SITEMA DE COMPLEMENTO

1. INTRODUCCIN 2. VAS DE ACTIVACIN 3. FUNCIONES 4. REGULACIN 5. DEFICIENCIAS

Qu es el sistema de complemento? Es un conjunto de proteinas plasmaticas que interactuan en la membrana estas proteinas estan en forma inactiva

y tienen que sufrir una protelisis enzimatica para volverse activa, siguen una secuencia ordenanda y se activa

en cascada como el sistema de coagulacion

Es un conjunto de 30 proteinas circulantes o de membrana llamadas proenzimas porque estan inactivas hay

vemos los componetes del sistema del complemento que para activarse necesitan ser cortados, escindidos,

clivados y se activan en forma secuencial y ordenanda para que al final se forme un poro y se produzca la lisis

celular pero este es un mecanismo de defensa frente a patgenos ,pero cuando se activa el sistema de

complemento puede provocar daos ,hay una proteinas reguladores y este complemento debe ser regulado.

Otra de las propiedades del complemento es que se van a generar productos mediadores de inflamacin y que

van a opsonizar patgenos que van a favorecer la fagocitosis, no solamente es lisis celular sino que se promueve

la inflamacin, la opsonizacin y la fagocitosis

El C2 el fragmento mas pequeo ser el C2b el fragmento mas grande ser el C2a esa es la nica excepcin de hay todos los fragmentos mas grandes son los b y los segmentos mas pequeos son los a .

Los receptores se denominan con C1r,C2r,C3r,C4r son receptores de complemento.

2.-Activacin de las vas del complemento.

Hay vemos las 3 principales vas de activacin del complemento que son: las vas clsica, la alterna y la via de las lectinas y como les deca no solamente se produce la lisis sino tambin la quimiotaxis de neutrfilos ,la

fagocitosis previamente a la opsonizacin.

Aqu tenemos las 3 vias de activacin de complemento que son parte de la inmunidad innata la via alternativa y de la via de la lectina y de la inmunidad adaptativa la via clsica porque intervienen anticuerpos en estas 2 vias

no intervienen anticuerpos por ello son parte de la inmunidad innata ,

Nosotros tenemos que ver los pasos iniciales de la activacin, los pasos centrales y los pases finales ,no

solamente se produce la lisis celular sino hay otros mediadores como productos del complemento C3a ,C3b y

C5a

Si sabemos como se activa cada una de las vas y sabemos como se forman las convertasas sabemos

como se activa cada una de ella porque la via ltica

es comn a todas

Vamos con la via clsica que es la primera via que se descubri .El primer componente del complemento que se denomina C1. El C1 es un complejo formado por el C1q formado por 6 cabezas globulares y el C1r2, C1s2 este

es el componente 1.El componente 1 reconoce el anticuerpo que esta adherido al antgeno a todo esto le

llamamos complejo inmune o inmune complejo.

La via clasica se activa cuando el C1q reconoce a un inmunocomplejo y se une a un IgG , la Ig M es un

pentmero ,entonces para que el C1q se una a las inmunoglobulinas deber haber 2 moleculas de IgG ,mientras

que la IgM necesita 1 molecula entonces la Ig M ser mejor activado de complemento.

Aqu el C1q se une al dominio 2 de la IgG en la cadena constante pesada gama, en cambio la Ig M se une a la

cadena pesada constante o dominio 3

Esta es la molecula de la inmunoglobulina M que ha sido reconocida por el C1q pero la molecula circulante es

plana, para que la molecula active el complemento sufre un cambio conformacional y se pone en forma de una

grapa donde expone sus sitios de unin al C1q y de esta manera ya pueda iniciarse la activacin del

complemento ,esto es la protena C reactiva que tambin es capaz de activar el complemento por la via clasica

(PARCIAL ) .

Solo la IgG1,IgG2,IgG3 pueden unirse al C1q la IgG4 no puede unirse al C1q

Despues de haber reconocido que activa a la via clsica, continuamos esto es el inmunocomplejo el antgeno el anticuerpo el C1 que tiene C1r y C1s que son capaces de clivar a otra molecula de complemento llamada C4 y la

cliva en C4a y C4b ,el C4b se adosa al patgeno luego este C1s es capaz de clivar a otra molcula C2 y la cliva

en C2a(fragmento grande) y C2b (fragmento pequeo),entonces el C2b se va ,entonces el C4b con el C2a

forman un complejo enzimtico llamado convertasa de C3 que va a clivar al C3 , la convertasa de C5 va a clivar

