Sistema de complemento
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SISTEMA DE COMPLEMENTO.
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SISTEMA DE COMPLEMENTO.
HISTORIA.Fue descubierto hace más de un siglo, al comprobarse la
capacidad bactericida del suero fresco, acción mediada
por dos factores: uno termoestable (los anticuerpos
específicos frente a microorganismos) y otro termolábil,
al que se denominó complemento. Los componentes
propiamente dichos se nombran con la letra C y un
número: C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, y C9.
• El sistema del complemento es uno de los componentes
fundamentales de la conocida respuesta inmunitaria defensiva
ante un agente hostil (por ejemplo, microorganismos). Consta
de un conjunto de moléculas plasmáticas implicadas en
distintas cascadas bioquímicas, cuyas funciones son potenciar
la respuesta inflamatoria, facilitar la fagocitosis y dirigir la lisis
de células incluyendo la apoptosis. Constituyen un 15% de la
fracción de inmunoglobulina del suero.
• Está formado por unas 30
glucoproteínas y fragmentos que
se encuentran en el suero y otros
líquidos orgánicos de forma
inactiva, y que al activarse de
forma secuencial, realizan una
serie de reacciones con la
finalidad de destruir la célula
diana. El sistema se activa por
tres vías diferentes.
Vía clásica.
Vía alterna.
Vía de las lectinas.
FUNCIONES. Lisis de células: Puede lisar bacterias gram-negativas,
parásitos, virus encapsulados, eritrocitos y células
nucleadas.
Respuesta inflamatoria: Los pequeños fragmentos que
resultan de la fragmentación de componentes del
complemento, C3a, C4a y C5a, son llamados anafilotoxinas.
Estas se unen a receptores en células cebadas y basófilos.
Opsonización: C3b es la opsonina
principal del complemento. Los
antígenos recubiertos con C3b se unen a
receptores específicos en células
fagocíticas, y así la fagocitosis es
facilitada.
La neutralización de virus: C3b induce la
agregación de partículas virales
formando una capa gruesa que bloquea
la fijación de los virus a la célula
hospedera.
Eliminación de complejos inmunes: Los
complejos inmunes (complejos antígeno-
anticuerpo circulantes) pueden ser
eliminados de la circulación si el complejo se
une a C3b.
Vía Clásica
La primera proteína que interviene es la proteína C1 y es el mecanismo efector para la repuesta inmunitaria mediada por anticuerpo ya que se activa tras la
unión del C1 a la porción Fc del anticuerpo
El C1 está en el suero como un complejo macromolecular que
consiste en un C1q y dos moléculas de C1r y otras dos de C1s,
formando un complejo estabilizado por Ca++ (C1qr2S2)
La unión del C1q a la porción Fc del anticuerpo induce cambios
conformacionales en el C1r que lo convierten autocatalíticamente en un
enzima esterasa activa
Posteriormente, el C1r rompe el C1s en una enzima parecida a C1s, que tiene dos
sustratos, el C2 y el C4. El C1s hidroliza un pequeño fragmento de la cadena a (C4a),
dejando libre el lugar de unión del C4b y lo convierte en activo.
El fragmento C4b se une a la superficie de la diana en un lugar próximo al C1,
posteriormente la proenzima C2 se une al lugar de la unión de C4b y el C1s que se encuentra en formas enzimáticamente
activas
La convertasa C3/C5 hidroliza un pequeño fragmento (C3a) de la
parte amino terminal de la cadena a, se genera el C3b
El C3b se une a la superficie del antígeno extraño y sirve a su vez como un lugar de unión
del C5, modifica su conformación de tal forma que la convertasa que se encuentra en proximidad puede romperlo
en C5a y C5b, se inicia así la formación del complejo de
ataque de membrana.
Vía Alterna
La vía alternativa está compuesta por cuatro proteínas séricas, el C3, el Factor B, el Factor D y la Properdina.
Los activadores son variados e incluyen diversos polisacáridos de bacterias (LPS), de
levaduras y de plantas, además de diferentes virus, bacterias, hongos, protozoarios y
helmintos.
La vía alterna o alternativa se inicia por la unión covalente de una cantidad pequeña de C3b a los grupos hidroxilo de los carbohidratos y proteínas
presentes en la superficie bacteriana; este C3b está disponible gracias a una ruptura continua del C3 en
el plasma.
En el suero, en una situación normal (en
ausencia de infección) se está produciendo
continuamente una activación limitada que produce sólo pequeñas
cantidades de C3b.
El C3 sérico tiene un puente tioéster inestable que esta sujeto a
un proceso lento de hidrólisis espontánea dando lugar al C3a y al C3b. Pero como este C3b está en
fase fluida, la mayor parte de él se hidroliza por agua y se inactiva.
El C3b unido puede enlazar a través de un puente dependiente de Mg2+ el
factor B.
La unión al C3b expone un sitio en el factor B que sirve de sustrato a una
proteína llamada factor D, éste rompe un pequeño fragmento (Ba) que difunde formándose así el C3bBb
La convertasa C3bBb tiene una vida media de solo 5 minutos, al menos que se una a la Properdina o factor
P que estabiliza las interacciones proteína-proteína, especialmente las del complejo enzimático C3bBb o C3
convertasa de la vía alternativa y prolonga su vida media a 30 minutos
La actividad convertasa del complejo C3bBb genera C3bBb3b que tiene actividad convertasa C5, análoga a la del complejo C4b2b3b de la vía clásica. El complejo C3bBb3b rompe al C5 en C5a y C5b, que se une a la
superficie antigénica
Via de LECTINAS.
Una última forma de accionar al sistema del complemento es la vía de
las lectinas.
• Todas las vías (vía clásica - vía alterna - vía de las lectinas) convergen en la formación de C5b, producto a partir del cual se desencadena el complejo de ataque a la membrana.
• Dentro de la familia de las colectinas, se encuentra la proteína MBL la cual es capaz de unirse a un amplio espectro de hidratos de carbono, pudiendo ser: manosa, glucosa, L-fucosa, N-acetilglucosamina o N-acetilmanosamina. Estos hidratos de carbono se encuentran presentes con mucha frecuencia en las superficies celulares de varios microorganismos.
• La unión de MBL a estos componentes desencadena la activación de proteasas asociadas a ella llamadas MASP-1 y MASP-2. Todo este complejo es similar al componente C1 que actúa en la vía clásica. (con sus subunidades C1q, C1r, C1s).
• MASP-2 cumple una función análoga a C1s, toma como sustrato a C2 y C4 generando C2a, C2b, C4a y C4b. A partir de aquí se desarrolla la vía tal como en la vía clásica:
• Formación del complejo "convertasa de C3": C4b2a 1• - Amplificación del proceso, generación de más C3b y
C3a• - Unión de C3b al complejo C4b2a: formación de
convertasa de C5 (C4b2a3b)• - Clivaje de C5 en C5a - C5b• - Unión de C5b a C6, C7, C8. Formación de un poro
pequeño.• - Ensamblaje de C9 y formación del poro mayor con la
consecuente muerte celular.
PROCEDIMIENTO:
