es una enzima mitocondrial, que utiliza NAD1 como cofactor en Una reacción de descarboxilación irreversible

Chan, J. K. C., Ip, Y., & Ch, B. (2013). International Journal of Surgical Pathology The Utility of Immunohistochemistry for Providing Genetic Information on Tumors.

90% de los casos, la mutación IDH1 toma la forma de sustitución de guanina por adenina en el nucleótido 395 (c.395G> A), dando como resultado la sustitución del aminoácido arginina por la histidina en la posición 132 (R132H). 1) distinguir entre el glioma (si es positivo) de la gliosis reactiva (negativa) y (2) el diagnóstico de afección focal o sutil por el glioma, como las biopsias del borde del tumor o la muestra de postterapia

Capper, D., Sahm, F., Hartmann, C., Meyermann, R., von Deimling, A., & Schittenhelm, J. (2010). Application of Mutant IDH1 Antibody to Differentiate Diffuse Glioma From Nonneoplastic Central Nervous System Lesions and Therapy-induced Changes. The American Journal of Surgical Pathology, 34(8), 1199-1204

La inmunohistoquímica mIDH1R132H diferencia fiablemente entre células gliales reactivas y neoplásicas originadas de gliomas astrocíticos u oligodendrogliales grado II y III con mutación IDH1R132H. Ambos p53 y WT1 muestran menor especificidad, pero pueden ser de utilidad en el diagnóstico de glioblastoma primario

AAa

Hatanpaa, K J, Burger, P C, Eshleman, J R, Murphy, K M,Berg, K D. Molecular diagnosis of oligodendroglioma in paraffin sections. Laboratory Investigation (2003) 83 (3): 419 - 428En este estudio desarrollan un análisis de microsatélites para la detección de 1p y 19q LOH en secciones de parafina. Los datos sobre 19 gliomas sugieren que la LOH puede ser detectada por este método incluso cuando no hay tejido normal disponible para la comparación. En los ensayos tradicionales de LOH basados en microsatélites, LOH se define como la pérdida relativa de un alelo en el tumor en comparación con el tejido normal o la sangre del mismo paciente. En nuestro enfoque, los datos de varios loci microsatélites altamente polimórficos se combinan para concluir que existe una alta probabilidad de LOH cuando todos los loci de microsatélites en un tumor muestran la presencia de un solo alelo (patrón de alelo único) en el tejido tumoral

Wiestler, B., Capper, D., Holland-Letz, T., Korshunov, A., Von Deimling, A., Pfister, S. M., … Wick, W. (2013). ATRX loss refines the classification of anaplastic gliomas and identifies a subgroup of IDH mutant astrocytic tumors with better prognosis. Acta Neuropathologica, 126(3), 443-451

70% de tumores con IDH mutante y 1p / 19q intacto tienen mutaciones de ATRX. La pérdida de ATRX evaluada por inmunohistoquímica ha sido reportada en 73% en 44 astrocitomas anaplásicos. La pérdida de la expresión de ATRX está altamente asociada con la mutación de IDH y casi mutuamente excluyente con la co-deleción 1p / 19q

Wiestler, B., Capper, D., Holland-Letz, T., Korshunov, A., Von Deimling, A., Pfister, S. M., … Wick, W. (2013). ATRX loss refines the classification of anaplastic gliomas and identifies a subgroup of IDH mutant astrocytic tumors with better prognosis. Acta Neuropathologica, 126(3), 443-451 (cont)

La pérdida de la expresión de ATRX es más frecuente en los tumores astrocíticos que en los tumores gliales mixtos y rara en oligodendrogliomas puros

Jiao, Y., Killela, P. J., Reitman, Z. J., Rasheed, B. A., Heaphy, C. M., Wilde, R. F. D., … Vogelstein, B. (2012). classification of malignant gliomas . Oncotarget :, 3(7), 710-723

Analiza 363 gliomas donde el ATRX estuvo mutado frecuentemente en astrocitomas de grado II-III (71%), oligoastrocitomas (68%) y glioblastomas secundarios (57%). Las mutaciones ATRX están asociadas con mutaciones IDH1 y con un alargamiento alternativo del fenotipo de los telómeros. Este análisis permitió definir dos firmas genéticas altamente recurrentes en gliomas: IDH1 / ATRX (I-A) e IDH1 / CIC / FUBP1 (I-CF). Los pacientes con gliomas I-CF tuvieron una supervivencia global medianamente mayor (96 meses) que los pacientes con gliomas I-A (51 meses) y pacientes con gliomas que no presentaron signos (13 meses). Las firmas genéticas distinguió a los grupos clínicamente distintos de pacientes con oligoastrocitoma, que por lo general presentan un desafío diagnóstico