C5, este C3 convertasa ,este complejo enzimtico va a clivar mediante protelisis a C3 ,entonces este C3 se

cliva en C3a y C3b,el C3a se va y se queda el C3b aca tenemos la convertasa de C3 mas la molecula C3b va a

formar otro complejo enzimtico llamado Convertasa de C5 , la convertasa de C5 cliva a C5 en C5a y C5b todos

estos pasos y sigue la via ltica comn que es comn en todas las vas

Hay una molcula llamada MBL (lectina de unin a manosa) que es parecida al C1 de la va clsica con sus 6 cabezas globulares Qu reconoce esta molcula? Reconoce carbohidratos que tienen manosa,entonces si

reconoce la manosa la MBL se activa,

la MBL se parece a C1 y estas molculas son homologas o anlogas al C1r y al C1s que se llaman MASP-1,MASP-2 que son serinproteasa de las MBL entonces una vez que se adosa la MBL y reconoce manosa en el

patgeno estas estructuras MASP-1 Y MASP-2 van a clivar a C4 y C2 de la misma manera que la va clsica y

todo el resto es igual que la via clsica

Cul es la convertasa de C3 de la via de la lectina? Seria C4bC2a

Se cliva C4 y C2 ,a C4 en C4a y C4b el C4b se adosa al patgenos el C2 en C2a y C2b como esta es la

excepcion la mas grande es la C2a y se adosa,la ,C2b mas pequeo se va esto forma la convertasa de C3 ,la

convertasa de C3 cliva a C3 ,al C3 lo cliva en C3a y C3b nuevamente forma el comlejo trimolecular llamado

convertasa de C5,la convertasa de C5 cliva a C5 en C5a y C5b y esto hay se queda porque la via ltica es comn

a todas

Nos falta la via alterna ,via alternativa o de la poperdina

Esta via esta en un estado permanente de activacin siempre se esta clivando esta via a un nivel bajo, entonces

esto es lo que sucede en el plasma este C3 se esta clivando formando convertasas y ese C3b generado en el

plasma tiene 2 opciones si encuentra un patgeno se activa , se va activar toda la via alterna pero si este C3 que

lo tenemos en el plasma se adosa a nuestras clulas aca no se tiene que activar la via en nuestras clulas porque

provocaran la lisis y los efectos negativos del complemento en nuestras clulas por ello existen protenas o

factores que inhiben esa activacin en nuestras clulas hay tenemos al factor H y al factor I, el factor I hace que

este C3 se inactive por eso tenemos un C3b inactivado y esto sucede en nuetras clulas en cambio en la celula

del patogenos si tiene que activarse la via clasica

Nos falta la via alterna Este C3 viene de que la via se esta activando siempre pero a un nivel bajo y que hay facotres que si se peguen al

C3 lo tienen que inactivar que son factor H y factor I encambio en el patgeno si tiene que continuar la

activacin

La ruta que sigue es con el C3b generado que esta en fase fluida en nuestras clulas esta tiene que inactivarse

pero si se pega al patgeno este C3b va a venir un factor B que se va a unir ,pero el factor B lo cliva a B en Ba y

Bb ,el Bb se adosa a C3b y forma la convertasa de C3b de la via alterativa (la properdina estabiliza la molecula)

una vez formada la convertasa de C3 de la via alternativa va a clivar a mas molculas de C3,las cliva en C3a y

C3b esta via sufre retroalimentacin positiva este C3b puede formar mas convertasa de C3 esto se amplifica

porque una convertasa de C3 puede clivar cientos y miles de C3.

Entonces si uno de los C3b clivado se una a la convertasa de C3 = C3bBb y se une al C3b esta molecula formara

la convertasa de C5 que cliva a C5 ,en C5a y C5b y hay se queda porque todo es igual por eso las vas clsicas

se diferencian en como se activan y tienen que tener en cuenta las molculas que van a cortar

En la via CLasica y la via de las lectinas cortan a C4 y a C2 ya la via alterna a la molecula B entonces la

convertasa de C3 de la via alterna seria C3bBb y al convertsa de C5:C3bBbC3b.

Este C3 puede venir a la via alterna y ser generado por la via clsica tambin puede ayudar a que se formen mas convertasa ,ese C3b puede ser generado tambin por la via clsica

Este grafico es para ver de donde proviene el C3 Dnde vieron el C3b? ese es un producto de sucesivos

clivajes del C3b tiene que ser inactivado si se pega a nuestras clulas entonces es inactivado por el factor H,

I,CR1 y esto despus puede ser clivado a C3d-g y de hay donde viene el d y el g entonces el C3d es un producto del clivaje sucesivo del C3

La ultima fase es la via ltica la via comn o la MAC (complejo de ataque a membrana) nos quedamos que se formaban la convertasa de C5 que era capaz de clivar a C5a y C5b este C5b va a iniciar la formacin del MAC

este C5b con el C6,C7,C8 se une a una molecula de C9 ,esta molecula de C9 se polimeriza hasta 19 veces y

forma el poro que se inserta en la capa lipdica y produce la lisis celular

Cules son los componentes que forman del MAC? C5b,C6,C7,C8 y C9

Esto es el poro que se forma cuando se genera el MAC

Un resumen de las 3 vias ,la via clsica con la via de la lectina son parecidas todo es igual solamente se diferencian en como se activan ,la via alterna es la nica que tiene letras maysculas y el complejo de atque de

membrana es comn para todas las vias

3.-Funciones del sistema de complemento.

