Mecanismo de patógenosGastroenteritisSalmonella Typhimurium causa una enfermedad grave en los niños y los inmunocomprometidos individuos, a menudo resulta en una infección sistémica (Fig. 11.1). en personas sanas, los síntomas incluyen fiebre, diarrea, dolor abdominal, y a veces vómitos. Estos síntomas se resuelven por sí solos en los individuos sanos y por lo general desaparecen en 3-4 días.La dosis infecciosa de Salmonella es bastante amplio y puede variar de 1 a 109 ufc g-1. Los estudios realizados con voluntarios humanos adultos han indicado que un rango de dosis de 105-1010 organismos son necesarios para causar la enfermedad. La dosis infecciosa se reduce si se consume con alimentos líquidos que atraviesa el estómago rápida o alimentos como la leche y el queso que neutraliza el ácido del estómago.Las personas con enfermedades subyacentes (por ejemplo, inmunocomprometidos personas) son susceptibles a bajas dosis de bacterias. En el tracto intestinal, Salmonella presenta tropismo por linfoide intestinal los tejidos y pasan a través de la mucosa microfold (M)-células presentes en el follicleassociated epitelio (FAE) que cubre los parches de Peyer (PP) (Fig. 11.1). M-células y las células dendríticas encuentra en la lámina propia ingerir microbiota luminal para mantener la homeostasis intestinal, un proceso que permite cruzar la Salmonella barrera epitelial. M-células localizadas en el tejido linfoide intestinal solitario (Limo) distribuidos a través de la mucosa intestinal también se han propuesto para ser el lugar de la invasión de Salmonella. Sedimentos están compuestos por linfoides aislados folículos (ILF) que contienen las células B y células M. Limos son estructuras ordenadas que pueden convertirse en cryptopatches (agrupaciones linfoides en su mayoría llenos de células madre similares a las células) o mayor ILFS que se asemejan a PP y viceversa. En la lámina propia, las salmonelas son engullidos por las células dendríticas residentes o los macrófagos y se replican en las células huésped o inducir la apoptosis. Independiente de la M-mediada por células de entrada, las salmonelas colonizar e invadir el epitelio apical en el ciego, íleon y colon proximal, y obtener importantes inflamación en el sitio, que se caracteriza por la infiltración de neutrófilos necrosis, edema y secreción de fluidos. La infiltración de neutrófilos masiva se produce dentro de 03.01 h de la infección. En algunos casos, las salmonelas también difundir entre los extra-intestinales sitios: los ganglios linfáticos mesentéricos, hígado y bazo (Fig. 11.1). Inducida por LPS "Inflamación" es visto durante la invasión. LPS también induce dolor abdominal, fiebre, y la gastroenteritis. Inflamación y daño a las células de la mucosa causar diarrea y pérdida de líquidos. Los síntomas aparecen entre 6-24 h como náuseas, vómitos, dolor abdominal parecido apendicitis, dolor de cabeza, escalofríos y diarrea con sangre o sin sangre seguido por la debilidad muscular, dolor muscular, debilidad y fiebre moderada. Los síntomas puede persistir durante 2-3 días. La tasa de mortalidad de la salmonelosis es del 4,1%. De uno a cinco por ciento de los pacientes que se recuperan pueden servir como un portador crónico y liberar bacterias de 3 meses a 1 año. Las formas sistémicas de la enfermedad se pueden observar en niños o adultos inmunocomprometidos, incluyendo pacientes con cáncer y SIDA. Islas de patogenicidad Salmonella grupos de genes de virulencia se encuentran en 12 islas de patogenicidad (SPI) y algunos de ellos se encuentran cerca de los genes tRNA (Cuadro 11.2). SPI se pensado para ser adquirido por transferencia horizontal de genes, mientras que algunos se conservan SPI todo el género, otros son específicos para ciertos serotipos. Virulencia genes que están involucrados en la fase intestinal de la infección se encuentran en SPI-1 y SPI-2 y el SPI restantes son necesarios para causar infección sistémica, supervivencia intracelular, la expresión de las fimbrias, resistencia a los antibióticos, y Mg2 + y