Alejandro Román-González alejoroman@gmail.com rmedicinainterna.blogspot.com U de A Curso de...

Alejandro Román-Gonzálezalejoroman@gmail.com

rmedicinainterna.blogspot.comU de A

Curso de Preparación para Examenes de Posgrado

DIABETES –TIROIDES

La enfermedad tiroidea es común

Hipotiroidismo 0.2-2%

Hipotiroidismo subclinico 4-10%

Enfermedad de Graves 0.5%

Tirotoxicosis

Nódulo tiroideo 70%

Introducción

T4 total y t4 libre

T3 total y T3 libre

Anticuerpos

Tiroglobulina

Test de función tiroidea

Rangos de referencia relativos convencionales en adultos

Hormona Rango de referencia

TSH 0.4-4.5 uU/mL

T4 total 4.0-12 ug/dL

T4 libre 0.7-1.6 ng/dL

T3 total 100-200 ng/dL

T3 libre 208-596 pg/dL

Exceso hormona tiroidea

Síntomas: TSH <0.01

Supresión del eje luego de

tirotoxicosis

Enfermedad crítica

Embarazo

Normal, hipermesis gravidica, mola

Causas de TSH suprimida

Implican reducción en la hormona tiroideo

Causa principal: hipotiroidismo primario

Recuperación de tirotoxicosis o de enf.

Critica

Deficiencia de yodo

Alteraciones centrales

Resistencia a la hormona tiroidea

Tirotropoma

Causas TSH elevada

Repite un test alterado en una semana

Recuerde la variación diurna de la TSH

Suprimidos

Entre 0.4 y 0.1. Menores de 0.1

Hipotiroidismo central: TSH normal o

elevada

Raro: TSH elevada mas T4 elevada

Lo practico

Entre mas severa la enfermedad, más severa

la alteración en las pruebas tiroideas

Patrón más común

T4 baja o normal

T3 bajo

T3r elevada

Se observa hasta en el 75% de los

hospitalizados

Paciente hospitalizado

Wartofski et al . End Metabol Clin N Am 2007

Eutiroideo enfermo

Warner et. J Endocrinol 2010

Búsqueda en asintomáticos ha sido controversial

Búsqueda de enf. tiroidea

Sociedad Recomendación

American Thyroid Associaction >35 años cada 5 años

American College of Physician Mujeres >50 mas 1 síntoma

American Academy of Family Physicians

No en menores de 60 años

USPS Task Force No hay evidencia suficiente

Institute of Medicine No pagar test rutinarios

Leung et Al. Thyroid function testing 2010

Embarazo

Ancianos

Co-morbilidades

Osteoporosis secundaria

Arritmias (FA)

Obesidad

Enfermedad psiquiátrica

Amiodarona-Litio

Búsqueda en contextos específicos

Clinical Endocrinology (2011) 74, 673–678

Caso N 1

Mujer de 47 años con fatiga, sueño no reparador, cansancio en los pies, sensación de hinchazón, disminución del ánimo vital. Fum: hacía 20 días. Una prima con LES.

Tiene TSH: 5.6 mUI/ ml (0.4- 4). Calcio sérico: 9.3 mg/ dl, hemograma sin anemia, estradiol 60 pg/ ml, TGO y TGP normales. Ferritina: 50 ng/dl

Tres meses después TSH: 6.4 (0.4-4). T4 libre: 1.1 ng/ dl (0.9-1.7). Anti TPO: 80 UI. CT: 245 mg/dl, triglicéridos: 148 mg/ dl, HDL: 43 mg/ dl.

Tiroides apenas palpable, no nódulos.

Progresión a 20 añosEstudio Whickham

4.3% año TSH > 6 y Anti TPO (+)

3% año

2% año

Solo la TSH alta

Solo Anti TPO (+)

Clin Endocrinol 1995, 43:55-68

FACTORES QUE FAVORECEN DESARROLLO DE HIPOTIROIDISMO FRANCO

Spontaneous subclinical hypothyroidism in patients older than 55 years. Díez JJ, Iglesias P. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:4890-7.

