Infecciones en las Leucemias Agudas Isidro Jarque 18 de diciembre de 2008 Sesión Monográfica.

Infecciones en las Leucemias Agudas

Isidro Jarque18 de diciembre de 2008

Sesión Monográfica

Relación entre neutropenia (duración/intensidad) y riesgo Relación entre neutropenia (duración/intensidad) y riesgo infeccioso (Bodey infeccioso (Bodey et alet al, 1966)., 1966).

Concepto de “terapia antibiótica empírica” (Schimpff Concepto de “terapia antibiótica empírica” (Schimpff et alet al, , 1971).1971).

Primera combinación muy efectiva Primera combinación muy efectiva (carbenicilina+aminoglucósido).(carbenicilina+aminoglucósido).

Uso de catéteres intravenosos semipermanentes.Uso de catéteres intravenosos semipermanentes.

Introducción de la quimioprofilaxis con fluoroquinolonas.Introducción de la quimioprofilaxis con fluoroquinolonas.

Infección en Leucemia AgudaPrincipales hitos históricos (1)

Introducción de la quimioprofilaxis con fluoroquinolonas.Introducción de la quimioprofilaxis con fluoroquinolonas.

Cambios en la prevalencia y resistencia de los Cambios en la prevalencia y resistencia de los microorganismos causalesmicroorganismos causales

Introducción de nuevos antibióticos de espectro ampliado Introducción de nuevos antibióticos de espectro ampliado monoterapia.monoterapia.

Uso de factores de crecimiento hematopoyético Uso de factores de crecimiento hematopoyético recombinantes (G-CSF).recombinantes (G-CSF).

Optimización del uso de aminoglucósidos (DUD).Optimización del uso de aminoglucósidos (DUD).

Infección en Leucemia AgudaPrincipales hitos históricos (2)

Datos de Schimpff. Principles and Practice of Infectious Diseases, 1995

Intensidad de la Neutropenia y Frecuencia de Infección

0

1

2

3

4

5

> 1000 500-999 100-499 0-99

Infección Global Infecciones Graves Bacteriemia

PMN/l

Infe

cc

ion

es

/ 10

0 d

ías

Duración de la Neutropenia y Riesgo de Infección

0102030

405060708090

100P

acie

ntes

con

inf

ecci

ón

grav

e (%

)

<1 2 3 4 >6

Semanas

<1

<0,1

Nadir de PMN( x 109/L)

(adaptado de Bodey (adaptado de Bodey et alet al, 1966), 1966)

Terapia Intensiva y Riesgo de Infección en Leucemias Agudas (1)

• Neutropenia– Riesgo de infecciones bacterianas y fúngicas graves

• Trombocitopenia– Dependencia transfusional y riesgo de sepsis

• Anemia– Infección vírica asociada a transfusión (CMV, hepatitis) – Sobrecarga de hierro transfusional (menor resistencia a

infecciones fúngicas)

• Inmunosupresión– Menor resistencia a infecciones (especialmente hongos

y virus)

Terapia Intensiva y Riesgo de Infección en Leucemias Agudas (2)

• Mucositis– Diseminación de la flora intestinal– Infecciones por Clostridium difficile ( enterococos)

• Hospitalización– Infecciones nosocomiales

• Uso prolongado de antibióticos– Selección de microorganismos resistentes

• Acceso vascular– Disrupción de la integridad cutánea– Efecto de cuerpo extraño

• Nutrición parenteral– Infección fúngica

(Pizzo PA. J Pediatr 1981;98:513–23)

Infección en el Paciente Neutropénico Definiciones

FiebreTemperatura oral > 38,3° C en una determinación

o > 38° C durante al menos una hora

NeutropeniaNeutrófilos < 500/l o < 1000/l si se espera un

descenso por debajo de < 500/l

Infección documentada microbiológicamente

Bacteriemia o fungemia y/o infección focal documentada microbiológicamente sin hemocultivos positivos (20-30% de los casos)

Infección documentada clínicamente

Existencia de foco infeccioso clínico o radiológico pero sin confirmación etiológica

FODFiebre que no se acompaña de foco infeccioso

clínico ni radiológico ni de cultivos positivos

Bacteriemia14%

Fungemia2%

IDM sin bacteriemia

35%

IDC35%

FOD14%

Infecciones en Leucemias Agudas

Wade JC. 1993

Gram-24%

Gram+15%

Candida7%

Aspergilus10%

VHS31%

CMV13%

Infecciones en Leucemias Agudas

Wade JC. 1993

Unpublished data derived from the study of De Pauw BE, Deresinski SC, Feld R, et al.

