Clase 10 sistema de complemento
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SISTEMA DE COMPLEMENTO
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SISTEMA DE COMPLEMENTO
Introducción Termino colectivo para referirse a un
conjunto de proteínas del plasma y la
membrana celular
Inmunidad Humoral – Inmunidad Innata
Consta de varias proteínas plasmáticas
que se activan por microorganismos (tres
vías)
Función crítica de la defensa del individuo
(destrucción e inflamación)
Inactivas en ausencia de actividad
inmunológica
Introducción
• Componente termolábil
complementaba la función lítica
de los anticuerpos (componente
termoestable)
JULES BORDER: PREMIO NOBEL 1919
DEMOSTRO QUE EL COMPLEMENTO ES BACTERIOLITICO
Y COMO PARTICIPABA EN LAS REACCIONES HEMOLITICAS
Sistema del Complemento
Esta formado por un gran numero de proteínas plasmáticas, que
reaccionan unas con otras para opsonizar agentes patógenos e inducir
una serie de respuestas inflamatorias que ayudan a luchar contra la
infección
Es uno de los principales mecanismos efectores de la inmunidad humoraly de la inmunidad innata.
En conjunto esta compuesto de 37 proteínas:
* 13 del circuito de activación.* 7 del sistema de control.* 10 que son moléculas receptoras a las moléculas que surgen delsistema de activación.
Funciones del Complemento
1. Destruyen bacterias y células por acción sobresus membranas.
2. Atrae PMN al lugar de la agresión.
3. Actúa como opsonina para los fagocitos.
4. Activa a los fagocitos y a los LNK.
5. Induce la liberación de mediadores de lainflamación.
6. Activa a los LB para la producción de anticuerpos.
7. Procesa e inactiva complejos Ag-Ac.
8. Coadyuva en la limpieza de células apoptóticas.
Funciones del Complemento
Lisis celular - MAC
Opsonización - C3b
Generación de fragmentos proteicos (INFLAMACION)
Regular actividad biológica
C3a y C5a
Funciones
Fagocitosis
CAM
Inmunidad Humoral
C3b + CR2
C5a, C4a, C3a activanMastocitos y neutrofilos
Eliminación de complejos Ag-Ab
Funciones
Características
Proteólisis Secuencial de Proteínas
Enlaces covalentes a las superficies microbianas o a anticuerpos unidos a microorganismos
Es inhibida su actividad por proteínas reguladoras que están presentes en las células del huésped
Proteínas séricas y de
superficie celular.
Interactúan entre ellas y con
otras moléculas del sistema
inmunitario de una forma
regulada.
Inactivas en condiciones
normales.
Características
◦ Proteólisis secuencial para generar cimógenos:
◦ Proteínas + Proteasas = Cimógenos (enzimas con actividad proteolítica)
◦ Cascada enzimática → amplificación.
◦ Productos de activación
se unen a superficie del
microorganismo o anticuerpos y/o
antígenos fijados a esta.
Características
• Inactivos en fase líquida o activas transitoriamente (segundos)
• Activación estable al unirse a microorganismos o Anticuerpos, o tejidos
en que el complemento esta activado = seguridad.
• Inhibición por proteínas reguladoras de células del huésped ausentes
en los microorganismos.
Nomenclatura
Siempre precedidos de la letra
C, con números
Letras de menor a mayor
tamaño (excepto C2)
Nomenclatura
◦ Productos proteolíticos de cada proteína del complemento se identifican
por sufijos en minúsculas:
◦ a = producto más pequeño.
◦ b = producto más grande.
◦ Isotipo = 5 tipos de anticuerpos, determinado por la cadena pesada.
Vías de Activación del Complemento
• Clásica: Ab-Ag. Primera
descubierta. Humoral.
• Alternativa: superficie de
microorganismos. Más antigua.
Innata.
• Lectina: Lectina plasmática -
Manosa. Innata.
Vías de Activación del ComplementoTodas generan activación de
complejos enzimáticos que
escinden C3.
Difieren en como se sintetiza C3b;
secuencia común después de escisión
de C5.
Vías de activación del Complemento◦ Acontecimiento central = proteólisis de C3 para generar productos
biológicamente activos.
◦ Unión de C3b a microorganismo.
◦ Depende de dos complejos proteolíticos
◦ C3 y C5 convertasa.
◦ Pasos: desde la escisión de C3 hasta la formación de complejo
proteínico que lisa células.
Complemento Toda función biológica del sistema depende de la escisión
de C3
◦ Receptores para C3b en leucocitos: fagocitosis.
◦ Estimula inflamación.
◦ C5 convertasa: inflamación y formación de poro
SISTEMA DE COMPLEMENTO
VIA CLASICAVIA MB-LECTINAS
VIA ALTERNATIVA
ACTIVACION DEL
COMPLEMENTO
RECLUTAMIENTO
DE CEL INFLAMATORIAS
OPSONIZACION
DE AGENTES
PATOGENOS
MUERTE DE LOS
AGENTES
MICROBIANOS
SISTEMA DE COMPLEMENTO
VIA CLASICA VIA MB-LECTINAS VIA ALTERNATIVA
(C4a)
C3a, C5a C3b
COMPLEJO FINAL
C5b
C6
C7
C8
C9
COMPLEJOS AG-ACLECTINA FIJADORA DE
MANOSA EN LA SUP DE
LOS AGENTES PAT.