HombreMujer

>64 no si no si no si

1.3-1.7

1.0-1.29

0.75-0.995-9.9

10-14.9

15-19.9

Género Edad(años)

Sínto-mas

Bocio Acs.Anti-TPO

T4 libre(ng/dl)

TSH(mU/L)

82 pacientes Seguimiento 9,2 años

RELACION NIVELES DE COLESTEROL Y TSH

TSH mUI/L

TSH normal

Canaris GJ, et al. The Colorado Thyroid Disease Prevalence Study. Arch Intern med 2000;160:526-534

< 0.3 0.3-5.1

5.1-10 10-15 15-20 20-40 40-60 60-80 >80

209216

223 226229

238 239

270 267

TSH elevada con T4 normal

Confirme persistencia de TSH alto

Anti TPO

Tratamiento

-TSH> 10

Tratamiento

TSH< 10

BocioEmbarazoInfertilidad

“asintomática”

Suplencia en Adultos: ¿Tomar en ayunas y con agua???

Subclínico: 1.2 ug/ Kg/día

Clínico: 1.6 ug/ Kg/día

Tiroidectomía porcáncer: 2.2 ug/ Kg/día

Ajuste de Levotiroxina

Dosis SemanalTSH 15- 20%

Espere mínimo 8 semanas antes de hacer nueva TSH

Caso No 3Amenorrea secundaria y fatiga en

mujer de 42 años

TSH: 1.2 uUI/ ml

T4 libre: 0.7 ng/ dlV Ref: (0.9- 1.7)

Cortisol sérico: 3 ug/ dl

FSH: 0.2 UI/ mlEstradiol 10 pg/ ml

Individualidad en la función tiroidea

TSH: 0.4- --- 4 mUI/ L

TSH: 0.4 ----2.5

T4 libre: 0.9 --- 1.7 ng/ dl

J Clin Endocrinol Metab. 2002 Mar;87(3):1068-72. Narrow individual variations in serum T(4) and T(3) in normal subjects:

a clue to the understanding of subclinical thyroid disease.

Suplencias Hormonales

• Levotiroxina 1.6 ug/ kg / día• Se hace seguimiento con T4 libre• Se debe tomar en ayunas, con agua.• Se busca mantener en el tercio medio del

rango normal de referencia.• Se debe iniciar solo luego de haber comenzado

el corticoide.• Insistir en usar la misma presentación

Caso N 4: Mujer de 64 años, tuvo hipertiroidismo, viene cuatro meses

después del yodo radioactivo (20 mci)

TSH: 0.03 (0.4-4)

T4 libre: 0.88 (0.9-1.7)

Caso N 5. Hombre de 68 años. Hacía 30 años había consultado por “ojos salidos”.

Ahora ingresa en cor anémico

TSH: 75 uUI/ mlT4 libre: 0.5 ng/ dl

Anticuerpos antiMicrosomales (Anti TPO)

350 (0-12)

Caso N 6. Paciente estuporosa, bradicardica, hipotensión refractaria a vasopresores. Coma Mixedematoso

Levotiroxina venosa 300 a 500 ug iv día 1, luego 100 ug/ día

Caso 7: Embarazada con hipotiroidismo descontrolado.

Inició previo a embarazo con 25 ug/ día.

Requirió incrementos progresivos de levotiroxina hasta 150 ug/ día

El test de absorción a las 2 y 4 horas demostró incremento en T4 libre.

Nivel bajo de vitamina B12 (menor de 200 pg/ ml).

Causas biológicas de malaabsorción

La presencia de Anticuerpos contra células parietales gástricas y atrofia gástrica se relaciona con aumento de

la dosis de LT4.

La secreción gástrica normal es importante para la absorción intestinal de Levotiroxina

Hipotiroidismo con altos requerimientos de hormona tiroidea

Luego de 1000 ug supervisados de Levotiroxina: Prueba de Pseudomalabsorción

Nódulo tiroideo

Introducción

Lesión intratiroidea radiológicamente

distinta al parénquima tiroideo que la

Común

Usualmente benigna

Cáncer 4-8%

Epidemiología

Ecografía

Autopsia

Palpación4-7% 30%

TC: 16.8%PET 2%

Epidemiología

Factores de riesgo: Femenino

Tabaquismo

Irradiación

Deficiencia de yodo

Embarazo

Multiparidad

Epidemiología

Malignidad entre 4 al 8%

Mayor frecuencia en mujeres

Evaluación del nódulo tiroideo

Historia clínica

Examen físico

Antecedentes familiares

Ecografía de tiroides

Gammagrafía en caso de tirotoxicosis

Características ecográficas sugestivas de malignidad

Lesiones hipoecoicasMicrocalcificacionesBordes irregularesAusencia de haloAumento en la vascularidadComponentes mixtosDiámetro AP/transversal

McIver et al. ENDO 2011. Meet the professor.

