Sesión MonográficaServicio de Hematología

Isidro Jarque24 de septiembre de 2009

Radioinmunoterapia en el Tratamiento de los Linfomas B

Dianas Terapéuticas Potenciales en los Linfocitos B

Adaptado de Press. Semin Oncol. 1999;26(suppl 14):5:58.

DR

sIg

CD19

CD22

CD23

CD40CD80

CD20

CD20: Diana Ideal para los AcMo

Antígeno CD20: Se expresa sólo en

las células B

No se libera a la circulación

90Y

Célula B maligna

CD20

IbritumomabTiuxetanZevalin®

Zelenetz. Curr Opin Oncol 1999;11:375–380Press et al. Blood 1987;69:584–591Wood. Am J Health Sys Pharm 2001;58:215–229

Fundamentos de la RIT en LNH

Los LNH son muy sensibles a la radiación La radioterapia puede curar los LNH indolentes en

estadios localizados pero es demasiado tóxica en estadios avanzados

En la RIT, los anticuerpos radiomarcados liberan radiación a las células tumorales

La RIT puede destruir tanto las células unidas al anticuerpo como las células vecinas, obviando el problema de acceso a tumores voluminosos o poco vascularizados

Zelenetz AD. Curr Opin Oncol 1999;11:375–380

Ventajas potenciales de la RIT

Las células de los linfomas son sensibles a la irradiación

La RIT libera una dosis baja pero continua de irradiación a las células tumorales

La RIT también destruye células vecinas mediante el efecto “fuego cruzado”

Sinergia entre el efecto del Ac y la irradiación.

Pueden tratarse varias localizaciones al mismo tiempo

90Y

90Y

90Y

Ac Mo

Zevalin®

Press. Semin Hematol 2000;37(suppl 7):2–8Krasner & Joyce. Curr Pharma Biotech 2001;2:341–349Zelenetz. Curr Opin Oncol 1999;11:375–380

Epidermis DermisTejido Celular Subcutáneo

Partículas Alfa

Partículas Beta

Rayos Gamma

Penetración de Partículas y Radiación Electromagnética

Adaptado de Wootton R. Radiation Protection of Patients, Cambridge University Press,1993

1 mm

90Y 131I

Elección del Isótopo

Radioterapia Externa vs Radioinmunoterapia en LNH

de bajo grado

Radioterapia Externa Radioinmunoterapia

Radioinmunoterapia

Zevalin® –90Ytrio-Ibritumomab Tiuxetan

Ibritumomab: Ac Mo anti-CD20 que se une a

las células B malignas Tiuxetan:

Quelante de alta afinidad que asegura una unión estable entre el AcMo y el 90Ytrio

90Ytrio (90Y): Emite radiación beta que

alcanza a las células malignas. El 90% alcanza 5 mm (siendo el alcance máximo de 11 mm).90Ytrio β

Tiuxetan

AcMo

Chinn et al. Int J Oncol 1999;15:1017–25

Zevalin® –90Ytrio-Ibritumomab Tiuxetan

Zevalin

Emite radiaciónbeta pura

No se acumulaen el tiroides

Unión estable entre 90Y y el

AcMo

La vida media físicade 90Y es similar a

la vida media biológicadel anticuerpo

El efecto “fuego cruzado”es efectivo en un radio

de 100-200 células

Riesgo mínimo de irradiaciónpara las personas en contacto

con el paciente

Unión y exposicióntumoral consistente

No se requierebloqueo tiroideo

Limita el potencial de irradiaciónexcesiva de los tejidos normales

por isótopo libre circulante

Útil en el tratamiento de tumores poco vascularizadoso con expresión heterogénea

del antígeno

La unión entre el Ac Mo yel isótopo es muy estable

lo que resulta en una exposición tumoral estable

y constante

La toxicidad hematológicase relaciona con la afectaciónbasal de la médula ósea y no

con la dosimetría

La irradiación de los órganos no afectos nunca alcanza los 20 Gy

ni los 3 Gy en médula ósea

NO SE REQUIERE DOSIMETRÍA

La dosis se calcula según:- Peso- Recuento de plaquetas

ZEVALIN®

Indicación aprobada por la EMEA

Linfoma folicular en recidiva o refractario que ha recibido

tratamiento previo con rituximab

Contraindicaciones

Infiltración de médula ósea > 25% Recuento de plaquetas < 100109/L Tras auto-TPH Linfocitos circulantes > 5109/L Mielodisplasia, médula hipocelular Linfomas T Linfomas B CD-20 negativos (rebiopsiar si

es posible)

El tratamiento con Zevalin® requiere la coordinación de un

equipo multidiciplinario

Paciente

Oncólo

go/

Hemató

logo Medicina

nuclearR

adio

-fa

rmacia

Radiofísica (seguridad)