SUPERFICIE DE LOS
AGENTES PATOGENOS
C1q, C1r, C1s, C4, C2MBL, MASP 1, MASP2
C4, C2
C3
B
BD
C3 CONVERTASA
Janeway C, Traver P, Walport M, Shlomchik M. Inmunobiologia. 2ª edición. Cap.2
Vía AlternaPROTEINAS ESTRUCTURA FUNCION
C3 185 KD C3b se une a la superficiedel MO, donde actúa comoopsonina y comocomponente de la C3 y C5convertasa.
C3a estimula lainflamación
FACTOR B MONOMERO 93 KD
Bb es una serina proteasa y la enzima activa de las C3 y C5 convertasas
FACTOR D MONOMERO 25KD
Serina proteasa plasmática que escinde el factor B cuando se une a C3b
PROPERDINA CUATRO SUBUNIDADES DE 56 KD
Estabiliza las C3 convertasas (C3b Bb) en las superficies microbianas.
Vía Alterna
◦Activación basal de C3: escisión constante
a tasas bajas.
◦C3 contiene enlace Tioester reactivo
oculto.
◦C3 + grupos amino o hidroxilo (célula) →
enlaces → Escinden → Despliega dominio
y el enlace tioester interno de C3
INESTABLE.
◦Unión estable de C3b a superficies
microbianas sin anticuerpos.
Vía alternaEscisión C3 → cambio conformacional
◦ Extrusión Tioéster = expone sitio de unión para proteína plasmática “Factor B”
◦ Factor B + Factor D = Escisión Factor B →
◦ Fragmento Ba (pequeño):
◦ Fragmento Bb unido a C3b = complejo C3bBb = C3 convertasa de la vía alterna → Escindir más C3 = amplificación (vía alterna y clásica).
Vía alterna
◦La activación se da en superficie de
microorganismos, y no en células de
mamíferos.
◦Si esto ocurre → degrada rápidamente.
Interviene proteínas reguladoras para terminar
la reacción (no en microorganismos).
◦Properdina: puede unirse a C3bBb → estabiliza
(microorganismos > células huésped)
Vía alterna
Algunas moléculas
de C3b + C3bBb
→ C3bBb3b = C5
Convertasa de la
vía alterna →
Escinden C5 →
Inicia pasos
finales de la
activación del
complemento.
Vía Clásica
Vía Clásica
C1: complejo proteínico
multimérico
◦Subunidades:
◦C1q = Exámero,
se une a anticuerpos.
◦C1r, C1s = proteasas,
tetrámero.
Vía ClásicaC1q → Reconocimiento de molécula
◦ Une a porción Fc de cadenas pesadas μ y
algunas γ.
◦ Cadena pesada une un C1q
◦ C1q debe unirse a 2 cadenas pesadas para
activarse.
Vía ClásicaIgG: 1 región Fc → se necesita varias
para unión de C1q (antigeno multivalente).
◦ IgG3 e IgG1 = Activadores
mas eficientes.
Activación
del
complement
o
Vía Clásica
IgM libre = pentamérica, regiones Fc inaccesible para C1q.
IgM + Antígeno = expone sitios de unión de Fc → Puede unir 2
moléculas de C1q = Más Eficiente = Anticuerpo de unión a
complemento.
Activación
del
compleme
nto
Vía ClásicaC1q + Fc de IgG o IgM → Activa C1r →
C1s → C4
C4b C4a
Tioéster → enlace covalente con
complejos Ag-Ab o superficie celular +
Ab.
Vía Clásica
C2 → Escinde → C2b + C4b
↑ = C4bC2b
C1s C3 convertasa
de la vía clásica
+
C3b ← Escisión ← C3
C4b → unión.
C2b → proteólisis.
Puede unir a Factor B → Mas
C3 convertasa (Vía alterna)
Vía ClásicaAnalogía de pasos iniciales:
◦ C4 C3
◦ C2 Factor B
Algunas moléculas de C3b de Vía Clásica +
convertasa → C4b2b3b = C5 Convertasa.
Escinde el C5 → Pasos finales de la activación.
Vía Clásica: Variante
Infecciones Neumocócicas.
◦ Independiente de Ab
◦ Macrófagos de Bazo: Expresan Lectina tipo C en superficie celular =
SIGN-R1
◦ Reconoce polisacárido del Neumococo
◦ Puede unirse a C1q →
◦ Activación de vía clásica.
◦ Revestimiento del polisacarudo Neumococico con C3b
Vía de la Lectina
Lectinas:
◦Familia de moléculas ligadoras de hidratos
de carbono dependientes de calcio.