Verhaak, R. G. W., Hoadley, K. A., Purdom, E., Wang, V., Qi, Y., Wilkerson, M. D., … Hayes, D. N. (2010). Integrated Genomic Analysis Identifies Clinically Relevant Subtypes of Glioblastoma Characterized by Abnormalities in PDGFRA, IDH1, EGFR, and NF1. Cancer Cell, 17(1), 98-110

Describen una clasificación molecular basada en la expresión genética de GBM en subtipos proneuronales, neuronales, clásicos y mesenquimales e integran datos genómicos multidimensionales para establecer patrones de mutaciones somáticas y número de copias de ADN. Las aberraciones y la expresión génica de EGFR, NF1 y PDGFRA / IDH1 definen cada uno de los subtipos Clásico, Mesenquimal y Proneural, respectivamente. La cohorte de GBM contiene 206 muestras de pacientes. Se utilizaron datos de secuencias de 91 pacientes y 601 genes para describir el espectro mutacional de GBM, confirmando las mutaciones de TP53 y RB1 previamente descritas e identificando mutaciones asociadas a GBM en genes tales como PIK3R1, NF1 y ERBB2. La proyección del número de copias y los datos de mutación en las vías de tirosina quinasa TP53, RB y demostró que la mayoría de los tumores GBM albergan anormalidades en todas estas vías, lo que sugiere que este es un requisito básico para la patogénesis GBM.

Verhaak, R. G. W., Hoadley, K. A., Purdom, E., Wang, V., Qi, Y., Wilkerson, M. D., … Hayes, D. N. (2010). Integrated Genomic Analysis Identifies Clinically Relevant Subtypes of Glioblastoma Characterized by Abnormalities in PDGFRA, IDH1, EGFR, and NF1. Cancer Cell, 17(1), 98-110 (cont)Actualmente, sólo unos pocos

factores moleculares son prometedores para el pronóstico o la predicción de la respuesta al tratamiento. Un factor pronóstico emergente es el estado de metilación del promotor MGMT. El estudio TCGA GBM (Cancer Genome Atlas Research Network, 2008) sugirió que la metilación MGMT cambia el espectro de mutación GBM en el contexto del tratamiento de alquilación, un hallazgo con implicaciones clínicas potenciales. La incapacidad de definir los diferentes resultados del paciente sobre la base de las características histopatológicas ilustra un problema mayor en nuestra comprensión de la clasificación de GBM

Magliocco, A et al., Molecular-Based Recursive Partitioning Analysis Model for Glioblastoma in the Temozolomide Era A Correlative Analysis Based on NRG Oncology RTOG 0525. JAMA Oncol. Published online January 12, 2017

La incorporación de los datos de las proteínas c-MET y MGMT mejora la clasificación pronóstica de los pacientes con glioblastoma por encima de las variables clínicas y la metilación de la MGMT y proporciona una mayor comprensión de la resistencia subyacente a la radiación y el tratamiento con temozolomida.

Datos del INEN:Methylation MGMT test was performed in 50 cases and 55.7% showed un- methylated, 28.8% partial methylated and 15.38% methylated

Carolina Belmar Lopez PhD

Joseph, N. M., Phillips, J., Dahiya, S., Felicella, M. M., Tihan, T., Brat, D. J., & Perry, A. (2013). Diagnostic implications of IDH1-R132H and OLIG2 expression patterns in rare and challenging glioblastoma variants. Modern Pathology, 26(3), 315-326

Se estudiaron los patrones de expresión de OLIG2 e IDH1 en 167 glioblastomas no convencionales, incluyendo 45 glioblastomas de células pequeñas, 45 gliosarcomas, 34 glioblastomas con focos primitivos tipo tumor neuroectodérmico (focos similares a PNET), 23 con un componente oligodendroglial, 11 células granulares Glioblastomas y 9 glioblastomas de células gigantes

Joseph, N. M., Phillips, J., Dahiya, S., Felicella, M. M., Tihan, T., Brat, D. J., & Perry, A. (2013). Diagnostic implications of IDH1-R132H and OLIG2 expression patterns in rare and challenging glioblastoma variants. Modern Pathology, 26(3), 315-326 (cont)

OLIG2 se expresó fuertemente en todos los glioblastomas con oligodendroglial, el 98% de glioblastomas de células pequeñas, y todos los glioblastomas de células granulares, este último es particularmente útil para descartar las lesiones ricas en macrófagos. En el 74% de los glioblastomas con focos similares a PNET, la expresión de OLIG2 se mantuvo en los focos tipo PNET, proporcionando una distinción útil de PNETs del sistema nervioso central

Joseph, N. M., Phillips, J., Dahiya, S., Felicella, M. M., Tihan, T., Brat, D. J., & Perry, A. (2013). Diagnostic implications of IDH1-R132H and OLIG2 expression patterns in rare and challenging glioblastoma variants. Modern Pathology, 26(3), 315-326 (cont)

El componente glial de los gliosarcomas fue OLIG2 positivo en el 93% de los casos, pero sólo el 14% conservó la expresión focal en el componente sarcomatoso; Como tal, este marcador no podría distinguir con fiabilidad estos del sarcoma puro en la mayoría de los casos. OLIG2 se expresó en el 67% de glioblastomas de células gigantes. El IDH1 se expresó en el 55% de glioblastomas con componente oligodendroglial, 15% de glioblastomas con focos tipo PNET, 7% de gliosarcomas y ninguno de glioblastomas de células pequeñas, granulares o de células gigantes

Sturm, D., Witt, H., Hovestadt, V., Khuong-Quang, D. A., Jones, D. T. W., Konermann, C., … Pfister, S. M. (2012). Hotspot Mutations in H3F3A and IDH1 Define Distinct Epigenetic and Biological Subgroups of Glioblastoma. Cancer Cell, 22(4), 425-437

Cada mutación H3F3A define un subgrupo epigenético de GBM con un patrón de metilación global distinto, y que son mutuamente excluyentes con mutaciones IDH1, que caracterizan un tercer subgrupo definido por mutación

Zhang, J., Wu, G., Miller, C. P. C., Tatevossian, R. G., Dalton, J. D., Tang, B., … Ellison, D. W. (2013). Whole-genome sequencing identifies genetic alterations in pediatric low-grade gliomas. Nature genetics, 45(6), 602-12

Mutaciones de H3F3A se han encontrado recientemente en hasta un tercio de los glioblastomas pediátricos, el más agresivo de HGGs. Los tumores de la línea media están asociados con una mutación H3F3A que codifica una sustitución p.Lys27Met, y esta mutación es particularmente prevalente en los gliomas pontinos difusos

Louis, D. N., Perry, A., Burger, P., Ellison, D. W., Reifenberger, G., Deimling, A. V., … Eberhart, C. (2014). International Society of Neuropathology-Haarlem Consensus Guidelines for Nervous System Tumor Classification and Grading, 24(July), 429-435

Los principales descubrimientos en la biología de los tumores del sistema nervioso han planteado la cuestión de cómo los datos no histológicos como la información molecular pueden ser incorporados en la clasificación de los tumores del sistema nervioso central Organización Mundial de la Salud (OMS). Antes de la reunión, los participantes solicitaron aportes de colegas clínicos en diversas especialidades neuro-oncológicas. La incorporación de información molecular en la siguiente clasificación de la OMS debería seguir un conjunto de directrices "ISN-Haarlem"

Consenso de Haarlem

Guía para la clasificación y graduación de tumores del sistema nervioso central

Recomendaciones:1. Las entidades diagnosticas deben ser definidas de manera que sea

posible la optimización de la reproducibilidad interobservador, predicción clinicopatologica y plan terapéutico

2. Los diagnosticos deben ser estratificados con la clasificación histopatológica, grado oms e información molecular en un diagnostico integrado

3. Se debe determinar cada entidad tumoral, asi como si la información molecular es requerida, sugerida o no necesaria para la definición

4. Algunas entidades pediátricas deben ser separadas de su contraparte adulta

5. Informacion para guiar las decisiones referentes a la clasificación tumoral debe ser proporcionadas por expertos en disciplinas complementarias de la neuro oncología

6. Pruebas moleculares especificas por entidad y formatos de reportes deben ser adjuntados

¿Como pueden los criterios no histologicos (eg, molecular, imagenes, clinicos, etc.) ser utilizados para mejorar la tipificacion y graduacion de los tumors cerebrales?

1. ¿Cuál es la relación entre el pronostico y el grado? ¿Cuando el grado refleja la historia natural o pronostico después de la terapia?

2. ¿Cuándo hacemos recomendaciones acerca del uso de pruebas moleculares? ¿el test molecular es requerido o opcional?

3. ¿Cómo debemos hacer el diagnostico si algunas instituciones tienen acceso a pruebas moleculares y otras no?

4. ¿debemos hacer recomendaciones acerca del uso de la radiología y parámetros clínicos para grado y tipificación?