absorción de hierro. SPI-1 SPI-1 es un segmento de 43 kb que fue adquirido por transferencia horizontal de genes otras bacterias patógenas durante la evolución. Contiene 31 genes responsables para la invasión de las células nonphagocytic y los componentes de la secreción tipo III sistema (SSTT), designado como el aparato de secreción de Inv / Spa Tipo III. La los genes son importantes invA, invB, invC, invF, InvG, Hila, Sipa, SIPC, SIPD, espato, organizaciones, sopB y Sope. InvG es una proteína de membrana externa de la TTSS y la juega un papel fundamental en la absorción de bacterias y secreción de proteínas. Inva es una membrana interna proteínas y participa en la formación de un canal a través del cual la polipéptidos se exportan. InvH y Hild son proteínas accesorias que participan en la adhesión de Salmonella. Hay dos tipos de proteínas efectoras secretadas por el SSTT. Una subclase se compone de InvJ y SpaO, que están involucrados en la secreción de proteínas a través de los SSTT. La subclase modula anfitrión citoesqueleto e induce a su adopción. SipB y SIPC son las proteínas más importantes, que interactúa con las proteínas del citoesqueleto de acogida para promover la absorción de Salmonella. Inv / Spa también es responsable de la apoptosis de macrófagos. Sipa es una unión a la actina proteínas. SopB es la fosfatasa fosfato de inositol y activa Sope GTPbinding proteínas. Hila es el regulador

central de la transcripción de los genes codificados ubicado en SPI-1. SPI-2 SPI-2 es un segmento de 40 kb que codifica 32 genes. La mayoría de los genes se expresan durante el crecimiento bacteriano en el interior del huésped. Se lleva los genes para Spi / aparato Ssa y SSTT, es decir, Spic, que inhibe la fusión del Salmonella que contienen fagosoma y el lisosoma. Los productos de los genes son esencial para causar infección sistémica y mediar en la replicación bacteriana en lugar de la supervivencia dentro de los macrófagos de acogida. SPI-3 SPI-3 es un lugar de 17 kb y tiene diez genes. Se conserva entre S. enterica serovar Typhi y Typhimurium y también se encuentra en S. bongori. El gen MgtCB producto es necesario para Mg2 + dependiente de crecimiento, y es esencial para supervivencia dentro del macrófago. SPI-4 SPI-4 es una de 27 kb lugar, que se encuentra junto a un gen tRNA putativo y contiene 18 genes. Se cree que los genes codifican para el sistema de secreción tipo I y los productos de los genes son necesarios para la supervivencia de los macrófagos. SPI-5 SPI-5 es una región de 7,6 kb y codifica para seis genes. Parece que el SPI-5 codifica proteínas efectoras de SSTT. SopB es una fosfatasa inositol implicados en el desencadenamiento la secreción de fluidos responsable de la diarrea, se desplaza por TTSS. Así se cree que la SPI-5 es posiblemente responsable de la infección entérica. SPI-6 SPI-6 es un lugar de 59 kb y está presente en ambos serotipos Typhi y Typhimurium Contiene grupo SAF de genes para fimbrias, pagn para la invasión, y varios genes con función desconocida. SPI-7 o mayor isla de patogenicidad (MPI) Este es un lugar de 133 kb y es específico para el serovar Typhi, Dublín, y Paratyphi Que codifica para el gen del antígeno Vi, un polisacárido capsular, que illicits alta fiebre durante la fiebre tifoidea. SPI-7 también tiene cluster pil gen de tipo IV pili síntesis y codifica para la proteína del gen efector Sope de SSTT. SPI-8 SPI-8 es un lugar de 6,8 kb y parece ser específica para el serovar Typhi. Que lleva genes de la biosíntesis de bacteriocinas putativo, pero no tienen los atributos funcionales sido investigados. SPI-9 SPI-9 es de aproximadamente 16 kb lugar y se lleva los genes de sistema de secreción tipo I y RTX una gran putativo (repetición de la toxina)-como la toxina. SPI-10 SPI-10 es un lugar 32.8 kb y se encuentra en serotipos Typhi y Enteritidis y codifica genes para fimbrias SEF. Salmonella Genómica Isla-1 (SGI-1) SGI-1 es un lugar de 43 kDa y codifica los genes de resistencia a los antibióticos. Lo fue identificado en S. typhimurium