Leucemias pediatria

LEUCEMIAS EN PEDIATRIA

Grupo heterogéneo de neoplasias que suponen proliferación desordenada de un clon de células hematopoyéticas.

◦ Falla en los mecanismos de control negativo del crecimiento por mutaciones en los genes reguladores con proliferación desordenada e inhibición de la apoptosis.

Leucemias

INTRODUCCIÓN El cáncer, es una enfermedad poco frecuente,

pero importante causa de muerte en mayores de 5 años, sólo precedida por los accidentes.

Incidencia menores de 15 años, es de 110-150/ 1.000.000 niños/ año

Más frecuente en varones.

La leucemia es el cáncer más frecuente en los niños menores de 15 años 35-40%.

FRECUENCIA DEL CANCER INFANTIL

Desarrollo de la oncología pediatrica en Chile; Rev. Ped. Elec. [en línea] 2005, Vol 2, N° 2.

40

17

13

7 6 4 4 3 2Leucemia

Tu SNC

Linfomas

Tu Oseos

SPB

Wilms

Tu cél Germ

Neuroblastoma

Otros

INTRODUCCIÓN

LLA es la leucemia mas frecuente 80%. En Chile Registro Nacional Poblacional de

Cáncer Infantil (RENCI) 2007 reveló una incidencia de leucemias de 42.7/1.000.000.

Factores de riesgo asociados a Leucemia

LAL LAMFactores

aceptadosMasculino2-5 añosRx in útero o postnatalSx DownNeurofibromatosis tipo ISx BloomSx SchwachmanAtaxia- telangiectasia

HispanosQuimioterapia previaSx. DownAnemia de FanconiNeurofibromatosis tipo ISx BloomSx SchwachmanMonosomía 7 familiarSx de Kostmann

Factores sugestivos

Macrosomía al nacerHistoria de pérdidas fetales

Alcoholismo durante el embarazoExposición a pesticidas y solventes

Factores de riesgo asociados a Leucemia

LAL LAM

Evidencia limitada Tabaquismo maternoExposición ocupacionalInfecciones postnatalesDietaUso de cloramfenicolVitamina K de RN

Marihuana en el embarazoCloramfenicol

Probablemente no asociados

Ultrasonido

Pui. Childhood leukemias.2000

TIPOS DE LEUCEMIAS

LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

Guía Clínica MINSAL 2010, Leucemia en menores de 15 años

TIPOS DE LEUCEMIAS y SOBREVIDA

LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA

Leucemia más frecuente en pediatría 75-80%

Máxima incidencia en preescolares Ligero predominio en varones Ha mejorado enormemente su pronóstico Se considera la “GRAN IMITADORA”

LLA

Síntomas muy variables Fiebre 60% Fatiga 50% Mialgias y/o artralgias 40% Sangrado 38% Anorexia 19% Dolor abdominal 10% Cefalea, vómitos, dificultad respiratoria

LLA cuadro clínico

Hepatomegalia 60% Esplenomegalia 50% Palidez, petequias, equimosis 70-80% Linfadenopatía Masa mediastinal 10% (cél T) Afección a SNC 5% (cél T) Afección testicular 2% (cél T)

LLA cuadro clínico

Anemia arregenerativa normo/normo Trombocitopenia Leucopenia, leucocitosis Hiperleucocitosis 15% Hipereosinofilia Linfocitosis relativa Granulocitopenia <500 en un 40%

LLA hallazgos de Laboratorio

Ac. Úrico y LDH elevados AMO >25% de blastos linfoides hace el Dx FSP positiva a blastos si MO tiene un 70%

de infiltración LCR con afección en 5% Rx con masa mediastinal Eco abdominal

LLA hallazgos de Laboratorio

La manera más adecuada y aceptada es la clasificación MIC (morfológica, inmunológica y citogenética)

LLa clasificación

Propuesta en 1976 por la FAB (investigadores franco-americo-británicos)

Se clasifican en 3 según las carácterísticas morfológicas de los linfoblastos◦ L1◦ L2◦ L3 o tipo Burkitt

LLA clasificación morfológica

LLA L1 por FAB• Frecuencia del 82%• Blastos pequeños, del

tamaño de 2 linfocitos • Escaso citoplasma

cromatina fina • Nucleolos apenas

visibles• Núcleo redondo• Relación núcleo-

citoplasma alta

LLA L2 por FAB

• Frecuencia 15%• Blastos grandes y

heterogéneos con abundante citoplasma, núcleos irregulares, cromatina abierta.