Clasificación de la Infección(968 episodios)

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Gramnegativos Grampositivos

Bacteriemias en Pacientes Neutropénicos(EORTC/IATCG, 1973-2000)

0%

20%

40%

60%

80%

100%Gramnegativos Grampositivos

Bacteriemias en Pacientes Neutropénicos(H. U. La Fe, 1977-1999)

LMA56%

LPA15%

LLA29%

Infecciones en Leucemias AgudasInducción a la Remisión, H.U. La Fe, 2004-2008

(n=149)

Infecciones en Leucemias AgudasInducción, H.U. La Fe, 2004-2008

Cuadros Clínicos

0

10

20

30

Bacteriemia Neumonía Shock Infección CVC

0

10

20

30

Bacteriemia Neumonía Shock Infección CVC

LMA LPA LLA


Cuadros Clínicos según Tipo de Leucemia


Etiología

0

10

20

30

Gram + Gram - Hongos TBC


Etiología según Tipo de Leucemia

0

10

20

30

Gram + Gram - Hongos

LMA LPA LLA


Grampositivos

LMA LPA LLA TOTAL

S. aureus 1 0 3 4

S. viridans 3 0 1 4

S. epidermidis 1 2 0 3

Corynebacterium spp 0 0 2 2

E. faecium 1 0 1 2

E. faecalis 1 0 0 1


GramnegativosLMA LPA LLA TOTAL

Escherichia coli 3 0 5 8

Acinetobacter baumanii 7 0 1 8

Pseudomonas aeruginosa 1 2 2 5

Enterobacter cloacae 1 0 1 2

Klebsiella pneumoniae 2 0 0 2

Stenotrophomonas maltophilia

1 1 0 2

Moraxella spp. 0 1 0 1

Fusobacterium spp. 1 0 0 1


IFI

LMA LPA LLA TOTAL

Aspergilosis 1 0 2 3

Candidemia 1 0 1 2

Fusariosis 1 0 0 1


Evolución

0

10

20

30

UCI Muerte Muerte porinfección


Evolución según Tipo de Leucemia

0

10

20

30

40

UCI Muerte Muerte porinfección

LMA LPA LLA

AntecedentesEstado de la enfermedad de baseEnfermedades asociadasInfecciones previasTerapia antineoplásica previaFunción esplénicaInmunosupresiónCondiciones socioculturales

AntecedentesEstado de la enfermedad de baseEnfermedades asociadasInfecciones previasTerapia antineoplásica previaFunción esplénicaInmunosupresiónCondiciones socioculturales

Neutropenia (RAN < 500) + Fiebre (Tª > 38ºC)Neutropenia (RAN < 500) + Fiebre (Tª > 38ºC)

Pruebas complementariasHemogramaBioquímica:

GlucemiaCreatininaIonesFunción hepática

Pulsioximetría digitalEquilibrio ácido-baseRx de tóraxHemocultivos

Pruebas complementariasHemogramaBioquímica:

GlucemiaCreatininaIonesFunción hepática

Pulsioximetría digitalEquilibrio ácido-baseRx de tóraxHemocultivos

Exploración físicaExploración física

Índice de riesgo MASCCÍndice de riesgo MASCC

Alto riesgo (< 21)

Alto riesgo (< 21)

Bajo riesgo ( 21)Bajo riesgo ( 21)

Tratamiento empírico inicial en pacientes neutropénicos febriles de alto riesgo

Pauta EvidenciaMonoterapia por vía IV con uno de los siguientes -lactámicos1: A, II

Piperacilina/tazobactam 4,5 g cada 6-8 horas

Meropenem 1 g cada 8 horas

Imipenem 1 g cada 8 horas

Terapia combinada

Adición de glucopéptido2

Signos de infección relacionada con el catéter3 A, II

Colonización conocida por SARM A, II

Mucositis grave B, IIIAdición de aminoglucósido

Foco infeccioso distinto del catéter A, II

Colonización por BGN no fermentador B, III

Tratamiento con -lactámicos en el mes previo B, IIIAdición de glucopéptido y aminoglucósido

Criterios de sepsis grave4 A, II

Cometta A, et al. Clin Infect Dis 2003: 37: 382

Adición Empírica de Glucopéptidos

Principales Focos InfecciososNeumonía

• Mayor morbilidad y mortalidad asociada, incluso cuando no se identifica el patógeno

• Cobertura antibacteriana amplia• Tratamiento antifúngico precoz• Estudio radiológico apropiado para definir

mejor el proceso infeccioso y orientar las pruebas diagnósticas (lavado broncoalveolar, biopsia)

• Duración del tratamiento: 14-21 días como mínimo

Principales Focos InfecciososInfecciones Abdominales

• Tiflitis (enterocolitis neutropénica)– Complicación grave que puede complicarse con

sepsis (frecuentemente polimicrobiana), perforación intestinal y hemorragia

– La indicación de laparotomía es la misma que en pacientes no neutropénicos.