DT104, Paratyphi y Agona que se resistentes a múltiples antibióticos. La cepa DT104 ha sido implicado en brotes en todo el mundo. El sitio de inserción se encuentra flanqueado por repeticiones directas (DR) y no está asociada con el gen tRNA. Los genes de resistencia a los antibióticos durante cinco fenotipos (ampicilina, cloranfenicol, estreptomicina, sulfamidas y tetraciclina) se agrupan en una región de resistencia a múltiples fármacos y compuestos son de dos integrones. Isla de alta patogenicidad (IPH) HPI codifica genes de la biosíntesis de sideróforos, que son necesarios para el hierro la captación y se encuentra en S. enterica. También está presente en Yersinia enterocolitica y Y. pseudotuberculosis. Tipo III sistema de secreción El TTSS también se llama una jeringa molecular y es responsable de contactdependent secreción o la entrega de las proteínas de virulencia en las células huésped. Este aparato se ha reportado la presencia de Salmonella, Shigella y Escherichia coli. Los genes que codifican la formación de este sistema de secreción tienen una localización cromosómica en el centisome 63 en Salmonella. El gen productos incluidos varias proteínas que forman un orgánulo en forma de aguja en el bacteriana sobre (Fig. 11.2). El TTSS también conocida como jeringa molecular, que ha cuatro partes: una aguja, anillos exteriores, el cuello y los anillos interiores. La aguja se de PRGI y una proteína putativa varilla interna, PrgJ. InvG forma parte de los anillos exteriores estructura, el cuello consta de PrgK, y la base está hecha de PrgH que componen los anillos interiores. Los componentes de la membrana interna están hechas de InvC, Inva, SPAP, SPAQ, Spar, y las proteínas Spas (Fig. 11.2). La adhesión y la colonización Salmonella expresa los diferentes tipos de fimbrias que promueven la adhesión a células M o la colonización de

las células intestinales. Fimbrias tipo I (FIM) se une al receptor-d-manosa! en la célula huésped; fimbrias largo polar (LPF) se unen a las células en la placa de Peyer y plásmidos codifican fimbrias (PEF) y curli, un ayuda delgada fimbrias agregados de la adherencia a las células epiteliales intestinales. Curli ayuda a las bacterias a autoaggregate, lo que mejora la supervivencia en la presencia de el ácido del estómago o biocidas. Además, la lectina-como las moléculas de adhesión se unen a glicoconjugados receptor Gal "(1-3) Gal NAC se encuentra en los enterocitos La invasión y el crecimiento intracelularLa invasión de Salmonella está mediada por tres mecanismos: la fagocitosis por células M, la fagocitosis por las células dendríticas, y la fagocitosis inducida por las células epiteliales (Fig. 11.3).La fagocitosis por los M-Cells: La ruta preferencial de la translocación de Salmonella es a través de células M (Fig. 11.3). Salmonella expresa varios genes invasina, invABCD ubicado en el Salmonella isla de patogenicidad 1 (SPI-1), que promueven la adhesión bacteriana y la invasión de células M para atravesar la barrera epitelial.Fagocitosis por las células dendríticas: Las células dendríticas (DC), ubicado en la lámina propia del iaproyecto sus dendritas a través del revestimiento epitelial de la luz que muestra el ambiente intestinale internalizar las bacterias luminales para transportarlos a la parte basolateral de el revestimiento epitelial (Fig. 11.3). Fagocitosis de Salmonella por las células dendríticas por lo tanto no afecta a la integridad celular de la DC. Cuando se incluyen en el DC vacuola, Salmonella no prolifera, pero todavía segrega proteínas efectoras, y se transporta a sitios extraintestinales. DC, en lugar de los macrófagos, se cree que los fagocitos primaria en la región subepitelial que son responsables para la difusión de las bacterias a los sitios extraintestinales. Para iniciar una respuesta inmune adaptativa, DC sirve también como presentadoras de antígenos las células CD4 y activar + o CD8 + T-células presentadoras de antígenos MHC utilizando clase II o moléculas de clase I, respectivamente. Reconocimiento de la Salmonella