• Nucleolos visibles

LLA L3 por FAB

Frecuencia 3% Blastos grandes y

homogéneos, cromatina fina, nucléolos prominentes, abundante citoplasma con frecuente vacuolización

LLA clasificación inmunofenotípica

Inmunofenotipo Marcadores + Frecuencia / pronóstico

PreB temprana CD 19, CD 10 +, CD 22c, CD79c, Igmc, tdt,

54% / Bueno si tiene CD10+

PreB CD19,CD22, CD79c, Igmc, tdt, CD10

25% / Bueno

PreB transicional CD19, CD10, Igms, Igk-ls 4% / Bueno

B CD19, CD10+, Igms-, Ig k ls 2% / Malo, pero ha mejorado

T CD2, CD5, CD7, tdt 15%/ Malo

LLA clasificación citogenética

Tipo Frecuencia %

Asociación SLE a 5años

Hiperdiploidia 27-29 Precursor B, 1-10 a, cuenta baja de leucocitos

80-90 %

Hipodiploidia 7 Precursor B 50 %

t(12;21) 20-25 Precursor B, pseudodiploidia, 1-10a,

85-90 %

t(1;19) 5-6 PreB, pseudodiploidia, hiperleucocitosis, afecc a SNC

70-80 %

t(4;11) 4-8 CD10-, Precursor B, <1a, hiperleucocitosis, afecc a SNC

10-30 %

t(9;22) 3-4 Precursor B, >10a, hiperleucocitosis

20-35 %

t(8;14) 2 B maduro, L3, Afección extramedular

70-85% con citarabina y

CFM

t(1;14) 3-4 CD10-, PreB, hiperleucocitosis 60-70 %

CLINICOS◦ Importante si es de estirpe B o T:

LLA B factores de buen pronostico:

◦ edad 1-9 años al dg◦ Recuento leucocitario bajo (<50x 10⁹/L)

Factores de mal pronostico◦ Menor de 1 año◦ Recuento leucocitario elevado◦ Enfermedad extramedular◦ Afectacion del SNC

2.-LLA T Mal pronostico desde su dg.

Factores pronósticos en LLA

CITOGENÉTICOS◦ Blastos hiperploides mejor respuesta a tto.

LLA pre B◦ Mal pronostico:◦ Traslocación MML 11q23 c11 (80 % lactantes)◦ Traslocación t(4:11) (30-50% lactantes)◦ Cromosoma Philadelphia t(9:22)◦ Buen pronóstico :◦ T (12:21) fusión TEL-AML-1◦ Trisomías 4,10,17

LLA –T◦ PRONOSTICO FAVORABLET(11;19) Fusión MLL-ENL


RESPUESTA A TRATAMIENTO

Factor mas importante en LLA EMR enfermedad mínima residual menos de

5% de blastos celularidad total. Mejor pronóstico disminución en primeras

semanas de EMR bajo 10-⁴.


RESPUESTA A TRATAMIENTOLos factores pronósticos adversos son: Mala respuesta al tratamiento reflejada en ej: más de 1.000 blastos

en sangre periférica después de 8 días de prednisona y/o Reducción lenta de blastos en médula ósea ej: >25% día 15.

Falta de remisión completa (>5% blastos en médula ósea día 33 de la inducción) alta recaida y reducida SLE.

Recaída al final de la inducción EMR mayor 1%

Alteraciones citogenéticas desfavorables: t(9;22), t(4;11), hipodiploidía.