Hay estan sintetizado las 4 funciones de complemento , les deca que haban pptidos que se generaban durante la activacin de complemento y otros eran los fragmentos pequeos que eran C3a, C5a que son los mediadores

de la inflamacion y los b sirven para la opsonizacin (es el proceso de cubrir o marcar los patgeno con

molecula de complemento o con Ig G para promover la fagocitosis ,marca el patgeno y lo hace mas apetecible

por los fagocitos ,entonces las molculas de complemento que se generan con el sufijo b ,y por eso la mejor

molecula opsonizante es la C3b, tambin el C3b inactivado puede cubrir al patogeno y favorecer la fagocitosis,

la otra funcin del complemento es que potencia la respuesta de los linfocitos B

El C3b que cubre al microbio y esto es reconocido por un receptor del complemento que es el CR1 que reconoce C3b o

C4b que cubren al patgeno y lo fagocita y lo elimina esa es una

funcin del complemento mediado por sus productos ,tambin

puede ser el C3b inactivado

Como les deca no solamente el C3b y el C4b recubren al patgenos sino que tambin el C3b inactivado para favorecer la

fagocitosis ,esta en una opsonizacin en inmunofloresenscia

La opsonizacin tambin es mediada por los anticuerpos entonces tambin puede ser si se unen molculas del complemento C3b mas inmunoglobulinas esto se potencia mas y se mejor la fagocitosis ,si es mejor que este

cubierto por molculas de complemento mas IgG esto mejora la fagocitosis.

Las reacciones inflamatorias son reconocidas por las molculas a son pro-inflamatorias y las molculas b son opsonizadoras , entonces tenemos la C3a,C4a y C5a que hacen? Los neutrfilos tienen receptores de estas

molculas que provocan la quimiotaxis y la destruccin de los microbios

Las C2b no tiene funcin conocida

A estos C5a C3a tambin se les conoce como anafilatoxinas , la mas potente anafilatoxina es la C5a luego la C3a y la menos potente es la C4a ,se les llama asi porque producen reacciones propias de la anafilaxia esto se

vera en reacciones alrgicas.

La C5a y la C3a se les llama anafilotoxinas porque va a provocar en el mastocito que se degranulen estos

granulos y se liberen aminas vasoactivas como la histamina que van a producir la permeabilidad muscular y se

contraiga el musculo liso,por eso a estas molculas se les llama anafilotoxinas

Este el complejo BCR y el correceptor que esta formado por 3 moleculas CD19,CD21(CR2) y el CD81.que reconoce el CD21? Reconoce el C3d adosado al patgeno y potencia la respuesta del linfocito B ,tambin los

vimos CR2 en las clulas dendrticas foliculares en los centros germinales

Esta funcin es bien conocida simpre vamos a estar generando inmunocomplejos circulantes estos complejos

tiene que ser degradados si se pegan a los tejidos van a activar la via del complemento si activan la via del

complemento provocan lisis y todo lo que genera los dems pptidos como inflamacin, entonces los complejos

inmunes tiene que ser removidos de circulacin se unen al C3b y los eritrocitos tienen receptores que son los

CR1 que van a reconocer los C3b y los van a llevar hacia el bazo y al hgado y estos complejos inmunes van a

ser degradados por el sistema fagocito mononuclear EXAMEN PARCIAL: RECEPTOR QUE ELIMNA LOS

INMUNOCOMPLEJOS : CR 1

El CR1 encargado de eliminar o depurar los complejos inmunes circulantes.

Los receptores mejor caracterizado del complemento son los receptores de C3

Casi todas las molculas reconocen a iC3b (inactivado)

4.- Regulacin de la activacin del complemento.

Si se activa el complemento provoca destruccin de la celula ,si se sobreactiva ,si se produce reacciones inflamatorias ,este sistema como es tan danio necesita ser regulado existen protenas reguladoras del

complemento y nosotros tenemos las protenas reguladoras de activacin de complemento.