◦Expresadas sobre membranas de
macrófagos, células dendríticas y otros
leucocitos.
◦Receptor de Monosa, Dectina 1
Vía de la Lectina
Activación del complemento:
◦Unión de polisacáridos a lectinas
circulantes sin anticuerpos.
◦Lectina Fijadora de Manosa (MBL)
◦Lectinas que reconocen N-
acetilglucosamina (Ficolinas, familia de las
colectinas), similares a C1q.
Vía de la Lectina
MBL une Residuos de manosa
polilisacProteasas de serina asociadas a MBL (MASP): 1-3
Oligomeros de orden elevado se unen
a MASP 2 y 3 → complejo
Tetramérico similar a C1r y C1s.
MASP-2 → Escinde
C4 y C2.
Pasos finales de la Activación del complementoC5 convertasas generadas inician activación de
componentes finales → Formación del Complejo
de Ataque de Membrana (CAM).
Proteínas
relacionadas
estructuralment
e sin actividad
enzimática.
SISTEMA DE COMPLEMENTOPASOS FINALESPROTEINA ESTRUCTURA FUNCION
C5 DIMERO 190KD C5b inicia el ensamblaje de CAM
C6 MONOMERO 110KD Componente del CAM, se une a C5b y acepta C7
C7 MONOMERO 100KD Componente del CAM, se une a C5b, 6 y se inserta en la membrana lipidica.
C8 TRIMERO 155KD Componente del CAM, se une a C5b, 6, 7 e inicia la unión y polimerización de C9.
C9 MONOMERO 79 KD Componente del CAM, se une a C5b, 6, 7,8, se polimeriza para formar poros de membrana.
C8 = 3 cadenas: C5b, 6,7,8. Doble capa lipídica.
C5b,6,7,8 insertado de manera estable = C5b-8
Capacidad limitada para lisar: + C9 polimerisa → poros.
INFLAMACIÓN
LISIS
CELULAR
Pasos finales de la Activación del complemento
SISTEMA DE COMPLEMENTO
Receptores para las proteínas del complemento
CRIg = Receptor de complemento para la familia de las inmunoglobulinas.
◦ Superficie de macrófagos hepáticos.
◦ Une: C3b e iC3b.
◦ Eliminación de bacterias opsonizados.
SIGN-R1 = Lectina tipo C
◦ Superficie celular de macrófagos.
◦ Une: polisacáridos neumocócicos, C1q.
◦ Activación eficiente de la vía clásica, sin Abs
◦ Opsonización y eliminación de Neumococos.
Regulación de la activación del complemento
Evita
activación en
células
normales.
Limita duración
de activación.
Codificado por
genes
homólogos
SISTEMA DE COMPLEMENTOREGULACION DE LA ACTIVACION
La cascada y estabilidad de las proteínas del complemento
están reguladas para evitar que se activen en las células normales del
huésped y limitar su duración, incluso en las células bacterianas y los
complejos antigeno-anticuerpo.
Regulación de la activación del complemento
Ejemplos de patologiasrelacionadas
Edema Angio-neurótico hereditario:
◦ Autosómica dominante.
◦ Deficiencia de C1 INH: < 20% del normal
◦ Afección de piel y mucosas.
◦ Mediadores: Cinina C2 y Bradicinina.
Hemoglobinuria paroxistica nocturna
◦ Deficiencia de Factor Desacelerador (DAF) y CD59
◦ Activación del complemento en eritrocitos.
Ejemplos de patologiasrelacionadas
Infecciones por el género Neisseria:
◦Defectos genéticos del de los componentes
del CAM
Evasión del complemento por microorganismos
◦Paredes gruesas (gram negativas, hongos)
◦Atrayendo proteínas reguladoras del
complemento (H), VIH DAF y CD59.
◦Síntesis de proteínas simuladoras,
reguladoras de complemento:◦ E. colli: proteía de unión a C1b
◦ S. aereus: proteína SCIN (inhinidor estafilococico del complemento) Vs C3
convertasa…
◦ Inhibición por productos génicos.
SISTEMA DE COMPLEMENTO
◦ FUNCIONES Y MOLECULAS QUE PARTICIPAN:
A) DESTRUCCION DE MICROORGANISMOS
OPSONIZACION
QUIMIOTAXIS, ACTIVACION DE CELULAS
LISIS DE BACTERIAS Y CELULAS
C3b, C3bi, C1q, MBL
C5a>C3a>C4a
C5b C9
SISTEMA DE COMPLEMENTO
B) PUENTE ENTRE LA INMUNIDAD INNATA Y
ADQUIRIDA.
AUMENTA LA PRODUCCION DE AC POR EL LB
C3d/CD21
SISTEMA DE COMPLEMENTO
C) ELIMINACION DE COMPLEJOS INMUNES
Y CELULAS APOPTOTICAS:
FAVORECE EL TRANSPORTE E INACTIVACION DE COMPLEJOS INMUNES
C1q, C4b, C3b / Cr1
SISTEMA DE COMPLEMENTO
