5º CLASE - SISTEMA DEL COMPLEMENTO
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Blga. Karla Paloma Osorio Pinto
CONTENIDO
Sistema del complemento Activacin del complemento Va ltica del complemento Funciones del complemento Mecanismos de regulacin del complemento
SISTEMA DEL COMPLEMENTO
Componente inmunitaria. fundamentales de la respuesta
Molculas plasmticas con funcin de: Potenciar la respuesta inflamatoria Facilitar la fagocitosis. Dirigir la lisis de clulas incluyendo la apoptosis
SISTEMA DEL COMPLEMENTO
Se descubri al comprobarse la capacidad bactericida del suero fresco. Accin mediada por dos factores: Termoestable: anticuerpos Termolbil: complemento
SISTEMA DEL COMPLEMENTO
Sus componentes: C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, Facto B, Factor I.
Son polimrficos
SISTEMA DEL COMPLEMENTO
Hepatocito principal productor de factores del complemento. C1: sintetizado por cel. epiteliales del intestino y del sistema genito-urinario. Los macrfagos activados tambin producen factores en procesos inflamatorios.
CONTENIDO
Sistema del complemento Activacin del complemento Va ltica del complemento Codificacin gentica del complemento Receptores para factores del complemento Funciones del complemento Mecanismos de regulacin del complemento
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
Se ponen en marcha reacciones en cascada. Algunos factores son enzimas proteolticas.
Cuando actan sobre su sustrato, se divide en dos fragmentos: Uno de mayor tamao, unido al complemento = b Uno de menor tamao, liberado = a Ejemplo: C3a/C3b
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
El sistema se activa por tres vas diferentes: Va alterna Va clsica Va de las lectinas
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
Va clsica: inicia por la unin Ag-Ic. Va alternativa: por las membranas bacterianas. Va de las lectinas: por manosa de polisacridos
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
En todos se llega a una C3 convertasa: C3a y C3b: C5: C5a y C5b C5b primer factor de la va terminal o ltica. Las tres vas del complemento confluyen.
CASCADAS
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
El inicio por error acarreara serias consecuencias para la salud. Crculo vicioso de activacin: intravascular diseminada. coagulacin
Algunos animales de presa, inyectan productos que activan el sistema del complemento: cobra.
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
Va alternativa Mecanismo de defensa importante en los estadios iniciales de la infeccin. El primer factor es el C3, que se est activando permanentemente pero a una tasa muy moderada.
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
La activacin y amplificacin ocurren en presencia de ciertos agentes: bacterias. Se distinguen dos situaciones en esta va: Estado de reposo Estado de activacin
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
Va alterna en estado de reposo En el plasma existen enzimas naturales que escinden lentamente a C3.
Consecuencia: un pequeo fragmento C3a y otro mayor C3b. C3b queda expuesto un enlace tioster (unin sulfuro con grupo acilo)
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
En ausencia de infeccin el C3b permanece en la fase fluida. Se combina con una molcula de agua, quedando el enlace tioster hidrolizado y el C3b inactivado
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
Va alterna en estado de accin La aparicin de un microorganismo apropiado cambia el destino de C3b. Forma un enlace covalente con la superficie del germen que amplifica la va alternativa
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
El factor B, se une a C3b, bloqueando la unin del factor H. Se forma as sobre la bacteria el complejo C3bB. C3bB tiene una vida media de milisegundos.
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
Sobre el factor C3bB acta el factor D del suero, que tienen actividad serinesterasa sobre B. La escisin de un pequeo fragmento de B (Ba) deja sobre la superficie del germen el complejo C3bBb, que de vida media de 1 minuto.
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
Este complejo C3bBb se denomina convertasa de C3. Posee poder hidroltico sobre C3. La accin sucesiva de C3bBb sobre C3 del entorno produce gran cantidad de fragmentos de C3b que quedan adheridos al germen.
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
El germen termina siendo opsonizado y fcilmente reconocible por clulas fagocitarias con receptores para C3b. En paralelo a la liberacin de C3b se producen fragmentos de C3a de importancia funcional.