Minsal 2010


La leucemia requiere el tratamiento más prolongado (2 años)

Debe utilizarse quimioterapias combinadas; razones:◦ Evitar aparición de clones resistentes◦ Citotoxicidad para células en reposo y en

división◦ Potenciación bioquímica del efecto◦ Acceso a santuarios

Steel. Quimioterapia del cáncer. 2000

Principios del Tratamiento LLA

INDUCCION CONSOLIDACION MANTENIMIENTO

Principios del Tratamiento LLA

LLA: FASES TRATAMIENTO

INDUCCION

El objetivo de la inducción es erradicar más del 99% de las células leucémicas iniciales y restaurar una hematopoyesis normal y un buen estado de salud.

Remisión completa cuando no existe evidencia de leucemia ni en su exploración física ni en el examen de sangre periférica ni de médula ósea.

La médula ósea debe tener una celularidad normal, con menos del 5% de blastos.

La remisión completa incluye también la ausencia de afectación del SNC o de afectación extramedular.

CONSOLIDACION

Tratamieto intensivo tras terminar con la inducción

Repetición de un tratamiento tras 3 meses de obtener remisión completa.

Objetivo erradicar las células leucémicas residuales que han sido resistentes al tratamiento de inducción.

Disminuir el riesgo de recaída


MANTENIMIENTO

Eliminar enfermedad mínima residual 2 años de tto.


LEUCEMIA LINFOBLATICA AGUDA: LLATRATAMIENTO, SNC

EL SNC actúa como santuario para las células leucémicas por la BHE

Mayor riesgo al dg: hiperleucocitosis, LLA-T , blastos en LCR.

TTO. Metrotrexato intratecal y QT sistémica.

LLATRATAMIENTO, TRANSPLANTE HEMATOPOYETICO.

Recomendada: En pacientes con criterio de muy alto riesgo al

diagnóstico. Pacientes que sufren recaída. Mala evolución con QT.

Indicación: LLA con t(9.22)en primera recaída. Pacientes que no alcanzan remisión completa

tras la inducción. Pacientes con recaída precoz. (en etapa de tto.)

MO con <5% de blastos Hematopoyesis normal

◦ Hb > 10 gr/dl en lactantes y > 11 gr /dl en preescolares y escolares

◦ Plaquetas > 100,000/mm3◦ NT > 1500/mm3

Ausencia de síntomas y signos existentes al Dx

Ausencia de blastos en LCR

Criterios de remisión

LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA AGUDA

Desorden maligno de la médula ósea causada por la transformación de la célula pluri-toti-potencial

Representa el 15% de las leucemias agudas en pediatría.

2 Peack: primeros 2 años de vida y después de los 9 años.

LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA AGUDA

Radiaciones Benceno Quimioterapia previa Anemia de fanconi Sx de Bloom Sx de Kostmann Anemia de Blackfan-Diamond Sx de Down (M7) Neurofibromatosis Sx mieloproliferativos Sx mielodisplásicos

Etiología LMA

LMA DIAGNOSTICO

Criterio morfológico (FAB); estudio citoquímico, inmunofenotipo y citogenetico.

Estudio citoquímico tinción de mieloperoxidasa y reaccion de esterasas.

Estudio inmunológicos para estudio de EMR.

Estudio citogenetico alteraciones en 60-70% de los niños con LAM (clinicos, morfologicos, citoquimicos y citogeneticos)

CLASIFICACION FAB y CITOQUIMICA

Sx anémico, hemorragíparo, febril, infiltrativo

Dolor óseo o artralgias son menos frecuentes que con LLA

Menor hepatoesplenomegalia que en LLA M4 y M5 son los más infiltrativos M2 cloromas en piel, órbitas, cuello, piel La afección a SNC al Dx es de 5-15%

Cuadro clínico LMA

LMA SUBGRUPO CON BUENA RESPUESTA A TTO

LAP (M3) leucemia aguda promielocítica LAM en Sd de Down M7 LAM en lactantes M5 o M7

Anemia normo-normo Trombocitopenia Leucocitosis o leucopenia CID mas frecuente en M3 por liberación

de gránulos con sustancias tromboplásticas que inician la cascada de la coagulación

Lisis tumoral raro Leucostasis frecuente

Datos de Laboratorio en LMA

LMA TRATAMIENTO

Quimioterapia de induccion Quimioterapia de consolidación Profilaxis de recidiva en SNC TTO de soporte con transfusiones de

globulos rojos y plaquetas.