• Infecciones por Clostridium difficile (enterocolitis pseudomembranosa)– Origen nosocomial– Tratamiento de elección: metronidazol

Principales Focos InfecciososCVC de larga duración

Retirada Criterios

Inmediata Flebitis o celulitis en el trayecto subcutáneo1

Criterios de sepsis grave2

Metástasis sépticas (embolismos pulmonares, endocarditis, retinitis u otra)Existencia de factores de riesgo de colonización endovascular3

Diferida Bacteriemia por microorganismos asociados a una tasa elevada de complicaciones metastásicas (S. aureus o Candida spp) o frente a los que puede no disponerse de tratamiento antibiótico apropiado para sellar el catéter en régimen de monoterapia 4

Persistencia de la sepsis o de la bacteriemia después de 48 h de tratamiento antibiótico apropiado (incluyendo el sellado del catéter)

1 Excepto la infección circunscrita al punto de inserción (extensión < 2 cm) de un catéter tunelizado. 2 Sepsis con hipotensión, hipoperfusión cutánea o fracaso de un órgano.3 Valvulopatía o material protésico endovascular. Si la retirada y colocación de un nuevo catéter conlleva dificultades o riesgos importantes (catéter tunelizado o reservorio subcutáneo, falta de otros accesos venosos, alto riesgo de complicaciones derivadas de la inserción) puede considerarse dejar el catéter en su lugar y sellarlo con antibiótico en espera del resultado de los cultivos. 4 BGNNF, micobacterias de crecimiento rápido, hongos, infección polimicrobiana.

Fiebre en pacientes con neutropenia prolongada bajo terapia antibiótica de amplio espectro

POSIBLES Causas de Fiebre

Frecuencia aproximada en

pacientes de alto riesgo (%)

Infección fúngica sensible AF empírico 40

Infección fúngica resistente AF empírico 5Infección Bacteriana (foco críptico o bacteria

resistente) 10

Toxoplasma, micobacterias, microorganismos nutricionalmente exigentes (Legionella, Bartonella,

Mycoplasma, Chlamydia,..)5

Infecciones por VIRUS herpéticos y respiratorios 5

EICH 10No definidas (fármacos, citostáticos, respuesta

antitumoral, patógenos no conocidos) 25

Datos clínicos sugestivos de infección en el enfermo neutropénico febril

• Fiebre elevada, con escalofríos• Aparición de lesiones cutáneas• Dolor localizado• Hipotensión• Signos de hipoperfusión tisular (oliguria,

desorientación, acidosis metabólica)• Hiperventilación o alcalosis respiratoria• Signos meníngeos (salvo hemorragia)

Hallazgos clínicos sugestivos de microorganismos típicos (I)

Ulceras mucosas orofaríngeas, gingivitis, lesiones necróticas

VHS, estreptococos -hemolíticos, BGN, Capnocytophaga, anaerobios,

Candida

Lesiones cutáneas necrotizantes (ectima) en ingles, axilas, perianal

P. aeruginosa, Aeromonas, Aspergillus, Fusarium, Mucorales

Nódulos subcutáneos indoloros Nocardia, Cryptococcus, micobacterias

Nódulos cutáneos firmes, rosáceos, indoloros de 0,5 cm

Candida spp, B. capitatus, Scedosporium

Escaras negras en paladar, fosas y tabique nasal

Mucorales, Aspergillus flavus, Cunninghamella

Enrojecimiento facial, exantema S. viridans (bacteriemia)

Meteorismo, dolor en fosa iliaca derecha (tiflitis), diarrea

Flora mixta, Clostridium septicum, C. difficile, enteropatógenos

Hallazgos clínicos sugestivos de microorganismos típicos (II)

Hepatoesplenomegalia dolorosa (en fase de resolución de la neutropenia)

Candida, Aspergillus, Fusarium, Trichosporon, B. capitatus

Dolor perianal sin formación de abscesos o signos inflamatorios

BGN más anaerobios

Eritema, dolor o exudación pericatéter

Estafilococos coagulasa negativos, Corynebacterium jeikeium, Bacillus

Pápulas pustulosas cutáneas, dolorosas, delimitadas, o nodulares

Aspergillus, Rhizopus, Fusarium, Scedosporium, Alternaria

Sinusitis invasora Aspergillus, Mucorales, Fusarium, Pseudallescheria boydii

Lesiones cutáneas extensas (pápulas, máculas, placas, nódulos)

Síndrome de Sweet

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