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
Existe otro factor, la properdina, que se une a C3bBb para dar el complejo C3bBb properdina (C3bBbP). De vida media de 5 minutos. Los factores del complemento se van estabilizando progresivamente sobre la superficie del germen adquiriendo una vida media ms larga.
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
La fagocitosis de microorganismos opsonizados por C3b: mecanismo de muerte ms importante de esta va. Existe un mecanismo de muerte de reserva, puede dar muerte al germen en ausencia de fagocitos.
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
Cuando C3bBb se acopla con otra molcula de C3b se forma el complejo C3bBb3b que posee actividad enzimtica sobre el factor C5. La escisin de C5 es el primer paso de la va ltica que concluye con la formacin del complejo de ataque y perforacin de la membrana.
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
Va clsica Se inicia con la unin Ag-Ac a los que se unen la fraccin C1. IgG (monomrica), dos complejos Ag-Ac cercanos para que las fracciones Fc de la IgG unan y activen el factor C1. IgM (pentamrica), un complejo Ag-Ac.
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
La unin de la Ig al antgeno induce un cambio conformacional en la regin Fc que permite la unin del factor C1.
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
Activacin del facto C1 Factor C1 presenta por tres subunidades proteicas, C1q, C1r y C1s. C1q est formado por cadenas polipeptdicas idnticas, cada una posee un extremo fibroso y otro globular por donde reconoce a la regin constante de los Ac. C1: formado por una molcula de C1q, dos de C1s y dos de C1r.
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
C1q es por donde se fija al extremo Fc del Ac. La activacin de C1q provoca que una molcula de C1r pierda por autocatalisis un fragmento de bajo peso molecular, quedando activada. Esta molcula activa a la otra molcula de C1r. Las dos molculas de C1r atacan a las dos molculas de C1s. C1s se convierte en una enzima del tipo serin-proteasa cuyo substrato son los factores C2 y C4.
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
Activacin del facto C4 y C2 C1s acta sobre la cadena de C4.
C4a: anafilotoxina de baja actividad. C4b: se une por enlace covalente a la superficie celular. La vida media de C4b es tan slo de milisegundos.
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
C1s tambin acta sobre C2. C2b: sin actividad de anafilotoxina. C2a: que se une a C4b. Forma sobre la superficie del germen el complejo C4b2a.
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
Su substrato es el C3 por lo que a C4b2a se le llama convertasa C3 de la va clsica. La unin de C2a a C4b da estabilidad al complejo C4b2a. Pasa a tener una vida media de 5 minutos.
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
El complejo C4b2a, acta sobre la cadena alfa del factor C3. Por protelisis: C3a, que pasa al medio lquido C3b que se une a la membrana celular
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
El germen se ve progresivamente rodeado por C3b para el cual tienen receptores los fagocitos. El Ag es opsonizado para ser reconocido, interiorizado y destruido por los fagocitos.
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
Convertasa de C5 de la va clsica En presencia de grandes cantidades de C3b uno de estos fragmentos se acopla con C4b2a. Da el complejo C4b2a3b, con actividad enzimtica sobre C5. denominado convertasa de C5 de la va clsica.
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
Por accin de esta enzima se escinden muchas molculas de C5. C5b: queda anclado sobre la superficie de la clula. C5a, anafilotoxina con mayor actividad biolgica.
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
Es la ltima reaccin del complemento que implica hidrlisis de fragmentos. La unin de C5b a la membrana es el primer paso de la va ltica del complemento, que culminar en la formacin del complejo de ataque a la membrana.
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
Va de las lectinas Funcin que C1q cumple en la va clsica. En va delas lectinas la cumple MBP (mannose-binding protein) Protena de origen heptico, de la familia de las lectinas. Reconoce restos de manosa en los polisacridos de membrana de grmenes.
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
La actividad biolgica de la MBP requiere del grado de complejidad del tetrmero. Extremo lectina: reconoce la manosa. Extremo colgeno: activa la cascada del complemento. La MBP es estructural y funcionalmente muy parecida a C1q.