Cuando realizar BACAF de tiroides

Todo nódulo >1 cm

Nódulos (de cualquier tamaño):

Características clínicas o historia familiar de alto riesgo

Características ecográficas sospechosas.

Adenopatías ipsilaterales a la lesión.

Parálisis de cuerdas vocales.

Crecimiento extracapsular.

Historia de irradiación en la infancia.

Características Limite de tamaño para realizar la biopsia

Nivel de recomendación

Historia de alto riesgo. Con o sin característica ecográficas de riesgo.

>5 mm A

Adenopatías cervicales Todos AMicrocalcificaciones ≥1 cm B

Nódulo solido hipoecoico >1 cm B

Nódulo solido iso o hiperecoico

≥1-1.5 cms C

Nódulo mixto solido-quístico con ecografía de

riesgo

≥1.5- 2.0 cms B

Nódulo mixto solido-quístico sin ecografía de

riesgo

≥2.0 cms C

Nódulo espongiforme ≥2.0 cms CNódulo quístico No requiere E

Revised American Thyroid Association Management Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2009; 19:1-48

Caso clinico

Mujer de 25 años de edad, tienen un nódulo de 2,5 cms encontrado en un control prenatal. No hay historia familiar de ca de tiroides ni de irradiación. Tiene 11 semanas de embarazo y esta asintomatica.

En el examen fisico hay un nódulo solitario en lobulo tiroideo izquierdo. La TSH esta en 0.2

El manejo mas apropiado es:

Eco mas biopsia solo si hay hallazgos sugestivos

ECO y BACAF, seguido de cx en el segundo trimestre si se confirma malignidad

Evaluación al finalizar el embarazo Gammagrafía para determinar si es

caliente, dado el nivel bajo de TSH

Caso clínico 2

Paciente de 56 años de edad con engrosamiento del cuello en región derecha y algo de disfagia. No hay adenopatías al EF. La eco reporta múltiples nódulos tiroides en ambos lóbulos, el dominante (palpable) mide 2.5 cms pero hay varios de 0.5 a 1.5 cms. Su TSH es 0.7

El siguiente mejor paso es:

BACAF del nódulo mas grande BACAF de cada nódulo mayor de 1

cms BACAF del nódulo as grande y del

nódulo mas sospechoso Gammagrafía de tiroides para

identificar nódulos fríos.

Clasificación Bethesda

- Categorías diagnósticas

revisadas

- 2 categorías con dos nombres

- Cada categoría implica un riesgo

de malignidad

- Ligada al manejo clínicoFNA in the work-up of thyroid nodule. Otolaryngol Clin N Am 2010. 43:257

Thyroid Aspiration Cytology. Current Status CA CANCER J CLIN 2009;59:99-110

1. No diagnóstico o insatisfactorio Liquido quístico solamente Espécimen virtualmente acelular Otros (sangre, artefacto por coágulo,

otros)

Cibas et al. FNA in the work-up of thyroid nodule. Otolaryngol Clin N Am 2010. 43:257

SATISFACTORIOPor lo menos 6 grupos de células foliculares benignas.

Cada grupo compuesto por al menos 10 células

Excepciones al criterio de “Satisfactorio”

Coloide abundante

Diagnóstico específico

Atipia

La tasa de BACAF no diagnóstico o no satisfactorio ocurre entre el 2-20%. Idealmente

debe ser limitado a <10% de los BACAF

1. No diagnóstico o insatisfactorioImpresiones finales

Categoría aparte: Solo liquido

quístico

Malignidad del 1-4%

Debe repetirse el estudio guiado por

Diagnóstico en 55-88%

Nódulo persistentemente no

diagnóstico debe resecarse

2. Benigno

Consistente con un NFB (nódulo

adenomatoideo, nódulo coloide)

Consistente con tiroiditis de Hashimoto

Consistente con tiroiditis subaguda

(granulomatosa) Malignidad 0-3%

2. Benigno

60-70% de los bacaf

Patrón mas común

Nódulo folicular benigno

Falsos negativos 0-3%

Otros benignos

Amiloidosis, infecciones, síndrome tiroides negra,

cambios reactivos, actinicos o quistes.