Esas protenas reguladoras del complemento estan en via plasmtica y adosados a membrana estas son las

protenas reguladoras del complemento CD59 ,CD55 o DAF (que es el factor acelerador de la degradacin ) el

MCP (protena o factor de membrana llamada tambin CD46 y el CR1 (CD35) pero el CR1 es un receptor de

complemento pero tambien puede funcionar como un regulador del complemento ,todos estos son los

reguladores adosado a membrana

Y los reguladores en via plasmticas son:

C1-Inhibidor

C4bp

Factor H

Factor I

Proteina S

Clusterine

Carboxipeptidasa N

Los reguladores tambin tienen que actuar a 3 niveles a nivel inicial ,a nivel de convertasas y a nivel final asi como se activan las vas, asi se activan los reguladores del complemento ,esto de aca son reguladores de la via

alterna el Facto H que habamos mencionada antes y en la via clsica tenemos a C4BP protena ligadora de C4

este es un regulador a nivel de plasma

Los reguldores tiene que actuar a nivel inicial a nivel de convertasa y anivel final Cul es uno de los inhibidores a nivel inicial?

tenemos el C1 inhibidor aca tenemos que bloquear la activacin aca tenemos que haci se inicia la activacin de la via clsica con el inmunocomplejo unido a C1 ,este C1 inhibidor se une al C1r2S2 lo cliva y lo disocia

entonces C1 inhibidor va a bloquear la activacin de la via clsica , en la via alternativa tenemos a MCP o CR1

que es protena cofactor de membrana se une al C3 y la protena cofactor de membrana con el factor Iinactiva al

C3 como lo inactivan ya no puede continuar la via alternativa ,esto es a nivel inicial

A nivel de convertasa que molculas disociaran las convertasas? Tenemos al DAF factor acelerador de la degradacin si ya esta formada la convertasa de la via clsica o de la

via alterna disocia las molculas que estan formando las convertasas, las disocia entonces otra molecula

llamada protena cofactor de membrana hace que el factor I clive a estas molculas que las inactiva y forma C3b

inactivado o C4 inactivado entonces el MCP actua como cofactor del factor I para inactivar los productos

generados de las convertasas

Aca pueden darse cuenta que CR1 tambien disocia la convertasa, DAF y CR1 porque el MPC es cofactor de I

para inactivar el C3b

A nivel final a nivel del MAC Qu protenas reguladoras existen para que inhiban la formacin del complejo de ataque a membrana? La llamada CD59 se adosa en lugar de que venga el componente 9 no lo deja adherirse e

inhibe la formacion del MAC

La otra molecula reguladora es la protena S que se inserta en la molecula C7 a inhibe la formacin del MAC

entonces esa son las molculas reguladoras

Que pasaran si existen deficiencias genicas de estas protena reguladoras ,se activara el complemento en

nuestra clulas y produciran muchas enfermedades

Si no tenemos el inhibidor del C1 se activa tod a la via clsica, va a formar edemas en todo el cuerpo principalmente en via intestinal en vas respiratoria pueden provocar la muerte ,edemas en la laringe porque hay

escape de fluiso esta es una enfermedad hereditaria autosmica dominante ,no intevienen los X y los Y estan

el los autosomas y dominante quiere decir que basta que uno de los padres tenga esto para que se genera la

enfermedad recesiva tiene que ser los 2 padres,dominante tiene que ser solo 1 de los 2 padres.

Otra enfermedad es la Hemoglobinuria paroxstica nocturna este es el CD59 o DAF (CD55) se inserta y evita que se forme el poro ,Qu pasa si no tenemos la protena reguladora ,se forma el MAC, se produce una lisis se

produce trombosis la enfermedad se llama hemoglobinuria paroxstica nocturna la enfermedad se da mas de

noche ,estos son deficiencias gnicas de protenas reguladoras pero tambin hay deficiencias de componentes ,

Hay deficiencia de componentes ,si faltan los componentes de la via clsica los inmunocomplejos no va a ser eliminados facilmente entonces hay una enfermedad asociada a los inmunocomplejos que es el LUPUS

ERITEMATOSO SISTEMICO entonces si faltan los componentes de la via clsica como C1q C4 y C2 eso esta

asociado a LUPUS ERITEMASO SISTEMICO Qu pasa si no hay C3? Si no hay C3 esta asociado a

infecciones pigenas recurrentes pigenas son las que producen pus y estas bacterias son los stafilococos

streptococos entonces eso ocurre si no hay C3, y si falta los componentes de la via alternativa tambin esta

asociado a infecciones por bacterias como la neisseria,Cmo se activa la via alterna? Por el C3d adosado ala

bacteria .

Cuando faltan componentes de la via final estan asociadas a infecciones por bacterias Gram y se ha visto que esta relacionado por infecciones con neisseria, gonorrea, meningitides