Sistema Del Complemento 2014

7/22/2019 Sistema Del Complemento 2014

1/45

SISTEMA DEL COMPLEMENTO

DR. JORGE CHAVEZ MEZONESMEDICO INFECTOLOGO
http://www.google.com.pe/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=exsJNJownON1_M&tbnid=KOBwW6-PyhU8IM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.sistemainmune.org/&ei=579EU8u1D4amsASt54CoBw&bvm=bv.64507335,d.dmQ&psig=AFQjCNF44alh55t2jsaIYBSd_dRpFfNgQQ&ust=1397100548209898


2/45

El complemento fue descubierto por Jules Bordet del InstitutoPasteur en Pars en 1890, cuando demostr que el antisuero de

oveja contra la bacteria Vibrio cholerae lisaba la bacteria y elcalentamiento del antisuero destrua su actividad bacterioltica.

Bordet consider que la actividad bacterioltica requiere 2sustancias diferentes: primero, anticuerpos antibacterianosespecficos que sobreviven al proceso de calentamiento, y unsegundo componente sensible al calor que causa la actividadltica.

Dise una prueba simple para la actividad ltica: la lisis (quese detecta con facilidad) de glbulos rojos recubiertos conanticuerpo, la denominada hemlisis.


3/45

JULES BORDET (18701961)

PREMIO NBEL DE FISIOLOGA (MEDICINA) 1919


4/45

Paul Ehrlich, en Berln, llev a cabo de manera independienteexperimentos similares e ide el trmino complementoy lo

defini comola actividad del

suero sanguneo que completa laaccin antibacteriana del anticuerpo.

Se demostr adems que los resultados de la activacin delcomplemento van ms all de la lisis celular mediada por

anticuerpo, y que el complemento tiene un papel clave tanto enla inmunidad innata como en la adaptativa.

Posicin en el sistema inmunitario innato: una funcin

importante de este sistema es el reconocimiento y ladestruccin de patgenos con base en el reconocimiento depatrones moleculares relacionados con patgeno, o PAMP, msque en la especificidad de anticuerpo.


5/45

La activacin de la cascada del complemento puede ser

iniciada por varias protenas que circulan en el sueronormal.

Estas molculas, denominadas protenas de fase aguda,poseen capacidad de reconocimiento de patrones yexperimentan cambios de concentracin durante lainflamacin.

De este modo, todas las diversas acciones del sistema

del complemento pueden ser desencadenadas no slo poranticuerpos, como lo demostr originalmente Bordet, sinotambin por componentes de la inmunidad innata.


6/45

FUNCIONES DEL COMPLEMENTO

El sistema de complemento consta de ms de 30 protenassolubles y unidas a clulas.

Una caracterstica del sistema es que varias protenas delcomplemento son proteasas que slo quedan activadas luego

de divisin, generalmente por otra proteasa especfica.

En su forma inactiva, esas enzimas se llaman proenzimas ozimgenos.

Los zimgenos precursores del sistema de complementoestn ampliamente distribuidos en los lquidos y tejidos delcuerpo.


7/45

Despus de la activacin inicial, los diferentes componentesdel complemento interactan en una cascada muy reguladapara llevar a cabo varias funciones bsicas:

Lisis de clulas, bacterias y virus.Opsonizacin, que promueve la fagocitosis de Ag particulados.

Unin a receptores de complemento especficos en clulas delsistema inmunitario, que desencadena funciones efectoras,inflamacin y secrecin de molculas inmunorreguladoras.Depuracin inmunitaria (inmunodepuracin), que elimina

complejos inmunitarios de la circulacin y los deposita en elbazo y el hgado.


8/45

FUNCIONES DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

*Las protenas del complemento solubles estn indicadas deforma esquemtica por un tringulo y los receptores por un semicrculo.

*


9/45

COMPONENTES DEL COMPLEMENTO

Las protenas y glucoprotenas solubles que componen elsistema del complemento se sintetizan sobre todo en loshepatocitos, aunque tambin producen cantidades deimportancia monocitos sanguneos, macrfagos tisulares y

clulas epiteliales de los aparatos digestivo y genitourinario.

Casi todos circulan en el suero en formas funcionales inactivascomo proenzimas, o zimgenos.

Los componentes del complemento se designan connumerales (C1-C9), letras (p. ej., factor D) o nombres (factor derestriccin homlogo).


10/45

Los fragmentos peptdicos que se forman por activacin de uncomponente se indican con letras pequeas. En la mayor partede los casos, los fragmentos ms pequeos que resultan de la

escisin de un componente se designan a, y el fragmento msgrande se designa b (p. ej., C3a, C3b).C2 es una excepcin: C2a es el fragmento de escisin msgrande).

Los fragmentos ms grandes se unen al blanco cerca del sitiode activacin, y los ms pequeos se difunden desde el sitio ypueden precipitar reacciones inflamatorias localizadas porunin a receptores especficos.

