TOXOPLASMOSIS

Toxoplasma gondiies un coccidio tisular de distribucin cosmopolita, intracelular obligado, del Phylum Apicomplexa. Se estima que infecta de manera crnica aproximadamente a 20 - 50% de la poblacin mundial, a un gran nmero de mamferos, tanto terrestres como acuticos, y a aves. Los felinos son los hospederos definitivos.Es una zoonosis de relevancia, con prevalencias de infeccin que alcanzan hasta el 80 - 90% en algunos pases.La infeccin primaria es asintomtica en un 90% de los casos, y habitualmente deja inmunidad no estril a lo largo de la vida del hospedero; sin embargo, se considera un importante patgeno oportunista, ya que la infeccin puede asociarse a severas complicaciones en los principales grupos en riesgo: Sujetos inmunocomprometidos Mujeres embarazadas Fetos y recin nacidos Jvenes con diagnstico de toxoplasmosis congnita asintomtica

Morfologa.

T. gondii. Esporozoto y eritrocito. Microscopa de de barrido.BIODICExisten tres linajes clonales predominantes, denominados tipos I, II y III. La virulencia es muy variable y depende del genotipo. Tambin existen cepas atpicas.

Toxoplasma gondiiinvade la mayora de las clulas nucleadas y adopta formas diferentes:Ooquistes: Losfelinos, hospederos definitivos, eliminan los ooquistes no esporulados en heces fecales, infectantes al cabo de 1 - 5 das en medio ambiente (suelo). Los ooquistes esporulados son ovoidales, miden 10 - 12 m y contienen 2 esporoquistes, cada uno con cuatro esporozotos.

Taquizotos:formas replicativas, intracelulares. Se observan en la fase aguda y son responsables de la diseminacin y la destruccin tisular. Miden 3 m x 6 m, de forma oval, con un extremo aguzado y el otro redondeado. Se reproducen rpidamente por divisin binaria (endodiogenia) en vacuolas parasitforas que forman en clulas nucleadas.Son de importancia fundamental los micronemas, roptrias y grnulos densos en la adhesin, invasin, formacin de la vacuola parasitfora y adquisicin de nutrientes. La replicacin conduce a la lisis celular y a la diseminacin de taquizotos a diferentes tejidos.

Bradizotos:formas contenidas enquistes tisulares, de reproduccin muy lenta. Miden 1.5 m x 7.0 m y su morfologa es semejante a la de los taquizotos. Existen mecanismos por los cuales entran en una etapa "quiescente" (latente). Los quistes tisulares dan lugar ainmunidad no estrily en condiciones de inmunocompromiso los bradizotos que contienen se reactivan y diseminan como taquizotos.

Los quistes tisularesvaran en forma y tamao. Los quistes jovenes pueden medir 5 m de dimetro. Los quistes maduros miden en promedio 70 m y contienen unos 1 000 bradizoitos, aunque los hay de mayor tamao. Presentan una delgada membrana elstica, y pueden persistir en tejidos durante el resto de la vida del hospedero. Se ubican principalmente en cerebro, msculo esqueltico y cardaco.Se considera que los quistes tisulares contribuyen de manera fundamental al xito de este parsito, ya que (1) ingeridos con carne cruda o mal cocida, sobreviven al trnsito por tracto digestivo, lo que permite la invasin del intestino delgado; (2) no son afectados por la respuesta inmune y por los frmacos; (3) los parsitos pueden persistir sin afectar a las clulas a lo largo de la vida del hospedero; (4) los bradizotos en los quistes son infecciosos, lo que contribuye a su diseminacin en la naturaleza (a travs de los animales carnvoros). (Kamerkar & Davis. 2012).Ciclo biolgico.

Los flidos domsticos y salvajes son los nicos hospederos definitivos conocidos. En ellos se llevan a cabo las etapas sexuales y asexuales del ciclo biolgico deT. gondii, por lo que constituyen los principales reservorios. Los gatos se infectan al ingerir carne contaminada con quistes tisulares u ooquistes procedentes de materia fecal. Un flido infectado puede eliminar hasta 10 millones de ooquistes en un da.

Pablo Picasso (1939)Los ooquistes no esporulados eliminados con las heces fecales de estos animales requieren de das en medio ambiente para continuar el proceso de la esporogonia y ser infectantes. Los mamferos, aves y otros animales de sangre caliente actan como hospederos intermediarios (albergan quistes tisulares).Los ooquistes sobreviven en el medio ambiente durante meses y son resistentes a desinfectantes, congelacin y desecacin. Temperaturas de 70 C o mayores los destruyen.Transmisin.

El humano puede adquirir la infeccin a travs de:

- Ingesta de carne contaminada conquistes tisularescruda/malcocida (la ms relevante) y manipulacin inadecuada de la misma.- Ingesta de agua/alimentos contaminados conooquistesesporulados, tambin debida a manipulacin inadecuada de las cajas de arena de gatos.- Otros mecanismos de transmisin, son: Transmisin congnita (transplacentaria), transplante de rganos, transfusin sangunea e inoculacin accidental en laboratorios. (Carlier et al., 2012; Kamerkar & Davis. 2012; Sullivan & Jeffers. 2011)

T. gondii. Taquizotos. Chiang Mai University, ThailandDespus de la ingesta de quistes con bradizotos u ooquistes con esporozotos, los parsitos invaden las clulas de la mucosa del tracto digestivo, se diferencian a taquizotos y se multiplican localmente antes de diseminarse por va sangunea o linftica a otros rganos. Invaden de manera activa casi cualquier clula, con la formacin de una vacuola parasitfora a partir de la membrana citoplsmica del hospedero y la subsecuente eliminacin de sta de los antgenos propios.Despus de unos ciclos de multiplicacin y lisis de las clulas invadidas los parsitos forman quistes tisulares, de lento crecimiento, principalmente en msculo esqueltico, cardaco y SNC, donde permanecen indefinidamente. Cabe enfatizar que ofrecen inmunidad no estril.

T. gondii. Ooquiste esporulado y quiste en cerebro. S.J. Upton, Kansas UniversityPatogenia.T. gondiipresenta en su porcin apical los organelos comunes de organismos de este phylum, involucrados en la adhesin e invasin. El complejo interno de membrana y la membrana plasmtica forman la tricapa lipdica caracterstica de estos protozoos, tambin de relevancia en la replicacin, la movilidad y la invasin.Una vez que ingresaT. gondiia la clula hospedera, se apropia de algunas funciones en beneficio propio.Los antgenos de superficie, protenas y otras molculas de componentes estructurales del complejo apical: roptrias, micronemas y grnulos densos, contribuyen de manera importante en el reconocimiento de clulas blanco, invasin activa, formacin de la vacuola parasitfora y reproduccin, con la lisis final de la clula. (Angel et al., 2014).Otras protenas se consideran "efectoras" cruciales, cuyo papel es el negociar la interaccin entre el parsito y la clula, con gran eficiencia, si se considera la persistencia de la infeccin con poco o nulo efecto (enfermedad).En aos recientes chaperone Hsp90 se ha asociado, dentro del ciclo del parsito, a la replicacin e invasin. Actualmente es blanco de algunos estudios, en busca de tratamientos efectivos para la toxoplasmosis latente y crnica.La persistencia del parsito en el organismo despus de la infeccin primaria, se atribuye en gran medida a los mecanismos que previenen la apoptosis. (Boothroyd JC, Dubremetz JF. 2008).Inmunologa.El desarrollo de una fuerte respuesta inmune celular Th1 es primordial en el control de la infeccin porT. gondii, con la produccin de citocinas proinflamatorias.

Durante la fase inicial de la infeccin, los neutrfilos, macrfagos y clulas NK constituyen la principal respuesta del hospedero, mediante la fagocitosis, toxicidad celular y la produccin de IFN-g por las NK.Los macrfagos y clulas dendrticas presentan los antgenos a las clulas CD4+ y CD8+. La respuesta que se elicita finalmente es del tipo Th1, con la modulacin de la importante respuesta inflamatoria.En sujetos en los que predomina la respuesta Th2, no se bloquea la replicacin parasitaria. La patogenia de la enfermedad se asocia a una replicacin no limitada y a una continua destruccin de clulas parasitadas.Espectro clnico.Abarca la infeccin asintomtica, toxoplasmosis adquirida, congnita, ocular y del paciente inmunocomprometido (reactivacin de quistes tisulares o infeccin oportunista primaria severa).Infeccin asintomtica:Se presenta en el 90% de los casos. Los sitios extraintestinales que son infectados en primera instancia son los ganglios mesentricos y el parnquima heptico, con rpida regeneracin celular.