Enfe

rmerí

a

Paciente con Linfoma FolicularCandidato a Tratamiento con Zevalin

Propuesta para Consultas Externas de Hematología/Oncología

Valoración de Datos Mínimos Esenciales

Solicitud de Medicación

Rituximab 250 mg/m2

(día 1, viernes)Confirmar Recuento de Plaquetas

Rituximab 250 mg/m2

(día 8, viernes siguiente)

Administración de Zevalin (Medicina Nuclear)

Seguimiento de Toxicidad (desde la semana 2)Evaluación de la Respuesta (a las 12 semanas)

< 4 h

Zevalin: Esquema Terapéutico

Rituximab250 mg/m2

Rituximab250 mg/m2

+90Y Zevalin

(0,4 mCi/kg*;máximo 32 mCi)

1 2 3 4 5 6 7 8

* 0,3 mCi/kg si plaquetas 100–149109/L

Recomendaciones al Paciente

Durante 5 días tras el tratamiento debe procurarse que la orina y otros fluidos corporales no puedan ser tocados inadvertidamente por otras personas:

Vaciar la cisterna dos veces después de usar el retrete Limpiar la orina que pueda haberse derramado con

papel higiénico y echarla al retrete vaciando la cisterna a continuación

Lavado de manos con abundante agua y jabón después de ir al servicio

Usar preservativos en las relaciones sexuales (durante una semana después del tratamiento)

Respuesta (%)

0

20

40

60

80

100

Fase III Fase II Rituximab-refractarios

Fase I/IIFolicular

RGRC

Tasas de Respuesta en los Ensayos de Zevalin®

Witzig Witzig et alet al. . Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:597, abstract 2400

Zevalin®: Tasas de Respuesta y Duración de la Remisión

Witzig Witzig et alet al. . Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:597, abstract 2400

33+ a 48+233413,980Fase III (73)

40+ a 42+234711,583Fase II (30)

60+ a 66+23*29*11,773Fase I/II (51)

Extremos (meses)

Mediana DR (meses)%

Mediana DR (meses)%Studio (n)

RG RC

Ensayo Fase III de Zevalin® en LF Refractarios a Rituximab: Eficacia

Respuesta global 74%

Respuesta completa 15%

Respuesta en subgrupos:

Enfermedad voluminosa ( 10 cm) 50%

Terapias previas 4 68%

Tiempo hasta la progresión 6,8 meses (1,1–25,9+ meses)

Witzig et al. J Clin Oncol 2002;20:3262–3269

Respuesta con Zevalin® en Pacientes según Terapias Previas

49

86

28

72

0

20

40

60

80

100

1 QT previa (n = 63)

2 QT previas (n = 148)

Responders (%)

All patients RC

p = 0.051

p = 0.004

Emmanouilides et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:595, abstract 2392

Tiempo hasta la Progresión y Duración de la Respuesta con

Zevalin® según Terapias Previas

13.7

23.9 22.8

7.9 8.2

15.6 14.612.6

0

10

20

30

Mediana TTP Mediana DR Mediana TTPCR/CRu

Mediana DRCR/CRu

Months

Emmanouilides et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:595, abstract 2392

1 QT previa (n = 63)

2 QT previas (n = 148)

Efecto de la Quimioterapia Previa sobre la Trombocitopenia Grado 4 *

7

16

0

5

10

15

20

*Sin diferencias en neutropenia grado 3 o 4.

2 regímenes > 2 regímenes

P = 0,02

%

Emmanouilides et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:595, abstract 2392

Toxicidad Hematológica(N = 349)0,4 mCi/ Kg

Recuento Absoluto de Neutrófilos (RAN)

RAN <1000 57%RAN <500 30%Duración Media en díasCon RAN <1000 22

Plaquetas

Plaquetas <50×109/L 61%Plaquetas <10×109/L 10%Duración Media en díascon Plaquetas <50×109/L 24

Cinética de los Parámetros Hemoperiféricos tras Zevalin®

Witzig et al. J Clin Oncol 2003;21:1263–70semanas

0

4

8

12

16

0 2 4 6 8 10 12 140

50

100

150

200

250

300

350

400

450PMN

Hb Plt

Hb = 10

Plt = 50.000PMN = 1.000

Hb (g/dl)

PMN (103/l)

Plt (103/l)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

RuborTos

EquimosisRash

VómitosPruritoDisneaMareo

Dolor AbdominalIrritación garganta

CefaleaFiebre

EscalofríosNauseaAstenia 35.2

24.620.9

13.28.98.9

7.77.77.47.4

6.66.05.75.4

Grado 1

Grado 2

Grado 3

Grado 4

Pacientes (%)

7.2

no.