FNA in the work-up of thyroid nodule. Otolaryngol Clin N Am 2010. 43:257

Nódulo coloide. Sabana de epitelio tiroideo normal. Núcleos normales. Citoplasma pálido. Papanicolau

100x20

Gharib et al. FNAB of the Thyroid Gland. www.thyroidmanager.org

Tiroiditis de Hashimoto. Grupos de células de Hurthle rodeadas de linfocitos (Papanicolau X60).

Aspirado hipercelular con linfocitos y células de Hurthle (May-Grunwald-Giemsa

Gharib et al. FNAB of the Thyroid Gland. www.thyroidmanager.org

Una célula multinucleada gigante en tiroiditis subaguda.

(Diff-Quik, × 400)

Nguyen G et . FNA of the thyroid: an overview. CytoJournal 2005;2:12

3. Atipia de significado no determinado o

lesión folicular de significado no

determinado

Representa una minoría

Necesidad esta categoría fue votada en

el Bethesda

Categoría heterogénea

3-6% de los BACAF

Malignidad 5-15%

4. Neoplasia folicular o sospechoso

de neoplasia folicular

Debe mencionarse si es tipo oncocitico

(de Hurthle)

Malignidad 15-30%

Lesión microfolicular celular mostrando células con núcleo redondo

en ácinos (Papanicolaou, 5 × 400).

Nguyen G et . FNA of the thyroid: an overview. CytoJournal 2005;2:12

5. Sospechoso de malignidad

Sospechoso de carcinoma papilar

Sospechoso de carcinoma medular

Sospechoso de carcinoma metastasico

Sospechoso de linfoma

Otros Malignidad 60-75%

6. Maligno Carcinoma papilar Carcinoma pobremente diferenciado Carcinoma medular Carcinoma indiferenciado (anaplasico) Carcinoma escamo celular Carcinoma con características especificas Carcinoma metastasico Linfoma no Hodgkin Otros

Malignidad 97-99%

Carcinoma papilar

FNA in the work-up of thyroid nodule. Otolaryngol Clin N Am 2010. 43:257

CATEGORÍA RIESGO MALIGNIDAD MANEJO

Insuficiente 1-4 Repetir ACAF en 3 meses

Benigno <1 Seguimiento

ASCUS 5-10 Repetir ACAF

Tumor folicular 20-30 Lobectomía + Itsmectomía

Tumor Hürthle 20-45 Lobectomía + Itsmectomía

Sospechoso 60-75 Lobectomía /Tiroidectomía

Maligno 97-99 Tiroidectomía

Conclusiones

Algoritmo diagnóstico Propuesto

Causas inusuales de tirotoxicosis

Tirotropoma (adenoma productor de TSH)

Struma ovárico Coriocarcinoma Tirotoxicosis facticia Metástasis funcionales de ca de

tiroides

Diabetes Mellitus

Grupo de alteraciones metabólicas que comparten como característica común la hiperglucemia.

Se ha tornado en una epidemia mundial

Asociación con obesidad

Aumenta el riesgo cardiovascular.

Diagnóstico

Síntomas asociados a una glucemia mayor de 200 mg/dl

Glucemia en ayunas >126 Prueba de tolerancia oral a la

glucosa con 75 gramos >200 HbA1C >6.5 HbA1C entre 5.7 y 6.4 están en

riesgo de diabetes mellitus. Repita para los criterios 2 y 3.

Clasificación de la DM.

Complicaciones agudas

EHH/CAD Busque siempre un

desencadenante

Nuevos desencadentes:

antipsicoticos atipicos

Patogénesis

Glucosa Liberación insulina

Disminuye gluconeogenesis y

glucogenolisis

Aumenta captación de glucosa en musculo y

tejido adiposo

Inhibición de la secreción del

glucagon

Modelo normal de utilización de la glucosa.

Patogénesis

Hiperglucemia:

1. Alteración en la utilización de

glucosa en los tejidos periféricos

2. Aumento en la gluconeogenesis

(renal y hepática)

3. Aumento en la glicogenolisis.

Patogénesis

Deficiencia de insulina

- Aumento en la gluconeogenesis hepática:

1. Hidrólisis de tejido adiposo y proteínas libera glicerol y alanina

que son precursores gluconeogenicos

2. Aumento en secreción de glucagon.

No hay captación de glucosa en músculo

Patogénesis

↓Insulina↑

Catecolaminas↑Glucagon

↑FFA Acyl CoA

Cetonas

*Mitocondria

1. Enzima carnitina palmitoil transferasa 1 (CPT

1)Reducción de malonil CoA,

aumenta actividad de CPT 1, aumentando el flujo de Acil

CoA a la mitocondria.