Infeccin aguda adquirida:El perodo de incubacin es de 10 - 14 das. Se presenta linfadenitis cervical y occipital moderada, mal estado general; en ocasiones se incluye linfadenopata supraclavicular e inguinal, fiebre moderada, dolor de garganta, cefalea y mialgias. Tambin pueden existir prdida de apetito, nusea, vmito, dolor abdominal.Es posible encontrar hepatoesplenomegalia, sntomas pulmonares o cardacos, conjuntivitis y erupcin cutnea. El cuadro generalmente se autolimita al cabo de 3- 4 semanas, pero hay cuadros crnicos con consecuencias importantes.El diagnstico temprano es de vital importancia en mujeres embarazadas a causa del riesgo para el feto.

Infeccin aguda generalizada: los sitios principales de diseminacin son SNC, ojos, corazn, hgado y pulmones, con predileccin por sitios donde la respuesta inmune es limitada, con lesiones celulares extensivas, que pueden conducir a encefalitis, retinocoroiditis, pericarditis, derrame pericrdico, miocarditis, miositis, neumona intersticial, Sndrome de Guillain-Barr. Esto se observa particularmente en sujetos inmunocomprometidos.

Cabe mencionar que los taquizotos se encuentran en todos los rganos en la infeccin aguda. La lesin inicial es la necrosis causada por la muerte de las clulas parasitadas, con una importante reaccin inflamatoria aguda. Al avanzar la infeccin aumenta la infiltracin linfoctica, sin formacin de granulomas. Los sujetos inmunocompetentes resuelven la infeccin y los quistes tisulares remanentes (con bradizotos) no producen reaccin.

Corte histopatolgico. Taquizotos en cerebro.Paciente con SIDA.Corte histopatolgico. Taquizotos en msculo cardaco. Paciente con SIDA.

CDC/Dr. Edwin P Edwing Jr.Toxoplasmosis congnita:Transmisin vertical debida a infeccin activa en la madre durante el embarazo (ya sea por reactivacin de bradizotos en fase latente o por infeccin primaria aguda).Esta exposicin in utero aT. gondiiin utero puede dar lugar a infeccin con consecuencias, entre ellas, las principales: neurolgicas y oculares.La enfermedad severa se presenta en aproximadamente el 10% de los productos infectadosin utero, aunque una gran proporcin de infecciones asintomticas en el momento del nacimiento redundarn en secuelas.En cortes histopatolgicos se observan taquizotos y quistes con bradizotos en placenta, pero las lesiones necrticas son poco frecuentes.

El dao es ms importante cuando la infeccin se presenta en el primer trimestre del embarazo. El sistema ventricular es el ms afectado en el neonato. La obstruccin inflamatoria causa hidrocefalia de los ventrculos tercero y lateral con necrosis y vasculitis. El incremento en la presin intracerebral puede producir destruccin hipotalmica. Las reas necrticas, ocasionadas en gran medida por la desintegracin de los quistes, usualmente se calcifican.

La patologa severa manifiesta se presenta como:

- Aborto, prematurez, bito.- Infeccin generalizada, con hepatoesplenomegalia y compromiso de diversos rganos: neumona intersticial, miocarditis.- Las lesiones en SNC incluyen microencefalia, hidrocefalia, convulsiones, retardo psicomotor y retinocoroiditis, estrabismo, ceguera, epilepsia.- La ttrada clnica asociada, poco frecuente, contempla: hidrocefalia o microcefalia, retinocoroiditis y calcificaciones cerebrales bilaterales.

Varias de las secuelas de la toxoplasmosis congnita se presentan a largo plazo, en la infancia, adolescencia, y en jovenes adultos.Toxoplasmosis ocular:Debida a toxoplasmosis congnita en la mayor parte de los casos, aunque la infeccin ocular puede ser adquirida postnatalmente. Los pacientes con lesiones oculares congnitas, a pesar de una deteccin antenatal oportuna y de tratamiento pre y postnatal, pueden presentar recadas. Es fundamental realizar estudios de seguimiento durante la pubertad y en periodos posteriores para evaluar los resultados a largo plazo y los factores pronsticos involucrados. En un estudio de seguimiento de 477 pacientes (Francia), hasta por 22 aos, se observ la aparicin de nuevas lesiones en la adolescencia (con una probabilidad acumulativa del 50%), pero en raros casos se present disminucin severa de la capacidad visual. (Wallon et al., 2014).Las lesiones oculares son necrticas con frecuencia, destruyen la arquitectura de la retina y en ocasiones involucran a la coroides (retinocoroiditis); los hallazgos clsicos de la retinocoroiditis, la lesin ms frecuente, incluyen: lesiones blancas con reaccin inflamatoria en vtreo.Cuando existen lesiones recurrentes, estas se aprecian habitualmente en los bordes de cicatrices previas, con frecuencia formando grupos. Su origen puede ser la ruptura de quistes tisulares en estas lesiones o en otros tejidos.