Conclusiones

1. LAS ENTIDADES DEBEN SER DEFINIDAS TAN PRECISA Y OBJETIVAMENTE COMO SEA POSIBLE A FIN DE ESTABLECER GRUPOS BIOLOGICOS Y CLINICOS ALTAMENTE UNIFORMES

2. REFERENTE AL USO DE INFORMACION MOLECULAR EN EL DIAGNOSTICO, ESTA DEBE SER INCORPORADA EN LA DEFINICION DE ALGUNAS ENTIDADES DIAGNOSTICAS

3. EL CONCEPTO CLAVE DEL DIAGNOSTICO DEBE SER ESTRATIFICADO EN UN FORMATO QUE PERMITA MULTIPLES TIPOS DE INFORMACION

Formato de reporte

1.Diagnostico integrado, incorpora toda la información

2.Clasificacion histológica3.Grado oms (refleja LA HISTORIA NATURAL)4.INFORMACION MOLECULAR

GBM con componente oligodendroglial OMS 2007 vs Oligodendroglioma anaplásico 1p 19q

Clasificación OMS 2016

Clasificación OMS 2016 (cont)

Clasificación OMS 2016 (cont)

Gliomas difusos

Diagnóstico integrado

Astrocitoma difuso grado II OMS con IDH 1 mutado y degeneración quística “protoplásmico”

EPENDIMOMAMás de dos tercios de los ependimomas supratentoriales contienen fusiones oncogénicas del gen RELA, el efector principal (Driver) de la señalización de NF-κ B, y un gen no caracterizado, C11orf95. En cada caso, las fusiones C11orf95-RELA se translocaron espontáneamente al núcleo para activar los genes diana NF-κB y transformaron rápidamente las células madre neurales -la célula de origen del ependimoma- para formar estos tumores en ratones. Nuestros datos identifican la primera alteración genética altamente recurrente de RELA en el cáncer humano y la proteína de fusión C11orf95-RELA como un potencial objetivo terapéutico en el ependimoma supratentorial

Parker, M., Mohankumar, K. M., Punchihewa, C., Weinlich, R., Dalton, J. D., Li, Y., … Gilbertson, R. J. (2014). C11orf95-RELA fusions drive oncogenic NF-κB signaling in ependymoma, Nature, 506(7489), 451-455.

Otero, J. J., Rowitch, D., & Vandenberg, S. (2011). OLIG2 is differentially expressed in pediatric astrocytic and in ependymal neoplasms. Journal of Neuro-Oncology, 104(2), 423-438

En comparación con los gliomas adultos, se encontró que, con excepción de un caso de ependimoma mixopapilar, los ependimomas pediátricos primarios no expresaban significativamente OLIG2. Esta expresión diferencial de OLIG2 es coherente con las diferentes firmas moleculares de ependimomas adultos y pediátricos y las características moleculares únicas de ependimoma myxopapilar. En un caso de ependimoma recurrente, se observaron escasas células inmunorreactivas de OLIG2, un patrón que es más similar a sus homólogos adultos

de Andrade, F. G., Marie, S. K. N., Uno, M., Matushita, H., Taricco, M. A., Teixeira, M. J., … Oba-Shinjo, S. M. (2015). Immunohistochemical expression of cyclin D1 is higher in supratentorial ependymomas and predicts relapses in gross total resection cases. Neuropathology, 35(4), 312-323Se evaluó la expresión de la ciclina D1

mediante un análisis inmunohistoquímico de 149 muestras de ependimomas, incluyendo algunas recaídas, correspondientes a 121 pacientes. Un análisis estratificado demostró que la expresión de la proteína ciclina D1 era fuerte en tumores con localización supratentorial, independiente del grado histológico o (P = 0,046), y se observó una correlación con la supervivencia libre de progresión en los casos con GTR (P = 0,002). La ciclina D1 es un importante regulador del ciclo celular Ya que promueve la progresión de fase G1-S y actúa como un sensor clave e integrador de la señalización celular extracelular. La ciclina D1 podría ser utilizado como un marcador inmunohistoquímico para guiar el seguimiento y el tratamiento en estos caso

Dias-Santagata, D., Lam, Q., Vernovsky, K., Vena, N., Lennerz, J. K., Borger, D. R., … Santagata, S. (2011). Braf V600E mutations are common in pleomorphic xanthoastrocytoma: Diagnostic and therapeutic implications. PLoS ONE, 6(3)

La mutación BRAF V600E se identificó en 12 de los 20 PXA (60%). La edad media de los pacientes con PXA BRAF V600E-positivo fue de 26,2 años frente a 25,1 años en aquellos sin la mutación. Los PXA son típicamente de crecimiento lento en la presentación y como resultado, los pacientes suelen experimentar ataques de larga duración. Si bien el pronóstico es relativamente favorable, la tasa de recurrencia después de la resección es del 30% en cinco años y del 40% en diez años. La tasa de supervivencia global es del 80% a los cinco años y del 70% a los 10 años. También de interés, es que un número de mutaciones comunes encontradas en algunas clases de tumores gliales humanos están ausentes en nuestra cohorte PXA, incluyendo mutaciones en IDH1 y IDH2 [24, 44, 45] y que BRAF no se duplica en PXA

BRAF V600E:PXA: 66%Ganglioglioma: 18%Astrocitoma Pilocítico: 9%

Tumores EmbrionariosOMS 2007

MeduloepiteliomaEpendimoblastomaMeduloblastomaTumor neuroectodermal primitivo (PNET)Tumor Teratoide/Rabdoide atípico

OMS 2016

Meduloblastoma genéticamente definidoMeduloblastoma histológicamente definidoMeduloblastoma NOSTumor embrionario con rosetas de múltiples capas C19MC alteradoTumor embrionario con rosetas de múltiples capas NOSMeduloepiteliomaNeuroblastoma del SNCGanglioneuroblastoma del SNCTumor embrionario NOS del SNCTumor teratoide/rabdoide atípicoTumor embrionario del SNC con cambios rabdoides

MEDULOBLASTOMAS

Tumor embrionario anaplásico de células pequeñas del cerebeloNo relacionado con otros tumores embrionariosNo relacionado con el PNET periférico (sarcoma de Ewing)

MEDULOBLASTOMAS (cont)

TIENE UNA INCIDENCIA DE 0.5 POR 100000/año.SE LOCALIZA EN CEREBELO75% DE LOS MEDULOBLASTOMAS EN LA INFANCIA SE ORIGINAN EN EL VERMISEL DEFECTO CROMOSOMICO ESTA EN EL CROMOSOMA 17 EN LA MAYOR PARTE DE LOS CASOS.SON POSITIVOS PARA SINAPTOFISINAIndice proliferativo (Ki67); >20%

MEDULOBLASTOMAEPIDEMIOLOGIA

1° década de la vida(15-20 % de todos los tumores intracraneales infantiles y el más frecuente de los tumores cerebrales malignos en edad pediátrica) . Segundo pico entre los 20-30 añosPredominio masculino 2:1 con respecto a mujeres.10 a 35 % diseminación en el momento del diagnóstico.

MEDULOBLASTOMA

MACROSCOPIATumor infiltrante, de aspecto encefaloideoVermis cerebeloso, en ápex del techo del 4° ventrículo (niños), hemisferios cerebelosos (adultos)Gran tendencia a metastatizar en eje craneoespinal, por LCR, excepcionalmente fuera del SNC (huesos largos).

MEDULOBLASTOMA

EtiologíaGorlin: Tipo nodular / desmoplásico (raro)Turcot tipo 2, APC: Clásico (no nodular) (raro)

HistologíaClásico: ~ 70%Nodular / desmoplásico: ~ 15-20%Células grandes / anaplásicas: grado de anaplasia requerido y porcentaje de área de sección transversal tumoral poco clara, pero generalmente anaplasia severa y / o tipo de células grandes de más del 50% o más del área tumoral

Variantes Histológicas

MB Clásico

MB Desmoplásico/Con extensa nodularidad

MB de células grandes/ MB anaplásico

Meduloblastoma con Extensa Nodularidad

ICD-O 9471/3OMS GRADO IVArquitectura expansiva, lobular debido a que las zonas libres de reticulina llegan a ser inusualmente grandes. Se presenta en infantes y está íntimamente relacionado con el meduloblastoma desmoplasico/nodular

Meduloblastoma Anaplásico

ICD-O 9474/3OMS GRADO IV

Se caracteriza por marcado pleomorfismo y amoldamiento nuclear, “wrapping”, marcada actividad mitótica (mitosis atípicas). Apoptosis

CRITERIOS DE ANAPLASIAA. Incremento del tamaño nuclear B. Abundantes mitosisC. Numerosas apoptosisD. Pleomorfismo con nucleolos prominentes y

amoldamiento nuclear.Expresión de p53, c-myc y n-myc se asocian a mal pronóstico.

TRKC (receptores afines a la neurofilina) SE ASOCIA A BUEN PRONÓSTICO

Acta Neuropathol (2006) 112: 13-22

Ellison, D. W., Dalton, J., Kocak, M., Nicholson, S. L., Fraga, C., Neale, G., … Gilbertson, R. J. (2011). Medulloblastoma: Clinicopathological correlates of SHH, WNT, and non-SHH/WNT molecular subgroups. Acta Neuropathologica, 121(3), 381-396