Acontecimientos Adversos No Hematológicos (N = 349)

Incidencia >5%; probable o posiblemente relacionado con el fármaco en estudio o relación desconocida; No diferencia en AEs entre pacientes <65 años y pacientes >65

130

110

27

12

Zevalin® en Linfoma FolicularExperiencia H.U. La Fe

Período: Abril 2005-Junio 2006 Edad: Mediana, 55 (Extremos, 24-75) Sexo: 4 M/5 F Meses desde el diagnóstico:

Mediana, 64 (Extremos, 34-150)

Zevalin® en Linfoma FolicularExperiencia H.U. La Fe

Respuesta Global: 5/9 (55%) RC: 4 RP: 1

Toxicidad (grado 4): Neutropenia: 2 (1 NF) Trombocitopenia: 1

Caso Edad/Sexo

Evolución(meses)

Estadio TratamientoPrevio

Respuesta

Toxicidad grado 4

Estado

O-1 53/M 54 IV CHOP,ESHAP, BEAM/ATSP,

MINE, Rituximab

RC Neutropenia febril,

trombocitopenia

Muerto

O-2 68/F 76 IV CHOP, Rituximab, Clorambucil,

MVP, Rituximab

EP No Muerta

O-3 24/M 30 III CHOP RC No

O-4 48/F 150 IV CHOP, MINE EE No

O-5 55/F 34 III R-CHOEP, FNA RC No

H-1 65/F 60 IV Clorambucil, Rituximab

EP No Muerta

H-2 44/M 68 III RT, CHOP, Rituximab,

ESHAP, BEAM/ATSP

RC No

H-3 62/M 64 I RT, CHOP, R-CHOP

RC Neutropenia

H-4 75/F 70 III CHOP, Rituximab RP No

Zevalin® en Linfoma FolicularExperiencia H.U. La Fe

RIT as consolidation treatment in indolent lymphoma

Hagenbeek et al. FIT Study Group. Abstract 331

Día -21: Rituximab 250 mg/m2

111In-Zevalin® 185 MBq (5 mCi)

Día -14: Rituximab 250 mg/m2

90Y-Zevalin® 15 MBq/kg (0,4 mCi/kg)

Día -6: BCNU 300 mg/m2

111In-Zevalin® 185 MBq (5 mCi)

Día -5 to -2:Citarabina 800 mg/m2

Etopósido 800 mg/m2

Día -1: Melfalán 140 mg/m2

Día 0: 3 x 106 CD34+ /kg

A partir del día +5:G-CSF 5 g/kg/día

Fung et al. Blood 2003;102:248a (abstr 870)

RIT y Auto-TPHZBEAM

RIT y Auto-TPHZBEAM

Estudio fase II en LNH CD20+ (8 LCM) Período: Mayo 2002-Septiembre 2004 Pacientes: 24 (edad mediana, 60 años) Dosis de 90Y-Zevalin®: 0,4 mCi/kg día -14 Acondicionamiento con BEAM

Carmustina 150 mg/m2 día -7,-6 Citarabina 800 mg/m2 días -5 a -2 Etopósido 800 mg/m2 días -5 a -2 Melfalan 140mg/m2 día -1

Toxicidad pulmonar grado 3 (n=3, 12%) y hematológica grado 4 (n=10, 42%)

Prendimiento de PMN >500/μL a los 11 días (9-26) y de plaquetas (>20,000/ μL) a los 13 días (8-24)

SG 94% y SLP 74%. Recidivas 21%, al año.

Krishnan AY et al. ASCO 2005

RIT y Auto-TPH

Estudio fase I-II en 31 pacientes con LNH CD20+ (LF 12, LDCGB 14, LCM 5) 90Y-Zevalin® + acondicionamiento con etopósido a altas dosis (40-60 mg/kg, día -4) y ciclofosfamida (100 mg/kg, día -2) + auto-TPH Dosimetría (día -21) con 111In-Zevalin® (5 mCi) tras rituximab (250 mg/m2) seguido una semana después de 90Y-Zevalin® para administrar una dosis de 1000 cGy Biopsia medular el día -7 para estimar la dosis de radiación Reinfusión de progenitores cuando se estimó una dosis de radiación < 5 cGy Dosis mediana de 90Y-Zevalin® fue 71,6 mCi (36,6-105 mCi) Tratamiento bien tolerado Mediana PMN> 500/μL, 10 días y plaquetas > 20.000/μL, 12 días 2 muertes y 5 recidivas SG a los 2 años 92% y SLR 78%

Nademanee A et al. Blood. 2005;106:2896-902

¿Cuál es el momento idóneo para indicar la RIT?

La estrategia de tratamiento debe valorar: Estado general y

comorbilidad Tratamientos previos Respuesta a

tratamientos previos Tipo de tumor

QT 1

Auto-TPH

Alo-TPH

QT 2AcMo 1

AcMo 2 ?RIT

Adaptado de Horning. Semin Oncol 2003;30(suppl 17):29–34

RIT: Ensayos Actuales

ZAR2007: Consolidación en 1ª línea para linfoma folicular (n=2)

Z-BEAM en linfoma agresivo (n=1) Z-RIC-ALLO en linfoma agresivo (n=2)