Inmunocompromiso:En personas con SIDA u otra causa de inmunocompromiso (transplantes, quimioterapia) es una causa importante de muerte, ya sea por reactivacin o infeccin aguda, con patologa principalmente a nivel de SNC: encefalitis necrotizante multifocal, apreciable en exmenes imagenolgicos con forma semejante a la de un absceso, atrofia cerebral; miocarditis, infiltrados pulmonares progresivos, retinocoroiditis severa con lesiones confluentes y desprendimiento de retina.La terapia antirretroviral HAART restaura la respuesta inflamatoria en los pacientes con SIDA, y puede poner de manifiesto infecciones subclnicas o exacerbar, de manera paradjica, infecciones oportunistas. Se considera que hasta el 25% de pacientes que reciben HAART pueden desarrollar el sndrome inflamatorio de reconstitucin inmune (siglas en ingls: IRIS - immune reconstitution inflammatory syndrome). Entre las enfermedades involucradas se encuentran: tuberculosis, criptococosis, toxoplasmosis, leucoencefalopata progresiva multifocal. Tambin se identifican dentro del sndrome patologas tales como la enfermedad de Graves y la sarcoidosis, y algunos tipos de cncer. (Guevara-Silva et al., 2012).Otros:Desde hace algunos aos, se ha asociado a la toxoplasmosis con la esquizofrenia, el dficit cognitivo derivado de sta, trastornos de la conducta y otras patologas neurolgicas. Evidentemente, es necesaria la generacin de modelos animales ms sofisticados de la infeccin; es probable que este y otros organismos interacten con factores genticos para contribuir a ciertos patrones de conducta y a la enfermedad psiquitrica. (Angel et al., 2014; Park et al., 2012; Kannan & Pletnikov. 2012;Flegr. 2007).Diagnstico. El diagnstico clnico se basa en gran medida en los resultados de pruebas serolgicas que detecten anticuerpos especficos anti-T.gondii. Tanto las especificidades como las sensibilidades de estas pruebas dependen fundamentalmente de los antgenos utilizados. La mayor parte de los kits comerciales estn basados en lisados de antgenos de Toxoplasma. En aos recientes, varios estudios han demostrado la utilidad de emplear protenas antignicas recombinantes. (Holec-Gasior L. 2013).Serologa: Pueden llevarse a cabo tcnicas de hemaglutinacin, inmunofluorescencia, ELISA y Western blot para la deteccin de IgM e IgA (fase aguda), IgE, e IgG, asi como para determinar la avidez de IgG.

La tcnica de Sabin y Feldman es la prueba de referencia de IgG; se realiza en laboratorios laboratorio de referencia, entre ellos el ubicado en el CDC y la OMS. Implica la manipulacin de parsitos vivos.

Exmenes de gabinete (Rx, tomografa computarizada, resonancia magntica, ultrasonido, oftalmolgico).

PCR. En pacientes inmunodeprimidos, con deficiencia inmune combinada, celular y humoral, se recomienda el empleo de la batera serolgica, imagenologa, histopatologa y PCR.Dx. Diferencial con:El complejo TORCH, un grupo de enfermedades infecciosas congnitas que tienen algunas manifestaciones similares: Toxoplasmosis, Other (sfilis, varicela-zoster, parvovirus B19), Rubella (sarampin), Cytomegalovirus (CMV), e infecciones por Herpes simplex.IgGIgMReporte/Interpretacin de resultados serolgicos.Noen caso de infantes

NegativoNegativoNo hay evidencia serolgica de infeccin conToxoplasma.

NegativoDudosoPosible infeccin aguda o resultado IgM falso positivo. Obtener nuevo espcimen para examen de IgG e IgM. Si el resultado es el mismo, es probable que el paciente no tenga infeccin porToxoplasma.

NegativoPositivoPosible infeccin aguda o resultado de Igm falso-positivo. Obtener nuevo espcimen para examen de IgG e IgM. Si el resultado es el mismo, es probable que la reaccin IgM sea un falso-positivo.

DudosoNegativoIndeterminado. Obtener un nuevo espcimen para examen o examinar de nuevo el presente espcimen para IgG e IgM.

DudosoDudosoIndeterminado. Obtener un nuevo espcimen para examinar IgG e IgM.

DudosoPositivoPosible infeccin aguda porToxoplasma. Obtener nuevo espcimen para examen de IgG e IgM. Si los resultados son los mismos o si IgG aparece positiva, ambos especmenes deben ser enviados a un laboratorio de referencia con experiencia en el diagnstico de toxoplasmosis para exmenes posteriores.