Los fragmentos del complemento interactan entre s paraformar complejos funcionales. Los complejos que tienenactividad enzimtica se designan con una lnea sobre el nmero

o signo (p. ej., C4b2a, C3bBb).


11/45

ACTIVACIN DEL COMPLEMENTOSitio clave para la activacin de la va del complemento: la superficie depatgenos, y hay 3 vas mediante las cuales puede activarse.Estas vas dependen de diferentes molculas para su inicio, peroconvergen para generar el mismo grupo de protenas del complementoefectoras.Tambin hay 3 modos en los cuales el sistema de complemento protege

contra Infeccin:1. Genera gran nmero de protenas del complemento activadas que seunen de manera covalente a patgenos, y los opsoniza para fagocitosispor fagocitos que portan receptores para complemento.

2. Los fragmentos pequeos de algunas protenas del complemento

actan como quimioatrayentes para reclutar ms fagocitos hacia elsitio de activacin del complemento, y para activar tambin estosfagocitos.

3. Los componentes finales en la va del complemento daan ciertasbacterias al crear poros en la membrana bacteriana.


12/45

Se activa por la unin del componentedel complemento C1q a anticuerposque han formado complejos con Agmediante la unin directa de C1q a lasuperfi cie del patgeno, o mediante launin de C1q a la protena C reactivaunida al patgeno.

Se induce mediante lectina fijadora demanosa o a travs de las protenasficolinas, constituyentes normales delsuero que se unen a algunas bacteriasencapsuladas.

Se activa de manera directasobre la superfi cie de agentespatgenos.


13/45

El complemento no slo se activa por microorganismosinfecciosos. Las clulas moribundas, como las que estn

en sitios de lesin isqumica (lesin de tejidos causadapor falta de oxgeno) pueden desencadenar la activacindel complemento.

Dado que las partculas cubiertas con complemento soncaptadas con mayor eficiencia por fagocitos, elcomplemento tiene importancia en la eliminacineficiente de clulas muertas, daadas y apoptticas y, alhacerlo, protege contra la aparicin de autoinmunidad, elataque de los antgenos propios del cuerpo por el sistemainmunitario.


14/45

En etapas tempranas en las 3 vas de activacin delcomplemento una serie de reacciones de divisin

culmina en la formacin de una enzima activa llamadaconvertasa de C3, que divide el componente delcomplemento C3 en C3b y C3a.

La produccin de la convertasa de C3 es el punto enel cual convergen las 3 vas y se generan las principalesfunciones efectoras del complemento.

C3b se une de modo covalente a la membrana de laclula bacteriana y opsoniza a las bacterias, lo que lespermite a los fagocitos internalizarlas.


15/45

C3a es un mediador peptdico de inflamacin local.

C5a y C5b se generan mediante la divisin de C5b poruna convertasa de C5.

C5b desencadena los eventos tardos en los cuales loscomponentes terminales del complemento seensamblan para formar un complejo de ataque demembrana MAC capaz de daar la membrana deciertos patgenos.


16/45


17/45

INTER

MEDIARIOSEN

LAVACLSICA

DE

ACTIVACIN

DELCOMPL

EMENTO

El complejo de ataque a membrana completo MAC forma

un poro grande en la membrana.


18/45


19/45


20/45

VA ALTERNATIVA DEL COMPLEMENTO

El nombre de esta va se debe a que se descubri como una

segunda va, para la activacin del complemento.

Tiene lugar en muchas superficies microbianas en ausencia deanticuerpo especfico, y da pie a la generacin de una convertasaC3 distinta designada C3bBb.

El inicio de la va alternativa no depende de una protena deunin a patgeno; se inicia por medio de la hidrlisis espontneade C3.

El complemento activado por la va alternativa ataca patgenosmientras preserva las clulas hospedadoras, que estn protegidaspor protenas reguladoras del complemento.


21/45

La va alternativa de activacin del complemento amplifica lava clsica o la va de la lectina al formar una convertasa de C3alternativa y depositar ms molculas de C3b sobre elpatgeno.

Genera productos activos similares a los de la va clsica,

pero lo hace sin necesidad de complejos de antgeno yanticuerpo para iniciarse.

Esta va mayor de activacin del complemento incluye 4

protenas sricas: C3, factor B, factor D y properdina.

Debido a que no se requiere anticuerpo, la va alterna es uncomponente del sistema inmunitario innato.


22/45

INICIADORE

SDELAVAALT

ERNADEACTIV

ACIN

DELCOMPLE

MENTO


23/45


24/45

RELACIN ENTRE LOS FACTORES DE LAS VAS DE ACTIVACIN DEL

COMPLEMENTO ALTERNATIVA, DE LA LECTINA, Y CLSICA.