El meduloblastoma es heterogéneo, se caracteriza por subgrupos moleculares que demuestran perfiles de expresión génica distintos. La activación de la vía de señalización de WNT o SHH caracteriza a dos de estos subgrupos moleculares, el primero asociado con enfermedad de bajo riesgo y el último potencialmente dirigido por nuevos inhibidores de la vía SHH. Se estudió a los pacientes de 0,4-52 años para la expresión de cuatro marcadores inmunohistoquímicos: GAB1, b-catenina, filamina A y YAP1. La inmunoreactividad (IR) para GAB1 sólo caracteriza tumores SHH y IR nuclear para tumores WNT de b-catenina solamente. Los IR para la filamina A y YAP1 identifican los tumores SHH y WNT. SHH, WNT y no SHH / WNTtumors aportaron 31, 14 y 55% a la serie. Todos los meduloblastomas desmoplásicos / nodulares (D / N) fueron tumores SHH, mientras que la mayoría de los tumores WNT (94%) tenían un fenotipo clásico. Monosomía 6 se asoció fuertemente con los tumores de la TGE, mientras que la pérdida de PTCH1 se produjo casi exclusivamente entre los tumores SHH. MYC o MYCN amplificación y el cromosoma 17 desequilibrio se produjo predominantemente entre no SHH / WNT tumores.El método, que fue validado por primera vez en un conjunto de tumores previamente subtipificados por la expresión génica de perfiles, se aplicó a 235 meduloblastomas. La identificación de subgrupos moleculares no sólo es importante para la comprensión de los orígenes del meduloblastoma, pero tiene el potencial de relevancia clínica inmediata [18]. Los tumores de WNT tienen claramente un buen resultado clínico con terapias estándar, y los inhibidores de molécula pequeña de la vía de SHH, con potencial para tratar a este subgrupo de pacientes, han sido desarrollados con éxito [6, 10, 14, 39]. Estos hallazgos sugieren que la detección de tumores de WNT y SHH pronto se convertirá en un elemento importante del proceso de diagnóstico para pacientes de meduloblastoma, guiando la estratificación terapéutica y el uso de terapias dirigidas

Ellison, D. W., Dalton, J., Kocak, M., Nicholson, S. L., Fraga, C., Neale, G., … Gilbertson, R. J. (2011). Medulloblastoma: Clinicopathological correlates of SHH, WNT, and non-SHH/WNT molecular subgroups. Acta Neuropathologica, 121(3), 381-396 (cont)

Ellison, D. W., Dalton, J., Kocak, M., Nicholson, S. L., Fraga, C., Neale, G., … Gilbertson, R. J. (2011). Medulloblastoma: Clinicopathological correlates of SHH, WNT, and non-SHH/WNT molecular subgroups. Acta Neuropathologica, 121(3), 381-396 (cont)

Meduloblastomas definidos genéticamente

Meduloblastoma, WNT activadoMeduloblastoma, SHH activado y TP53-mutadoMeduloblastoma, SHH activado y TP53-nativoMeduloblastoma, no WNT/no SHH

Meduloblastoma grupo 3 (MYC)Meduloblastoma grupo 4 (i17q)

Principales Vías, PropuestaCélulas precursoras de las neuronas de la granular externa (tipo nodular / desmoplásico): Activación de la vía de Sonic hedgehog (Shh)Derivados de la zona de la matriz ventricular: Tipo clásico: Activación de la vía Winless (WNT) de meduloblastoma La mayoría de los subtipos de vía WNT de meduloblastoma son meduloblastomas clásicos, pero la mayoría de los meduloblastomas clásicos no son vía WNT ya que los tumores de vía WNT son raros

Meduloblastoma con extensa nodularidad sub grupo molecular SH

Paciente varón de 2 meses, procedente de Lima. Con TE 20 días, con vómitos y dolor.

@Sandro_CZ

Pronóstico

En general favorable con la terapia, pero depende de la etapa y el subtipoMuy favorable, (80% de supervivencia), para la vía WNT / tipos clásicos y desmoplásicos nodulares en niños, ambos con resección totalFavorable (~ 70% de supervivencia global) para tipo Sonic hedgehog desmoplásico nodular

Pronóstico (cont)

Menos favorable para la enfermedad parcialmente resecada o metastásicaDesfavorable para tipos de células grandes / anaplásicosEspecialmente desfavorable cuando se asocia con la amplificación MYC

Pronóstico (cont)

En general, el tipo más favorable es el subtipo WNT, que es reconocido por la beta catenina nuclear y la monosomía 6La mayoría de los subtipos de vía WNT del meduloblastoma son meduloblastomas clásicos, pero no todos los meduloblastomas clásicos son la vía WNT

Comentarios

La identificación de vías moleculares (por ejemplo, WNT, Shh) se utiliza cada vez más en la clasificaciónLa separación de los grupos 3 y 4 (agrupados bajo no Shh / no WNT) no es tan importante para propósitos prácticos, actualmente difícil de hacer con inmunohistoquímica

