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EL sistema delcomplementoDoris Agapito Pantadoris.agapito@gmail.com

PLAN DE ESTUDIO1. INTRODUCCIN2. VAS DE ACTIVACIN3. FUNCIONES4. REGULACIN5. DEFICIENCIAS

Plan de estudio:1. Introduccin2. Activacin de las vas del complemento.3. Funciones del sistema de complemento.4. Regulacin de la activacin del complemento.5. Deficiencias.

COMPLEMENTO

Sujeto a regulacin ocontrol para no daar las

clulas del husped

Su activacin causainflamacin y dao tisular

Funcin: Defensa frente apatgenos QU ES?

CONJUNTO DEMS DE 30PROTENAS

Circulantes Demembrana

PROENZIMASINACTIVAS QUENECESITAN SERESCINDIDAS

Seactivanen

cascada

MECANISMOS DELA INMUNIDADINNATA Y ELPRINCIPAL

EFECTOR DE LAINMUNIDAD

MEDIADA PORANTICUERPOS

Hay componentes que seabrevian con la letra C y unnmero:

Otros se representan conletras maysculas: BB DD II HH PP (factores)(factores)

Una vez escindidos sedesignan con sufijos

a: Es el fragmento mspequeo y b: el msgrande. EXCEPTO: C2

ESCINDIR, DIVIDIR, CORTAR, CLIVAR COMPONENTESVa

Clsica C1q,C1r, C1sC2, C4

Regulacin C1 INH

Va delas

Lectinas

MBLMASP-1 MASP-2C2, C4

VaAlterna

C3Factor BFactor DPROPERDINA

RegulacinFactor H

Inactivacinde C3b y

C4b

Enzima: Factor ICofactores: C3b:

Factor HMCPCR1

Cofactores: C4b:C4BPCR1MCP (CD46)

Va FinalComn

C5b,C6.C7,C8,C9Regulacin:HRF (CD59)Protena S

Receptores CR1 (CD35): C3bCR2 (CD21):C3bi,C3dg/C3d

CR3 (CD11b/CD18): C3biCR4 (CD11c/CD18):C3bi

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Plan de estudio:

1. Introduccin2. Activacin de las vas del complemento.3. Funciones del sistema de complemento.4. Regulacin de la activacin del complemento.5. Deficiencias.

VA CLSICAALTERNALECTINAS

2. ACTIVACIN DE LAS VAS DEL COMPLEMENTO

Vas deactivacin

Pasos inicialesdiferentes.

Componentecentral: C3, elms abundante

Pasos finalescomnes.

I. INNATA I. INNATAINMUNIDADADAPTATIVAINMUNIDADADAPTATIVA

Vas de Activacin

Qu estmulosinducen suactivacin

ACTIVADORES

Cul es laestructura de lasCONVERTASAS:

C3 y C5

Cul es laestructura delComplejo deataque a

membrana: MACo Va Ltica

ACTIVACIN DE LA VA CLSICAC1 (C1q, C1r2, C1s2) La va clsica se pone en marcha cuando C1q se une

al fragmento Fc de anticuerpos IgG (1,2,3) o IgMque hayan interactuado previamente con el antgeno

C1q reconoce losdominios CH2 de laIgG y CH3 de la IgM

Activadores:INMUNOCOMPLEJOS + C1(C1q-C1r2-C1s2)Escinde C4 y C2

CONVERTASA de C3:C4bC2aEscinde a C3

CONVERTASA de C5:C4bC2aC3b

Va clsica

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VA DE LAS LECTINAS MBL=MBL= MannoseMannosebindingbinding lectinlectin))

ACTIVADORES: Se produce por la unin depolisacridos microbianos con residuos deManosa a la lectina plasmtica : MBL

Activadores: Fijacin de MBL a residuosde manosa de las superficies bacterianasactiva a MASP1 y MASP2 (serinproteasasparecidas a C1r y C1s)

Clivaje de C4 y C2CONVERTASA de C3:C4bC2aClivaje de C3

CONVERTASA de C5:C4bC2aC3b

VA DE LAS LECTINAS

Estado de activacinpermanente en bajonivel.En el plasma el C3bse hidroliza C3(H20),se une al factor B y esclivado por DForma CONVERTASAde C3 y se generannuevos fragmentos deC3b y C3a.C3b es inestable enfase fluida.