por DC es mediada por los receptores tipo toll (TLR) y Salmonella DC llevar activará células T ingenuas para la liberación de citoquinas y quimioquinas, que a su vez activan NKcells y otras células T para la producción de IFN-# para la respuesta inmune específica.Fagocitosis inducidaLa unión de Salmonella provoca fruncido membrana, un mecanismo que permite bacterias a ser internalizados por las células fagocíticas no profesionales tales como epiteliales las células, por lo que se llama el "mecanismo de activación" (Fig. 11.3 y Fig. 11.4.). Membrana fruncido es un evento bien organizado que permite la formación de un "Volante-como" la aparición lamellipodial en la superficie de la membrana de la célula huésped. Dos acontecimientos importantes tienen lugar durante la invasión: la activación de las GTPasas y actina polimerización. El contacto con la célula huésped se inicia una cascada de señalización que activa la Rho GTPasa regulador que normalmente mantiene la arquitectura celular. Rho GTPasa convierte PIB inactiva a activa unida a GTP conformaciones que se regulados por otra proteína reguladora llamada de intercambio de nucleótidos guanina factores (GEFS). Salmonella tipo III proteínas efectoras Sope, SopE2 y SopB activar Rho GTPasa, Cdc42 y Rac que activar Arp2 / 3 complejos para la iniciación de polimerización de la actina. Durante este proceso, globular G-actina se polimeriza a muy ordenado F-actina necesaria para inmersión de las bacterias (Fig. 11.4). La invasión también estimula la fosforilación de la tirosina de crecimiento epidérmico el factor receptor (EGFR), que activa la cascada de fosforilación y las reacciones de desfosforilación, con el tiempo la activación de la fosfolipasa A2 (PLA2). Fosforilada-PLA2 ayuda a producir ácido araquidónico. La enzima 5-lipoxigenasa convierte el ácido araquidónico en leucotrienos, que aumenta la permeabilidad de la membrana, provocando la acumulación de líquido mayor resultando en diarrea. Leucotrienos también controla los canales de calcio y permite acumulación intracelular de Ca2 + afluencia, que activa polimerización de la actina y la reorganización del citoesqueleto de permitir la entrada de bacterias a través de la membrana fruncido. Las bacterias internalizado se encuentran atrapados en una vesícula unida a la membrana llamada Salmonella que contienen vacuolas (SCV) (Fig. 11.4). Los productos de los genes necesarios para la invasión de las células epiteliales son entregados por Tipo III sistema de secreción (SSTT), la jeringa molecular. Los genes para la SSTT están codificados en SPI-1 y SPI-2. Tipo 1 TTSS inyecta SIPC y Sipa proteínas, que son responsables de la reorganización del citoesqueleto de promover membrana fruncido, y Sope, SopE2 y SopB que el control de la señalización eventos que conducen a la reorganización de actina. Tipo TTSS 2 ofrece productos de los genes (SseG, SIFA) que promueven la supervivencia y la replicación bacteriana en el interior del SCV, los genes que se encuentran en SPI-2 (Fig. 11.4). La captación de Salmonella secuencial y eventos de lisis celular consisten en (1) la formación de del volante de la membrana que aparece como una mancha, (2) reorganización de actina para permitir la reorganización del citoesqueleto, (3) formación de pseudópodos para atrapar Salmonella dentro de SCV; (4) la multiplicación de bacterias dentro de SCV; (5) fusión de múltiples SCV-

que contiene las bacterias para formar una vesícula grande, y (6) lisis de las vesículas para permitir la liberación de Salmonella. Salmonella luego entra en la la circulación de infección sistémica (Fig. 11.4). La supervivencia en los fagocitos Salmonella presente en la lámina propia subcelulares son engullidos por los macrófagos o las células dendríticas relativas a la difusión extraintestinales. Salmonella expresar aproximadamente 40 proteínas que ayuda su supervivencia en el interior un macrófago. Los macrófagos los intentos de control de Salmonella intracelular crecimiento a través de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y