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
MBP: en suero asociada a una protena enzimtica parecida a C1s denominada MASP (MBP-associated binding protein, protena asociada a MBP). MASP adquiere actividad enzimtica cuando el extremo lectina de la MBP reconoce a la manosa.
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
MASP activada escinde a C2 y C4 de forma similar a como lo hace C1s. Progresa la cascada del complemento de forma idntica a la va clsica. MASP existe en cuatro formas: MAS-1, 2, 3 y Map.
ACTIVACIN DEL COMPLEMETNO
La ms importante funcionalmente es la MASP-2. Para activar a la MBP tambin se necesita la unin de MASP-1. La MBP se comporta como un factor opsonizante.
CASCADAS
CONTENIDO
Sistema del complemento Activacin del complemento Va ltica del complemento Funciones del complemento Mecanismos de regulacin del complemento
VA LTICA
Va alternativaVa clsica Va de las lectinas
Va ltica
Se forma el complejo citoltico.
VA LTICA
VA LTICA
El primer paso de esta va es la escisin de C5: C5b y C5a. Esto se lleva a cabo por dos enzimas: C3bBb3b: va alterna C4b2a3b: va clsica y va de las lectinas
VA LTICA
Por estas enzimas cientos de fragmentos C5b se unen a la membrana y captan los C6 y C7. C5b67 se une a C8. C5b678: con capacidad citoltica. Ya que C8 modifica su configuracin y ofrece zonas hidrofbicas que facilitan su insercin en la membrana.
VA LTICA
Este complejo adquiere capacidad para interactuar con C9: C5b6789. Las molculas de C9 sufren cambios, presentan ms zonas hidrofbicas que aceleran la penetracin de este complejo en la membrana. C5b6789 = complejo de ataque a la membrana (MAC).
VA LTICA
La polimerizacin de C9 crea miles de poros. Estos poros permiten el intercambio masivo de sales, iones y agua. Genera el derrumbe osmtico y la lisis de la clula.
VA LTICA
VA LTICA
Linfocitos T citotxicos y las NK perforinas, que son muy similar a C9. producen
RESUMIENDO
RESUMIENDO
RESUMIENDO
CONTENIDO
Sistema del complemento Activacin del complemento Va ltica del complemento Funciones del complemento Mecanismos de regulacin del complemento
FUNCIONES DEL COMPLEMENTO
Funciones dirigidas a la eliminacin de microorganismos. Actan como: Parte de la respuesta I.I. Potenciando la accin de los Ac en la I.A. humoral.
FUNCIONES DEL COMPLEMENTO
Funciones: Citoltica Anafilotxica Quimiotxica Facilitadora de la fagocitosis Participacin en el aclaramiento de inmunocomplejos Apoyo en el proceso de activacin de linfocitos B
FUNCIONES DEL COMPLEMENTO
Por ende: el complemento potenciando la mecanismos.es un factor fundamental inflamacin por diferentes
FUNCIONES DEL COMPLEMENTO
Accin citoltica del complemento La lisis directa de un gran nmero de bacterias: Salmonella, Shigella, Escherichia, Vibrio.
Por cambios electrolticos y osmticos que producen los poros formados por el MAC (C5b6789). Proceso de complemento. destruccin: citotoxicidad dependiente del
FUNCIONES DEL COMPLEMENTO
Accin facilitadora de la fagocitosis Los factores tras su activacin se asientan de forma estable sobre la superficie de los grmenes. Opsonizacin.
FUNCIONES DEL COMPLEMENTO
Factores que marcan = opsoninas. C1q, C3b, C5b67, C5b6789. Productos de degradacin: iC3b, C3d y C3dg.
FUNCIONES DEL COMPLEMENTO
Reconocimiento, fagocitosis y destruccin intracelular lo llevan a cabo distintos tipos de clulas con receptores. CR1, CR3, CR4 y C1qR (CR: complemento receptor).