Acido acetoacetico

BetahidroxibutiratoAcetona

Decarboxilación

AFP 71 No 9, 2005

Definiciones

Leve Moderada Severa EHH

Glucemia >250 >250 >250 >600

Ph Arterial 7.25 a 7.30

7.00-7.24 <7.00 >7.30

Bicarbonato (mEq/L)

15 a 18 10-15 <10 >18

Cetonas en orina

+ + + Poco

Cetonas séricas

+ + + Poco

B-hidroxibutirato

Alto Alto Alto Normal

Anion Gap >10 >12 >12 Variable

Estado mental

Alerta Alerta/somnoliento

Estupor/coma

Estupor/comaCAD: Triada de hiperglucemia, cetonemia y acidosis metabolica con anion gap elevado

Laboratorio

Principales características son: 1. Hiperglucemia 2. Hiperosmolaridad 3. Acidosis metabólica (anion gap

aumentado)

Laboratorio inicial a ordenar

Glucemia Electrolitos Creatinina y BUN Hemoleucograma Citoquímico de orina Cuerpos cetónicos en sangre Gases arteriales Electrocardiograma

Formulas útiles

Osmolaridad= 2(Na+K)+gluc/18+ BUN/2.6

Osmolaridad efectiva = 2Na + glucosa/18 (tonicidad)

Anion gap= Na – (Cl +HCO3) Corrección de sodio= (Glucemia –

100)/100 * 1.6 * Na Si glucemia mayor de 400 (en adultos): (Glucemia – 100)/100 * 2.4 * Na

Complicaciones cronicas

Microvasculares Macrovasculares Otras

RetinopatÍa Enf. Coronaria TGU

Neuropatía EAOC Infecciónes

Nefropatía ECV

Clasificación de la nefropatía

ESTADIO Y CARACTERIZACION FUNCIONAL

TIEMPO DE COMIENZO SINTOMAS CLINICOS

I. HIPERFILTRACION AL DETECTAR LA DIABETES AUMENTO DE LA TFG

II. CAMBIOS HISTOMORFOLOGICOS

2-5 AÑOS DESPUES DE LA DETECCION

ENGROSAMIENTO DE LA MBG Y DEL MESANGIO

III. NEFROPATIA INCIPIENTE 5-15 AÑOS MICROALBUMINURIA Y ELEVACION DE LA TA

IV. NEFROPATIA 10-15 AÑOS PROTEINURIA, BAJA DE LA TFG, HTA(60%)

V. FALLA RENAL 15-30 AÑOS AUMENTO DE CREATININA SERICA, PROGRESION RAPIDA, HTA(90%)

Tamizaje de complicaciones

Los pacientes con DM2 tienen complicaciones manifiestas desde que son diagnosticados

Estado pre-clinico de 5-10 años. Tamizaje en DM1 depende del

tiempo de evolución

Tamizaje:

Idealmente por retinologo.Siempre hacer fondo de ojo en cada

valoraciónDM1: A los 5 años del diagnosticoDM2: Al diagnosticoEmbarazo: previo al embarazo o en el

primer trimestre (embarazo favorece progresión de la retinopatía)

Examen rutinario del pie

Inspección: evaluar piel, espacios interdigitales, presencia de callos y deformidades oseas

Indice tobillo-brazo, evaluar presencia y simetria de los pulsos.

Sensibilidad Monofilamento Vibración con diapazon de 128 Hz Reflejos aquilianos

Evite caminar descalzo Prueba la temperatura del agua No se corte las cuticulas, lime las

uñas Lave y evalue su pie diariamente Use zapatos comodos idealmente

hechos a medida Medias comodas y de talla

apropiada

Screening para microalbuminuria

Al diagnóstico:

Estilo de vida mas

metformina

Estilo de vida mas metforminamas Insulina

Estilo de vida mas metformina

Mas sulfunilurea

Estilo de vida mas metforminamas Insulina

intensiva

PASO 1 PASO 2 PASO 3

Estilo de vida mas metformina mas

pioglitazona

Estilo de vida mas metformina mas Agonista GLP-1

Estilo de vida mas metformina mas pioglitazona mas

sulfunilurea

Estilo de vida mas metformina mas

insulina basal

Terapia principales bien validadas

Terapias menos validadas

A1C 6.5 – 7.5%**

Monotherapy

GLP-1 or DPP4 1

Glinide or SU 5

TZD + GLP-1 or DPP4 1

MET + Colesevelam

2 - 3 Mos.***

Dual Therapy

MET +GLP-1 or DPP4 1

Glinide or SU 4,7

A1C > 9.0%

No Symptoms

Drug Naive Under Treatment

INSULIN

± Other

Agent(s) 6

Symptoms

INSULIN

± Other

Agent(s) 6

INSULIN

± Other

Agent(s) 6

Triple Therapy

AACE/ACE Algorithm for Glycemic Control Committee

Cochairpersons:Helena W. Rodbard, MD, FACP, MACEPaul S. Jellinger, MD, MACE

Zachary T. Bloomgarden, MD, FACEJaime A. Davidson, MD, FACP, MACEDaniel Einhorn, MD, FACP, FACEAlan J. Garber, MD, PhD, FACEJames R. Gavin III, MD, PhDGeorge Grunberger, MD, FACP, FACEYehuda Handelsman, MD, FACP, FACEEdward S. Horton, MD, FACEHarold Lebovitz, MD, FACEPhilip Levy, MD, MACEEtie S. Moghissi, MD, FACP, FACEStanley S. Schwartz, MD, FACE

* May not be appropriate for all patients** For patients with diabetes and A1C < 6.5%,

pharmacologic Rx may be considered*** If A1C goal not achieved safely

† Preferred initial agent

1 DPP4 if - PPG and - FPG or GLP-1 if -- PPG

2 TZD if metabolic syndrome and/or

nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)

3 AGI if - PPG

4 Glinide if - PPG or SU if - FPG

5 Low-dose secretagogue recommended

6 a) Discontinue insulin secretagogue

with multidose insulin b) Can use pramlintide with prandial insulin

7 Decrease secretagogue by 50% when added to GLP-1 or DPP-4

8 If A1C < 8.5%, combination Rx with agents that cause hypoglycemia should be used with caution

9 If A1C > 8.5%, in patients on Dual Therapy,insulin should be considered

or DPP4 1 ± SU 7

or DPP4 1 ± TZD 2

A1C 7.6 – 9.0%

Dual Therapy 8

2 - 3 Mos.***

Triple Therapy 9

INSULIN

± Other

Agent(s) 6

GLP-1 or DPP4 1

or TZD 2

SU or Glinide 4,5

or DPP4 1+ TZD 2

or DPP4 1 + SU 7

MET † DPP4 1 GLP-1 TZD 2 AGI 3

Available at www.aace.com/pub© AACE December 2009 Update. May not be reproduced in any form without express written permission from AACE

A1C 6.5 – 7.5%**

Monotherapy

GLP-1 or DPP4 1

Glinide or SU 5

TZD + GLP-1 or DPP4 1

MET +Colesevelam

2 - 3 Mos.***

Dual Therapy

MET +GLP-1 or DPP4 1

Glinide or SU 4,7

INSULIN

± Other Agent(s) 6

Triple Therapy

MET † DPP4 1 GLP-1 TZD 2 AGI 3

2 - 3 Mos.***

*** If A1C goal not achieved safely

1 DPP4 if - PPG and - FPG or GLP-1if -- PPG

2 TZD if metabolic syndrome and/or nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)

3 AGI if - PPG

6 a) Discontinue insulin secretagogue with

multidose insulin b) Can use pramlintide with prandial insulin

LIFESTYLE MODIFICATION AACE/ACE DIABETES ALGORITHM FOR

GLYCEMIC CONTROL

GLP-1or DPP4 1

+ TZD 2

GLP-1or DPP4 1 + SU 7

A1C 7.6 – 9.0%LIFESTYLE MODIFICATION AACE/ACE DIABETES ALGORITHM FOR

GLYCEMIC CONTROL

Dual Therapy 8

GLP-1 or DPP4 1

or TZD 2

SU or Glinide 4,5

2 - 3 Mos.***

Triple Therapy 9

2 - 3 Mos.***

INSULIN

± Other Agent(s) 6

*** If A1C goal not achieved safely

8 If A1C < 8.5%, combination Rx with agents that cause hypoglycemia should be used with caution

9 If A1C > 8.5%, in patients on Dual Therapy, insulin should be considered

No Symptoms

Drug Naive Under Treatment

Symptoms

GLP-1 or DPP4 1

± SU 7

GLP-1 or DPP4 1 ± TZD 2

A1C > 9.0%LIFESTYLE MODIFICATION AACE/ACE DIABETES ALGORITHM FOR

GLYCEMIC CONTROL

INSULIN

± Other Agent(s) 6

INSULIN

± Other Agent(s) 6

* The abbreviations used here correspond to those used on the algorithm (Fig. 1).