LMA TRATAMIENTO

TRANSPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYETICOS:1. LAM de bajo riesgo en caso de recidiva2. LAM de alto riesgo con hermano ERM

indetectable, transplante después del 1er ciclo.

Profilaxis a SNC

Aplicación de IT periódicamenteRadioterapia en casos especiales

LEUCEMIA AGUDA MIELOBLASTICA TRATAMIENTO

En LMA no existen factores pronósticos por sí sólo, desde que es LAM es de mal Pronóstico: excepto M2, M3 y M4 Eo

Pronóstico LMA

LEUCEMIA MIELODE CRONICA

INTRODUCCION

Proliferación clonal de una célula hematopoyética pluripotencial anormal, predominio de células maduras y evolución a leucemia aguda en general estirpe mieloide.

Raro en población pediátrica:1. Leucemia mieloide crónica LMC2. Leucemia mielomonocítica juvenil

LMC: EPIDEMIOLOGIA

2-5% de las leucemias infantiles

1 por 100.000 personas menores de 20 años.

LMC: CARACTERISTICAS

Hiperplasia mieloide M.O Hematopoyesis extramedular Leucocitosis y aparicion de precursores

granulociticos en sangre periférica Marcador citogenetico especifico:

cromosoma Philadelphia (Ph) Curso clínico trífasico ; fase crónica (fc),

fase acelerada (fa), fase blastica(fb)

LMC: CITOGENETICA

Cromosoma Ph Traslocación recíproca, traslocación

oncogen c.abl del cromosoma 9 con la región bcr del cromosoma 22.

T (9:22) (q34;q11)

LMC: ALTERACIONES CITOLOGICAS Células con menor adherencia al estroma medular, se

facilita liberación a la circulación.

Unidades formadoras de colonias granulociticas-macrófago excesivas hiperleucocitosis de células mieloides.

Falla de apoptosis

Inhibición de células hematopoyéticas pluripotenciales normales.

Insensibilidad a moléculas reguladoras

LMC: HISTORIA NATURAL

FASE CRONICA hiperproducción de elementos celulares maduros. 95% dg en esta fase. Duración 3 años.

FASE ACELERADA intermedia

FASE BLASTICADiferenciación y producción de células inmaduras o blastos

LMC: MANIFESTACIONES CLINICAS Y DE LABORATORIO

Clínica: fiebre, sudoración nocturna , pérdida de peso. Dolores óseos y articulares. Alteraciones neurológicas y de la visión , dificultad respiratoria, hemorragias, gota.

Examen Físico: palidez, hepatoesplenomegalia, priapismo, nódulos cutáneos.

Hemograma: anemia n-n. leucocitosis con desviación izquierda, células mieloides con aumento de basófilos y esosinófilos. Trombocitosis.

LMC: MANIFESTACIONES CLINICAS Y DE LABORATORIO

Bioquímicos: aumento de vitamina B12, aumento de trascobalamina I, hiperuricemia, aumento LDH.

Mielograma: médula ósea hipercelular hiperplasia granulocítica en todos los estadios de maduración.

Citogenética : Cromosoma Ph 95%, reordenamiento bcr/abl 98%

LMC FACTORES PRONOSTICOS

Más definidos en adultos, en niños más relacionados con el % blastos en FP y MO.

Edad Tamaño del bazo (cm bajo reborde costal) Cifra de plaquetas % de blastos en FP % eosinófilos y basófilos en FP

LMC TRATAMIENTO

De soporte : quimioterapia Imatinib inhibidor de tirosin quinasa abl-bcr

Transplante alogénico de progenitores hematopoyéticos tto curativo de LMC.

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