VA ALTERNATIVA

Para que se active la va alternativa es necesaria lapresencia de superficies activadoras

Superficies de patgenos C3b inactivado

Inicio de activacin: C3b en lasparedes del microorganismo.

Se une y escinde el factor B (Ba yBb) por el factor D.

Complejo formado: CONVERTASAde C3 = C3bBb.

Properdina la estabiliza El complejo escinde a C3 (C3a yC3b) con elevada produccin deC3b

Se une C3b y forma laCONVERTASA de C5: C3bBbC3b

VIA ALTERNATIVA

Degradacin del componente C3

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Va ltica comn o formacin del MACCONVERTASA de C5 DE LA VA CLSICA, ALTERNA Y LECTINA

C5a C5bC5

C5b, C6, C7, C8 y C9 (n=1-19)

MAC=Complejo de Ataque de membrana

Se promueve la formacin de poros con flujo libre desolutos y iones que termina en lisis celular

Complejo de ataque de membrana(MAC)

Poli-C9

C4b2a

Plan de estudio:

1. Introduccin2. Activacin de las vas del complemento.3. Funciones del sistema de complemento.4. Regulacin de la activacin delcomplemento.

C5b-C9

Opsonizacin de microorganismosFacilitar la endocitosis de los patgenos por las clulasfagocticas.Mediada por opsoninas: C3b, C4bReceptor especfico para C3b y C4b: CR1 (CD35)

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Opsonizacin y fagocitosis Opsonizacin mediada poranticuerposSe induce eficazmente lafagocitosis de Microorganismos siadems de ser opsonizados porC3b, estn cubiertos de Ab IgGque se une a sus receptores Fc

LISIS CELULAR ESTIMULACIN DE REACCIONES INFLAMATORIAS

Generacin de la Reaccin inflamatoriaC5a y C3a:anafilatoxinas Estos componentes se unena receptores especficos enmastocitos y basfilosInducen degranulacin yliberacin de histaminaAumenta la permeabilidadvascular y el flujo sanguneoSe reclutan ms clulas alfoco infeccioso

Productos de degradacin de C3b potencianla respuesta de LBEste fenmeno deentrecruzamientodisminuye notablemente(entre 100 y 1000 veces)la concentracin delantgeno requerido parainducir la activacin declulas B

Interaccin C3d-CR2 con laFDCRetencin antignica porFDC, rol en maduracin deRpta I. Humoral,

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REMOCIN DE COMPLEJOS INMUNES (CI)

Papel del CR1 en la depuracin de CI circulantes

Para ejercer sus funciones efectoras es necesario la interaccin de las protenasdel complemento con sus receptores.

LOS RECEPTORES DEL COMPLEMENTORECEPTOR LIGANDOS FUNCIN DISTRIBUCIN TISULAR

CR1 (CD35) C3b,C4b,iC3b TRANSPORTA INMUNCOMPLEJOS PARASU ELIMINACIN, ESTIMULA LAFAGOCITOSIS

TODAS LAS CLULAS DE LASANGRE SALVO PLAQUETAS

CR2 (CD21) C3d,C3dg,iC3b CORRECEPTOR PARA ACTIVACIN DELLINFOCITO BATRAPA ANTGENOS EN CENTROSGERMINALESRECEPTOR PARA EL VIRUS EPSTEINBARR

LINFOCITOS B Y CLULASDENDRTICAS FOLICULARES

CR3 (CD11b/CD18) iC3b, ICAM-1 ESTIMULA LA FAGOCITOSISADHESION

FAGOCITOS, NEUTROFILOSNK

CR4 (CD11c/CD18) iC3b ESTIMULA LA FAGOCITOSIS FAGOCITOS, NEUTROFILOSNK

C1qR C1q ESTIMULA LA FAGOCITOSIS YELIMINACIN DE INMUNOCOMPLEJOS

MONOCITOS, MACRFAGOS,PLAQUETAS Y CLULASENDOTELIALES.