Tumores EmbrionariosTumor embrionario con rosetas de múltiples capas C19MC alteradoTumor embrionario con rosetas de múltiples capas NOSOtros Tumores embrionarios del SNC

MeduloepiteliomaNeuroblastoma del SNCGanglioneuroblastoma del SNCTumor embrionario NOS del SNC

Tumor teratoide/rabdoide atípicoTumor embrionario del SNC con cambios rabdoides

ETANTRTumores embrionarios con rosetas verdaderas y abundante neuropil

MEDULOEPITELIOMA

EPENDIMOBLASTOMA

Tumor embrionario con rosetas de múltiples capas C19MC alterado

Cualquier tumor embrionario del SNC con amplificación o fusión de C19MC ha sido designado ETMR, incluyendo aquellos sin rasgos histopatológicos distintivos (tales como rosetas verdaderas)

Epidemiología

Generalmente <3 añosIntracraneal, supratentorial más común que en el cerebelo, tronco encefálicoDiseminación leptomeníngea, incluso metástasis extraneurales observadas en fases posteriores de la enfermedadMal pronóstico; muy agresivo

HistologíaÁreas primitivas no estructuradas altamente celularesNeuropil finamente fibrilar paucicelularRosetas verdaderasDiferenciación focal, en áreas neuropilares, a neurocitos y células ganglionares en algunos casosRosetas delineadas por zona compuesta de uniones célula-célulaCaracterísticas de la anaplasia similar al meduloblastoma anaplásico en algunos casos

ETMRs (cont)Diagnóstico:

La sinaptofisina (+), especialmente las áreas neuropilaresAmplificación 19q13.42LIN28A (+)

LIN28

Perlas

Abundante neuropil altamente sugestivo de la entidadLos rosetones pueden ser discretosRosetas poseen luz verdadera, no del tipo Homer Wright

Tumor teratoide rabdoide atipico

Neoplasia del SNC altamente maligna similar a tumores renales y extrarrenales que ocurren en lactantes y niños pequeños

Epidemiología

Raros: 1-2% de los tumores primarios pediátricos del SNCGeneralmente los primeros 2 años de vidaCasi todos los intracraneales; intraspinal raroPronóstico pobre

Histología

Distintivo, sin embargo, indefinido, grandes células pálidasCélulas de aspecto rabdoideCélulas indiferenciadas, simulando a veces el meduloblastomaGlándulas, rosetas o matriz condroidea (poco común)

Tumor teratoide rabdoide atipico

Varon de 4 años, procedente de Piura, con tumoración en región pineal, llega a

emergencia con vómitos explosivos, cefalea e irritabilidad

Etiología/Patogénia

Puede ocurrir esporádicamente o como parte del Síndrome de predisposición a tumores rabdoidesMutación o pérdida del locus del SMARCB1 (22q11.2)

Exámenes auxiliaresDiferenciación multilinaje, con positividad variable, a menudo en células individuales o grupos pequeñosEMA, citoqueratinas, GFAP, proteína S100, sinaptofisina, neurofilamento, cromogranina, actina del músculo liso, desminaLa pérdida de inmunoreactividad nuclear para INI1 / BAF47 esencialmente diagnóstica y requeridaLas deleciones, mutaciones en el gen INI1 / hSNF5 / SMARCB1 / BAF47 en casi todos los casos

INI-1 Inmunohistoquímica

PerlasConsiderar la posibilidad de AT / RT en cualquier tumor hipercelular, mal diferenciado en los lactantes, incluyendo embrionarios (anteriormente PNETs), meduloblastomas, carcinomas de plexo coroideoMuchos AT / RT muestran escasez de células rabdoidesAT / RT muestran pérdida difusa de INI1 inmunoticción en todas las células tumoralesLos vasos sanguíneos atrapados con INI1 nuclear positivo en las células endoteliales son control internoUn pequeño subconjunto de AT / RT no muestran pérdida de INI1 nuclear debido a la mutación en el gen SMARCA4 / BRG1La mayoría de los pacientes han heredado, mutaciones en la línea germinalPeor pronóstico que con la pérdida / mutación INI1 en el gen INI1 / hSNF5 / SMARCB1 / BAF47