** The term ‘glinide’ includes both repaglinide and nateglinide.

Benefits are classified according to major effects on fasting glucose, postprandial glucose, and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Eightbroad categories of risks are summarized. The intensity of the background shading of the cells reflects relative importance of the benefit or risk.*

El efecto Incretina demuestra la respuesta a la glucosa Oral vs venosa

Media ± EE; N = 6; *P -.05; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa.Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.

Tiempo (min)

200 mg/dl

001 60 120 180 01 60 120 180

Tiempo (min)02

Efecto Incretina

Glucosa Oral Glucosa IV

Mayor secreción de Insulina!

Células L(ileum+ colon)

Proglucagon

GLP-1 [7-37]

GLP-1 [7-36NH2]

Células K(yeyuno)

ProGIP

GIP [1-42]

Síntesis y Secreción de GLP-1 y GIP

Hormonas segregadas por las células intestinales

Las dos incretinas principales son GLP-1 y GIP

• Se han identificado dos incretinas principales:–Péptido 1 tipo glucagón (GLP-1)

• Sintetizada y liberada desde las células L del íleo• Múltiples sitios de acción: células - y - pancreáticas, tracto

gastrointestinal, SNC, pulmones, y corazón• Las acciones son mediadas por receptores

–Polipéptido insulinotrópico glucodependiente (GIP)• Sintetizada y liberada desde las células K del yeyuno• Sitio de acción: predominantemente las células - pancreáticas;

también actúa sobre los adipocitos• Las acciones son mediadas por receptores

• El GLP-1 es responsable de la mayor parte del efecto incretina

El Efecto Incretina se ve reducido en pacientes con Diabetes Tipo 2

0 30 60 90 120 150 180

Tiempo (min)

0 30 60 90 120 150 180

Tiempo (min)

*P ≤.05 comparado con el valor respectivo después de la carga oral..

Pacientes con Diabetes Tipo 2Sujetos Control

Glucosa Intravenosa

Glucosa Oral

La secreción de GIP es normal, pero su acción está disminuidaLa secreción de GLP-1 esta reducida, pero su acción se mantiene

Efectos del GLP-1 en humanos: Descripción del Rol Glucorregulador de las Incretinas

Estimula la saciedad y reduce el apetito

Células beta:Mejora la

secreción de insulina

dependiente de glucosa

Hígado: reducción de la producción

hepática de glucosa

Células alfa:↓ Secreción

posprandial de glucagón

Estómago: Ayuda a regular el

vaciamiento gástrico

GLP- 1 segregado ante la ingesta de alimentos

Reduce cargaCélulas. B

AumentaRespuestaCélulas B

Exenatide

• Mimético de GLP-1• Forma sintética de una hormona Exendin-4 que se

encuentra en la saliva del monstruo de Gila• Exendin-4: Es idéntico en un 53% a la GLP-1 de los

mamíferos *• Resistente a DPP-IV: diferencia en la secuencia de

aminoácidos glicina en la posición 2• Aprobado por la FDA en el 2005

Análogo GLP-1 InhibidorDPP IV

Ruta Subcutánea Oral

GLP-1 Sostenido Relación conalimentos

HbA1c 1% 0.5-0.8%

Peso Reducción Neutro

Ef. Adversos Náusea Nasofaringitis

Masa Cel. ß Aumento? Aumento?

Comparación incretinas

• Reducción HbA1C:

– Análogo GLP-1: 0.97% [95% (IC) 1.13% − 0.81%]

– Inhibidores DPP4: 0.74% [95% (IC) 0.85%- 0.62%]

• Pérdida de peso:• Análogo GLP-1:

–1.4Kg Vs. Placebo

–4.8 Kg Vs. Insulina

• Inhibidores DPP4: neutrales

JAMA. 2007 Jul 11;298(2):194-206.