C5aR C5a (C4a, C3a) ACTIVACIN Y QUIMIOTAXIS FAGOCITOS, MASTOCITOS YBASFILOS.

Plan de estudio:

1. Introduccin2. Activacin de las vas del complemento.3. Funciones del sistema de complemento.4. Regulacin de la activacin delcomplemento.

Protenas reguladoras de la activacin delcomplemento (RCA) MECANISMOS REGULADORES

Inhibir protenas activadoras. Inhibir la formacin de

CONVERTASAS. inhibir la formacin del MAC

PLASMA:Factor H : alternaC4BP : clsica

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REGULADORES DE LAS CONVERTASASDE C3

C4bC2a (clsica)C3bBb (alterna)

Inhibicin de la CONVERTASA de C3 DAF Y CR1 disocian las CONVERTASAS de la va alternay clsica.MCP (y CR1) acta como cofactor de la escisin proteolticadel C3b mediada por el factor I, se produce iC3b

CONVERTASA deC3 alternativa

DAF Y CR1desplazan Bb de C3b

Reguladores de la fase ltica

1 . - P RO T E I NAS P L ASMT I CASProtena Conc. plasmtica FuncinInhibidor de C1 (C1 INH) 200 ug/ml Inhibidor de serina proteasa , se une a C1r y C1s, y los disocia

de C1qFactor I 35 ug/ml Escinde mediante protelisis C3b y C4b, usando C4BP, factor

H, CR1 o MCP como cofactoresFactor H 480 mg/ml Acelera la destruccin de la CONVERTASA de C3 de la va

alternativa. Acta como cofactor para la protelisis de C3b porel factor I

Protena que une C4 (C4BP) 300 ug/ml Provoca la disociacin de las subunidades de la C3CONVERTASA de la va clsica.Cofactor para la escisin del C4b mediada por el factor I

Protena S (VITRONECTINA) Se une al complejo C5b C7 e impide la insercin del MAC

PROTENAS REGULADORAS Las protenas reguladoras del complemento protegen los tejidos propios Las producen las clulas de mamferos y no los microbios Algunas son solubles, otras expresadas en la membrana de nuestras clulas

2 . - P RO T E I NAS DE MEMBRANAProtena Distribucin Funcin

MCP o CD46Protena cofactor demembrana

LEUCOCITOS, CLENDOTELIALES, CLEPITELIALES

Cofactor para la escisin mediada por elfactor I de C3b y C4b

DAF o CD55Factor Acelerador de laDegradacin

CLULAS SANGUNEAS,C.ENDOTELIALES Y C.EPITELIALES

Bloque la formacin de laC3 CONVERTASA

CD59PROTECTINA

CLULAS SANGUNEAS,C.ENDOTELIALES Y C.EPITELIALES

Bloquea la unin del C9 e impide laformacin del MAC

CR1 o CD35Receptor delcomplementotipo1

FAGOCITOSMONONUCLEARES,NEUTRFILOS, LINFOCITOS B,ERITROCITOS, EOSINFILOS,CDF

Provoca la disociacin de las subunidadesde la C3 CONVERTASACofactor de la escisin mediada por elfactor I de C3b y C4b

PROTENAS REGULADORAS

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Dficit de protenas reguladoras delcomplemento

Deficiencias hereditarias de las protenas reguladorasdel complemento dan lugar a una activacindescontrolada y patolgica del complemento.

1.-Dficit del C1INH causa Edema AngioneurticoHereditario, enfermedad autosmica dominante.Existe la forma adquirida asociada a enfermedadeslinfoproliferativas.

Rol del CD59Dficit de CD59 DAF(CD55):Hemoglobinuriaparoxstica nocturna

Brotes recurrentes dehemlisisintravascular.

Conlleva a anemiahemoltica crnica ytombosis venosa

Deficiencias del Sistema delComplemento

Infecciones pigenasrecurrentes (C3)

Infecciones Recurrentespor Neisseria

LES

Infecciones porNeisseria

Cuantificacin de C3 y C4

Complemento hemoltico al 50%

Funcin del complemento va clsica CH50 Funcin del complemento va alterna AH50