Perlas (cont)No todos los tumores con pérdida / mutación INI1 en el gen INI1 / hSNF5 / SMARCB1 / BAF47 son automáticamente tumores teratoides / rabdoides atípicosOtros tumores raros del SNC tienen pérdida difusa de inmunotinción INI1: Tumor neuroepitelial cribriforme del ventrículoLos tumores raros pueden desarrollar un subconjunto de células con pérdida de INI1Astrocitomas pleomórficosGangliogliomasGliomas difusos / glioblastomasLos clones probables de células tumorales con mutaciones SMARCB1 evolucionan como evento mutacional tardíoNumerosos tumores no corrientes se reconocen ahora que tienen mutaciones INI1, es decir, tumores SMARCB1 mutadosCordomas poco diferenciados; Los típicos cordomas mantienen una fuerte inmunoreactividad nuclear INI1subconjuntos deSarcomas epitelióidesCondrosarcomas mixoides extraesqueléticosTumores epitelióides malignos del sistema nervioso periférico

Perlas (cont)No todos los tumores no AT / RT con mutaciones INI1 siguen un curso clínico altamente agresivoLos análisis transcripcionales han identificado subtipos atípicos teratoides de tumor rabdoideDiferentes patrones de expresión génicaParticipación de ASCL1, regulador de señalización NOTCHLa expresión de ASCL1, correlacionada con factores pronósticos clínicos, muestra diferencias en la supervivencia entre subgruposEjemplos raros de AT / RT sin pérdida o mutación de la proteína INI1 en el gen SMARCA4 / BRG1

Nueva clasificación molecular

Nueva clasificación molecular (cont)

Metástasis a SNC:

Tumores que se originan fuera del Sistema Nervioso Central y se diseminan secundariamente a este, vía hematógena o por invasión directa de tejidos adyacentes

TUMORES METASTASICOS

CANCER DE PULMON, COLON Y RIÑON 80% EN HOMBRESCANCER DE MAMA, PULMON, COLON Y MELANOMA, 80% EN MUJERESCEREBRO 80%CEREBELO 13 A 16%TALLO CEREBRAL 3%CANCER DE PULMON, MAMA Y MELANOMA, 50% METASTASIS MULTIPLESCANCER RENAL Y DE COLON, TUMORES UNICOS

Indice acumulativo de metástasis de los primarios más comunes

Rutas de diseminación

La mayoría de Cánceres metastatisan a los pulmones antes de llegar al cerebroTambién puede haber metástasis directas sin compromiso pulmonar, sobretodo en aquellas que comprometen fosa posteriorSiendo la vía hematógena la más común, la arteria cerebral media tiene el acceso más directo, por lo que su territorio es el más afectado

Algoritmo de Inmunohistoquímica:

CK7

Mamoglobina

Metástasis de cáncer de mama

CK20

CDX2

METASTASIS DE CARCINOMA PRIMARIO DE COLON

CD10

RCC

Metástasis de cáncer renal

METASTASIS DE CARCINOMA MEDULAR DE LA TIROIDES

CARCINOMATOSIS MENINGIA

Tumores del Sistema Nervioso Central

Meninges (C70) Encéfalo (C71)Médula espinal, nervios craneales y otras partes

del SNC (C72)

Astrocitoma pilocítico 0 43 2Astrocitoma difuso 0 126 1 Astrocitoma anaplásico 0 100 0Glioblastoma 0 360 3Oligodendroglioma 0 151 0Oligodendroglioma anaplásico 0 66 1Oligodendroglioma - oligoastrocitoma anaplásico 0 96 0

Meduloblastoma 0 174 0T. neuroectod.primitivo central 0 16 3

Tumor teratoide rabdoide atípico 0 9 0

Ependimoma 0 54 25Meningioma 248 0 2Tumor de células germinales 0 8 0Linfoma primario del sistema nervioso central 1 30 3

Schwannoma 0 7 8Schwannoma maligno 0 0 1Ganglioma 0 3 0

Meninges (C70) Encéfalo (C71)Médula espinal, nervios

craneales y otras partes del SNC (C72)

Total de número de casos 249 1243 49Porcentaje 16.2 80.7 3.2

INEN Registro de Tumores SNC

Tumores del Sistema Nervioso Central

(2005 - 2014)

24%

16%

11%10%

8%

6%

6%

5%

4%

3%2% 1%

Tumores del Sistema Nervioso Central - INEN(2005 - 2014)

Glioblastoma

Meningioma maligno

Meduloblastoma

Oligodendroglioma

Astrocitoma difuso

Astrocitoma anaplásico

Oligodendroglioma - oligoastrocitoma anaplásico

Ependimoma

Oligodendroglioma anaplásico

Astrocitoma pilocítico

Linfoma primario del sistema nervioso central

T. neuroectod.primitivo central

Schwannoma maligno

Tumor teratoide rabdoide atípico

Tumor de células germinales

Ganglioma anaplásico

Schwannoma

AgradecimientosDirección Ejecutiva de Investigación del INENResidentes de Anatomía Patológica y Equipo de Banco de tejidos TumoralesIRD (Institut de recherche pour le développement)

Gracias