Eficacia y seguridad de la terapia con incretinas en DM tipo 2

Ann Intern Med. 2011;154:554-559

Perfil de acción de la insulinaP

lin le

HoursNote: action curves are approximations for illustrative purposes. Actual patient response will vary.

regular 6-10 hours

NPH 12–20 hours

lispro/aspart 4–6 hours

Insulina basal

detemir ~ 6-23 hours (dose dependant)

glargine ~ 20-26 hours

Mayfield, JA.. et al, Amer. Fam. Phys.; Aug. 2004, 70(3): 491 Plank, J. et.al. Diabetes Care, May 2005; 28(5): 1107-12

Insulina bolo

TIPOS DE INSULINA Y TIEMPOS DE ACCIÓN

Adaptado de Skyler JS Insulin Treatment. Int therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders. 3ra ed. Lebovitz HE, Ed Alexandría, VA, ADA, 1998 pp.186-203.

6-24 h

no tiene

PROLONGADA• Glargina (Análogo)

• Detemir

14 - 1810 - 166 - 102 - 4

INTERMEDIA• NPH y Lenta

6 - 83 - 62 - 30,5 - 1

RAPIDA• Regular (Soluble)

4 - 63 - 40,5 - 1,5< 0,25

ULTRARAPIDA (análogos)• Lispro, aspart, glulisina

DURACIÓN MÁXIMA

ACCIÓN EFECTIVA

ACCIÓN MÁXIMA

INICIOTIPOS DE INSULINA

Análogos de acción rápida

-Lispro (Humalog)

-Aspartato (Novolog)

- Glulisina (Apidra)

Análogos de acción rápidaArgumentos

Administración con el tiempo de comida

Similar al perfil fisiológico de la insulina

Mejora el control glucemico posprandial

Disminuye el riesgo de hipoglucemia posprandial tardia

Calidad de vida (inyección y comer)

Insulina lispro

Primer análogo de la insulinaHumalog o Humalog 25 o Humalog 50

Holleman et al NEJM 1997

Insulina aspartato

0.2 U/kg SQTime (h)

0 2 4 6 8 10

Insulin aspartoRegular

Heinemann L, et al. Diabetes Care. 1998;21:1910.

Insulina Asparto: Insulina sérica promedio en adultos sanos

Insulina Glulisina

- Perfil farmacológico similar a otros análogos- Disminución de glucemia

- Episodios de hipoglucemia similares

Dosificación análogos rápidos

- Uso IV. CAD. Excepto lispro

- 15 minutos antes de la comida, con la comida o

inmediatamente después de la comida

- Dosis: 0.15 u/kg para una comida estándar. Individualize

- Bomba de insulina

- Conteo de carbohidratos

- 1 u por 15 g de CHOS y 1 u por 50 mg/dl de glucemia

Análogos de larga acción

- Glargina (Lantus)

- Detemir (Levemir)

Simulan el perfil de insulina basal

fisiológico

Mejoría en el control glucemico

Absorción de insulina menos

variable

Puede usarse con lapiceros

Análogos de larga acción: Argumentos

Limitaciones de insulinas intermedias y lentas

No simulan la insulina basal

Absorción variable

Picos pronunciados

Duración de acción menor a 24 horas

Causan hipoglucemias

impredeciblemente

Mayor factor limitante para ajustarlas

Morales J. Drugs 2007

Administración de glargina

DM1: 1/3 de la dosis diaria. Resto de dosis en análogos rápidos

DM2: 10 u (0.2 u/Kg) Ajustar semanalmente de acuerdo a estudios.

En NPH QD: Dosis igual

En NPH Q12H: 80% de la dosis total de NPH

Aplicar preferiblemente al acostarse. Se puede usar en la mañana

Bases de los efectos de Detemir

Unión a albumina

Tiempo prolongado en

circulación

Duración de acción prolongada

Sitio de inyección

Hormona

Sangre

Hormona

Proteína trasnportadora

Tejido

Receptor

Receptorhormona

Uso de una proteína transportadora para extender el

tiempo de acción

Proteína trasnportadora

Aspirina en DM

No ha demostrado beneficio en riesgo CV

Se recomienda en prevención secundaria

Prevención primaria: Dosis bajas Adultos con riesgo CV >10% No riesgo de sangrado

Candidatos asa

Hombres >50 años

Mujeres >60 años

Factores de riesgo mayores:

(tabaquismo, DLP, HTA, HFm

Albuminuria)

Personas no apropiadas para asa

Mujeres < 60 años y hombres <

50 sin factores mayores

Riesgo CV <5%

En pacientes de riesgo

intermedio se debe individualizar

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