oxidasedependent NADPH estallido respiratorio. Sin embargo, las salmonelas producen catalasa, que inactiva H2O2 lisosomal y la superóxido dismutasa (SOD) que inactiva reactivas del oxígeno. Salmonella también expresa un sistema de señales de dos componentes de transducción, la PhoP / PhoQ sistema para promover la supervivencia bacteriana en el interior de los macrófagos. PhoQ es un sensor y PhoP es un activador transcripcional que expresa diferentes genes que se requieren para la supervivencia bacteriana en el interior de los macrófagos, así como diversos hace hincapié en carbono, incluyendo el nitrógeno y el hambre, el pH baja, baja los niveles de O2, y la acción de las defensinas. Además, PhoP regula los genes como spic y tassC que impiden la fusión lisosoma con la vacuola que contiene Salmonella (SCV). PhoQ regulon activa los genes pags que son esenciales para la adaptación durante el ciclo de vida intracelular. La regulación de genes de virulencia Con el fin de causar una infección exitosa, Salmonella debe sobrevivir bajo diversas condiciones ambientales que incluyen, el ácido en el estómago, las sales biliares, limitaciones de oxígeno, el hambre de nutrientes, los péptidos antimicrobianos, moco y microbiota natural en el intestino. Durante la invasión y el crecimiento en los macrófagos, Salmonella también se encuentran las enzimas lisosomales, peróxido de hidrógeno, radicales de oxígeno reactivo, iNOS, y defensinas. Por lo tanto, una gran variedad de la expresión del gen es necesario para establecer una infección en un huésped Invasionassociated genes se expresan al máximo a 37 ° C, con pH neutro, en el alto osmolaridad y durante la última fase de crecimiento, y están regulados por Hila (Hiper-invasivo locus), codificado en SPI-1. Hila es el centro de la transcripción regulador de la SPI-1. RpoS Regulador A nivel de la transcripción de genes, las respuestas al estrés son controlados por el asociación de factores de sigma como RpoS / $ S con la ARN polimerasa. Los factores sigma interactuar con la polimerasa de ARN núcleo para reprogramar la especificidades promotor de reconocimiento para expresar diferentes conjuntos de genes adecuados para la supervivencia durante los cambios del medio ambiente. Factores sigma se considera, pues, que los reguladores globales de respuesta de la tensión que conectan muchos de señalización las redes de aguas abajo, con cascadas de regulación que en última instancia el control de la expresión de los genes necesarios para la supervivencia y la virulencia de la bacteria. RpoS es un factor bien caracterizados sigma de Salmonella, que se produce durante los cambios de las condiciones de crecimiento tales como el hambre, el pH y la temperatura cambios. RpoS controla la expresión de más de 60 proteínas, tales como Nuv, Kate codificados catalasa, fosfatasa ácida, etc Se ha informado que la producción de factores sigma durante el estrés aumenta la supervivencia de las células y promueve crossprotection a tensiones adicionales aún no se encontrado. El RpoS puede también regular los genes de virulencia que juegan un papel durante la fase intestinal de la infección, ya que existe una mayor probabilidad que antes de la ingestión, la bacteria puede estar en la fase estacionaria, donde RpoS está regulado al alza. RpoS también regula los genes de virulencia encuentra en el plásmido, spv (Salmonella plásmido de virulencia), que es esencial para la infección sistémica en ratones. RpoS es También se cree que regulan desconocido genes codificados cromosómicamente, que desempeñan un papel importante en la virulencia bacteriana. Recientemente, se ha demostrado que la expresión de otros factores sigma como $ E y H $ responder a extracytoplasmic conmoción y el estrés por calor, respectivamente, que también puede ser dependiente en la expresión de RpoS. ATR Respuesta: Respuesta de ácido tolerancia es fundamental para el tránsito de bacterias a través del estómago durante la fase de infección gastrointestinal o por la supervivencia dentro de