25/45


26/45

LA VA DE LECTINA

Las lectinas son protenas que reconocen como blancoscarbohidratos especficos y se unen a ellos.

Debido a que la lectina que activa el complemento se une aresiduos manosa, algunos autores llaman a esta va la va de

MBL o va de lectina de unin a manosa.

Al igual que en el caso de la va alterna, la activacin de la vade lectina no depende de anticuerpos.

Sin embargo, el mecanismo es ms similar al de la va clsicaque al de la va alterna, porque despus de iniciarse prosigue atravs de la accin de C4 y C2 para producir protenas activadasdel sistema del complemento.


27/45

La va de lectina se activa cuando la lectina de unin amanosa (MBL, del ingls mannose-binding lectin) se une aresiduos manosa en glucoprotenas o carbohidratos sobre la

superficie de microorganismos, incluidas ciertas cepas deSalmonella, Listeria y Neisseria, adems de los hongosCryptococcus neoformans y Candida albicans y algunos virus,

como VIH-1 y virus sincicial respiratorio.

Las clulas humanas normalmente tienen residuos de cidosilico que cubren los grupos azcar reconocidos por MBL, yno son blancos para la unin.

La MBL, miembro de la familia de las colectinas, es unaprotena de fase aguda y su concentracin aumenta durantelas reacciones inflamatorias.


28/45

Resumen de las tres vas de activacin del complemento.

Se muestra el inicio ya sea por la va clsica, a partir de la unin de C1 a un complejo antgeno-anticuerpo, o por

las vas alterna o de lectina, que son independientes de anticuerpo. Todas las vas convierten C3 en su formaactiva. Con la formacin de C5b, las tres vas convergen para generar el complejo de ataque a membrana.


29/45

REGULACIN DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son

capaces de atacar tanto clulas del husped como clulas extraas ymicroorganismos, existen por evolucin mecanismos reguladorescomplejos que restringen la actividad del complemento a los blancosdesignados.

La regulacin activa de la actividad del complemento est a cargo deuna serie de protenas reguladoras que desactivan diversoscomponentes del complemento y contienen secuencias repetitivas deaminocidos de unos 60 residuos, llamadas repeticiones de consensocortas (SCR, del ingls short consensus repeats).

En el ser humano, todas estas protenas se codifican en un mismositio en el cromosoma 1, que se conoce como grupo gnico dereguladores de la activacin del complemento (RCA, del ingls

regulators of complement activation).


30/45


31/45


32/45


33/45


34/45


35/45


36/45


37/45


38/45


39/45


40/45

PROTENAS QUE REGULAN EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO


41/45

CONSECUENCIAS BIOLGICAS DE LA ACTIVACIN DELCOMPLEMENTO

EFECTOS BIOLGICOS MEDIADOS POR PRODUCTOS DEL COMPLEMENTO


42/45

Por lo general, el sistema del complemento es muy eficazpara lisar bacterias gramnegativas. Sin embargo, algunas deestas ltimas y la mayor parte de las bacterias grampositivastienen mecanismos para evitar el dao mediado por

Complemento.

Por ejemplo, algunas bacterias gramnegativas puedendesarrollar resistencia a lisis mediada por complemento quese correlaciona con la virulencia del microorganismo.


43/45

EVASIN MICROBIANA DEL DAO MEDIADOPOR COMPLEMENTO


44/45

1. El sistema del complemento comprende un grupo de protenas

sricas, muchas de las cuales existen en formas inactivas.2. La activacin del complemento ocurre por las vas clsica,

alterna o de lectina, cada una de las cuales se inicia de maneradiferente.

3. Las 3 vas convergen en una secuencia clsica de fenmenosque conducen a la generacin de un complejo molecular quecausa lisis celular.

4. La va clsica se inicia por la unin de anticuerpo a una clulablanco; las reacciones de IgM y ciertas subclases de IgG activan

esta va.5. La activacin de las vas alterna y de lectina es independiente

de anticuerpo. Estas vas se inician por la reaccin de protenasdel complemento con molculas superficiales de los

microorganismos.

RESUMEN


45/45

6. Adems de su papel fundamental en la lisis celular, el sistemadel complemento media la opsonizacin de bacterias, laactivacin de la inflamacin y la depuracin de

inmunocomplejos.

7. Las interacciones de protenas del complemento y fragmentosprotenicos con receptores en las clulas del sistemainmunitario controlan las reacciones inmunitarias innata yadquirida.

8. Debido a su capacidad de daar al organismo hospedador, elsistema del complemento requiere mecanismos reguladores

pasivos y activos complejos.

9. Las consecuencias clnicas de las deficiencias hereditarias delcomplemento van desde mayor susceptibilidad a infecciones

Sistema Del Complemento 2014

Documents

Transcript of Sistema Del Complemento 2014