PositivoNegativoInfeccin porToxoplasmamayor a 1 ao.

PositivoDudosoInfeccin porToxoplasmapor un periodo probable mayor a un ao, o reaccin IgM falso-positivo. Obtener nuevo espcimen para examen de IgM. Si el resultado es el mismo, ambos especmenes deben ser enviados a un laboratorio de referencia con experiencia en el diagnstico de toxoplasmosis para exmenes posteriores.

PositivoPositivoPosible infeccin reciente dentro de los ltimos 12 meses, o reaccin IgM falso-positivo. Enviar el espcimen a un laboratorio de referencia con experiencia en el diagnstico de toxoplasmosis para exmenes posteriores.

Uribarren T. Toxoplasmosis. Diagnstico serolgico. Modificado de: Centers for Disease Control and Prevention.

Tratamiento.Se utilizan varios esquemas, en concordancia con el tipo y severidad del cuadro clnico, la edad del paciente y en el embarazo. La mayora de pacientes inmunocompetentes con toxoplasmosis primaria no requieren de tratamiento, a menos de que exista compromiso visceral o manifestaciones clnicas persistentes.Debe tenerse en cuenta que los frmacos existentes no destruyen los quistes tisulares.Se emplean: espiramicina, pirimetamina, sulfadiazina y cido flico, clindamicina, trimetoprim-sulfametoxazol.No hay evidencia de nivel I que apoye la eficacia de administrar tratamientos de rutina a base de antibiticos o corticoesteroides en el tratamiento de la retinocoroiditis en pacientes inmunocompetentes. Por otra parte, existe evidencia de nivel II que sugiere que el tratamiento profilctico a largo plazo puede reducir las recurrencias en la retinocoroiditis crnica. Los efectos secundarios de ciertos regimenes de antibiticos son frecuentes, por lo que los pacientes deben ser monitoreados. (Kim SJ et al. 2012).Debe administrarse la medicacin por dos meses y hacer controles Hematolgicos quincenales, Hepatograma y Fondo de ojo.

Epidemiologa.EPIDEMIOLOGA:a) Dist. Geogrfica: Cosmopolita Zoonosis Mamferos y Aves.b) Prevalencia: 30 al 90% segn los hbitos culturales alimenticios de las comunidades. Pars: 90% (cultura gastronmica francesa)c) Fuentes de infeccin mltiples, vas de infeccin: carnivorismo, fecalismo, persona a persona. Elementos o formas infecciosas (estado infecciosos) = Bradizotos, esporozotos y taquizotos.Bradizotos: - Principal responsable para humanos y felinos. Los bradizotos en quistes en todos los tejidos y rganos. CARNIVORISMO.Consumo de alimentos de origen animal crudos, poco cocidos o cuyo tratamiento culinario no inactivo a los quistes (carne, leche, huevos)Consumo de animales por aves carroeras o carnvoras.Carnivorismo de animales predadores (presa predador - ratn gato)

Transplante de rganos. Inmunosupresin teraputica del receptor.Casos de transmisiones congnitas a repeticin. Esporozotos: (ooquistes con esporozotos) ooquistes eliminados con las heces por felinos. FECALISMO. Supervivencia de los quistes en la tierra hmeda y sombreada: 12 a 18 meses.Tierras y arenas contaminadas en patios de casas, lugares donde defecan gatos. Manos sucias de nios que juegan all, que llevan a la boca.Contaminacin de alimentos y bebidas.Infeccin de aves (entre ellas las de corral gallinero -). Principal mecanismo de infeccin de las aves que pican granos del suelo contaminado. Vlido para aves silvestres.Taquizotos: (no resisten la accin del jugo gstrico pero tienen la capacidad de internalizarse en clulas de las mucosas sanas bucal, nasal, ocular, genital) Durante la fase aguda de la infeccin, el husped elimina taquizotos con saliva, mucus nasal, catarro bronquial, leche materna, lquido menstrual, semen, secreciones vaginales, orina, tambin materia fecal aunque all rpidamente se destruyen, etc. Tambin, lgrimas y otras secreciones y excreciones.Transmisin congnita (el 99% de los casos)Transfusiones de sangre.Convivencia cercana con animales domsticos infectados en fase aguda. Comprobados experimentalmente, no documentado casos naturales, por:*Coito (semen secreciones vaginales)*Amamantamiento.*Gotitas de saliva Tambin:*Accidentes de laboratorio al manipular animales infectados y otros materiales de dichos animales.