FUNCIONES DEL COMPLEMENTO
FUNCIONES DEL COMPLEMENTO
Accin anafilotxica del complemento Fragmentos: C3b, C4b y C5b, con funciones inductoras de inflamacin. Generando que clulas reacciones anafilcticas. liberan mediadores de
FUNCIONES DEL COMPLEMENTO
Provoca la contraccin del msculo liso de los vasos sanguneos y se produce una vasodilatacin. Esto facilita la llegada de ms fagocitos y ms factores del complemento desde la sangre.
FUNCIONES DEL COMPLEMENTO
La accin de las anafilotoxinas y las citocinas de inflamacin, explican los signos locales de la inflamacin: Enrojecimiento Aumento de tamao Aumento de temperatura Dolor
FUNCIONES DEL COMPLEMENTO
Accin quimiotctica del complemento Ciertos factores poseen acciones quimiotcticas.
Atraen clulas al foco inflamatorio. Destaca el C5a, para el cual clulas fagocitarias poseen receptores.
FUNCIONES DEL COMPLEMENTO
Aclaramiento de inmunocomplejos Los eritrocitos: receptor CR1 del factor C3b unido a inmunocomplejos circulantes. Eliminan los inmunocomplejos desapareciendo su peligrosidad para el organismo.
FUNCIONES DEL COMPLEMENTO
Este proceso ocurre en el hgado o bazo. Sus macrfagos fagocitan los inmunocomplejos y dejan libres los eritrocitos.
FUNCIONES DEL COMPLEMENTO
FUNCIONES DEL COMPLEMENTO
Estimulacin de la respuesta inmune humoral Linfocitos B poseen un receptor subproductos del complemento: C3d. CR2 para
Linfocito B se activan cuando: bacteria opsonizada por C3d es reconocida por los anticuerpos.
CONTENIDO
Sistema del complemento Activacin del complemento Va ltica del complemento Funciones del complemento Mecanismos de regulacin del complemento
MECANISMOS DE REGULACIN
Evitan la lisis de clulas del individuo. El mecanismo ms simple es la baja concentracin y labilidad de sus factores. Los principales puntos de accin inhiben: C1, C4, C3 o el MAC.
MECANISMOS DE REGULACIN
Inhibicin de C1 Interviene el inhibidor de C1 esterasa (C1inh).
Bloquea la formacin de C3b convertasa de la va clsica. Capacidad de unin fragmentos C1r y C1s. y neutralizacin de los
MECANISMOS DE REGULACIN
En caso de deficiencia en C1inh aparece el edema angioneurtico hereditario. C1 activado degrada elevadas produciendo un acmulo de C2b. cantidades de C2
Este factor es degradado plasmina, lo que da lugar a C2Kinina: potente vasodilatador. Produciendo los edemas caractersticos de la enfermedad.
MECANISMOS DE REGULACIN
Inhibicin de C3 El mecanismo Interviene: de regulacin ms importante.
Factor H (FH): protena plasmtica con capacidad de unir C3b en la fase fluida. Factor I: que ataca C3b liberando una pequea fraccin C3f y convirtindolo en iC3b.
MECANISMOS DE REGULACIN
Un defecto en la regulacin genera glomerulonefritis membranosa tipo II. Aparecen autoanticuerpos que se une al complejo C3bBb, estabilizndolo y hacindolo resistente a la accin de FH.
MECANISMOS DE REGULACIN
Los receptores CR1, DAF y MCP actan sobre el C3b: Inhiben la unin o facilitan la disociacin C3bBb (CR1, DAF) Actan como cofactores del factor I en la degradacin de C3b unido a la membrana (CR1, MCP).
MECANISMOS DE REGULACIN
C3b se degrada a iC3b, donde el factor I ejerce actividad cataltica originando: C3c y C3d. Estos mecanismos inhiben la capacidad de C3b de formar convertasa de C5 y de adherencia celular.
MECANISMOS DE REGULACIN
Inhibicin del MAC Actan: La protena S (vitronectina): glucoprotena plasmtica con capacidad para unirse al complejo C5b67 impidiendo que se una a la membrana celular.
MECANISMOS DE REGULACIN
El CD59: protena abundante en membranas celulares, inhibe la insercin de C9 en el complejo C5b-8. El factor de restriccin homloga (HRF): presenta funcin equivalente al CD59.