la acidez medio ambiente phagosomal. Expuestos a las bacterias más suave pH ácido (pH 5) inducen un conjunto de genes (alrededor de 50 genes) que son esenciales para la adaptación de las bacterias más pH ácido (pH ~ 3). Reguladores globales como RpoS, PhoP / Q, OmpR y piel juegan un papel importante en este proceso. Hay dos tipos de ATR las respuestas se identifican: log-fase ATR involucrados durante la exposición a la producción orgánica y ácidos inorgánicos y ATR fase estacionaria inducida durante la fase tardía de la el crecimiento. Tratamiento y prevención de la gastroenteritis S. typhimurium inducida por gastroenteritis es autolimitante. La terapia con antibióticos es no se recomienda para "gastroenteritis sin complicaciones." El tratamiento con cloranfenicol puede ser necesaria para eliminar la

Salmonella durante la infección sistémica. Prevención de la Salmonella incluye el manejo adecuado de alimentos, contaminación cruzada evitando, la aplicación de la higiene personal y educar al público sobre el origen y el manejo seguro de alimentos y servicios de saneamiento adecuados. Los huevos deben ser mantenerse refrigeradas hasta comer para evitar la multiplicación de las bacterias en el yema de huevo. La cocción adecuada con una temperatura de pasteurización mínima de 71,7 ° C durante 15 s seguido de un enfriamiento rápido a 3-4 ° C o la congelación dentro de las 2 h se eliminar la Salmonella en los alimentos. Fiebre Tifoidea S. enterica serovar Typhi causa una enfermedad sistémica febril llamada fiebre tifoidea, caracterizado por la ingestión de alimentos y agua / contaminada con heces humanas. Las personas que se recuperan de la fiebre tifoidea actuar como portadores crónicos y derramó bacterias durante meses. Por esta razón, es importante que los manipuladores de alimentos absteners de trabajo durante e inmediatamente después de las infecciones por S. typhi. La período de incubación de la infección por S. Typhi es de 1 semana y 1 mes. Siguiente consumo de alimentos contaminados, S. typhi se transloca a través de células M o las células dendríticas y se multiplican en la capa submucosa. Macrófagos o transferencia DC bacterias en el hígado y el bazo y en donde las bacterias se localizan en los hepatocitos, esplenocitos, células reticuloendoteliales, macrófagos, neutrófilos y los países en desarrollo. Las bacterias salen del hígado y del bazo y entrar en circulación de la sangre en grandes cantidades y llegar a la vesícula biliar. De la vesícula biliar, las bacterias pueden ser eliminadas en el intestino para la segunda ronda de la infección a través de células M (Fig. 11.5). En algunos casos, ulceración del intestino se ve. S. typhi produce antígeno Vi, que consiste en polisacáridos capsulares compuesto de N-acetil-ácido urónico. Antígeno Vi es antifagocítica y permite la supervivencia de bacterias dentro de los fagocitos. Antígeno Vi también ayuda a recoger el oxígeno reactivo. Antígeno Vi se ha utilizado como una candidata a vacuna para proporcionar una protección contra la infección por Salmonella. Anticuerpos contra el antígeno Vi se detectan en pacientes con fiebre tifoidea. Los síntomas de la fiebre tifoidea aparecen en 1-2 semanas y tiene una duración de 2-3 días. La fiebre alta es visto por los altos niveles de liberación de citoquinas mediada por LPS. Otro Los síntomas incluyen malestar general, dolor de cabeza, náuseas, mialgias, anorexia, estreñimiento,escalofríos, convulsiones y delirio (la ilusión, inquietud y temporales alteración de la conciencia). La tasa de mortalidad de la fiebre tifoidea es tan alta el 10%. En portadores crónicos, el organismo se desprende de la vesícula biliar por meses al año. El tratamiento antibiótico con fluoroquinolonas es la terapia más eficaz; Sin embargo, ácido nalidíxico, ampicilina y trimetoprim / sulfametoxazol También se encuentran para ser eficaces. Dos tipos de vacunas están actualmente empleados: forma inyectable de bacterias vivas atenuadas y el antígeno Vi, y de forma oral de cepa atenuada de S. typhi Ty21a.

López, F.E., et al., Salmonella Typhimurium general virulence factors: A battle of David against Goliath?, Food Research.International (2011

IntroducciónSalmonella spp., Una ubicua bacteria Gram-negativa, es un en el mundo occidental facultativos bacterias enteropatógenas (Aarts et al. 2010; Betancor et al, 2010;. McGhie, Brawn, Hume, Humphreys, y Koronakis de 2009, Thiele et al, 2011).. En el curso de la evolución, esta organismo ha tenido que sobrevivir a los cambios ambientales mediante la modulación la expresión de genes. La adaptación de la Salmonella a los del medio ambiente cambios es esencial para la patogenicidad, lo que afecta a la la salud humana, así como la economía global. Según los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) y la Organización Mundial de la Salud, la Alimentación y la Agricultura Organización de las Naciones Unidas (2004) los miembros del género Salmonella se dividen en dos especies: Salmonella enterica y Salmonella bongori (Brenner, Villar, Angulo, Tauxe, y Swaminathan, 2000). S. enterica tiene seis subespecies (es decir, enterica, salamae, arizonae, diarizonae, houtenae, y indica) cada uno de los cuales consta de varios serotipos, haber identificado más de 2500 (Sánchez-Jiménez, Cardona- Castro, Canu, Uzzau, y Rubino, 2010; Soyer, Orsi, Rodríguez-Rivera, Sol, y Wiedmann, 2009). Existen diferentes formas del nombre de cada serovar, como S. enterica subespecie enterica serovar Typhimurium, también se conoce como Salmonella typhimurium o, simplemente, S. typhimurium (Brenner et al., 2000). S. enterica subespecie enterica es una gran patógeno se propaga principalmente presente como habitantes comunes de los seres humanos así como los animales (Ibar et al, 2009;. Ribeiro et al, 2006;. Stevens, Humphrey, y Maskell, 2009). Aunque los miembros del gé nero Salmonella genéticamente están muy cerca, hay grandes variaciones en la especificidad del hospedante, la virulencia y la enfermedad manifestaciones. La adquisición o pérdida de ciertos genes, juega un papel importante papel en la evolución de los serotipos distintos, que se clasifican por el tipo de antígeno presente en la membrana de la célula lipopolisacharide (LPS), como el O somáticos, H flagelar o antígeno Vi, así como por la proteómica análisis (de Jong y Ekdahl, 2006; Dieckmann, Helmuth, Erhard,

Y Malorny, 2008). Salmonelosis incluye diferentes casos clínicos, tales como: i) typhoidlike la enfermedad, cuyos agentes infecciosos, S. typhi y S. paratyphi, puede causar la muerte humana, y ii) la enfermedad no tifoidea, limitada a la infección en el revestimiento del intestino delgado, causando gastroenteritis sobre todo por S. enteritidis y S. typhimurium, aunque estos últimos las causas sistémicas la enfermedad en ratones (Raffatellu et al., 2006). La fuente más frecuente de infección es crudos o insuficientemente cocinados alimentos, especialmente los alimentos que contienen huevo, resaltando la importancia control del procesamiento de alimentos. (Betancor et al, 2010;. Bone et al,. 2010; Braden, 2006). En las últimas décadas, S. enteritidis y S. typhimurium encabezó la lista de patógenos emergentes y re-emergentes en América América (Khakhria, Woodward, Johnson, y Poppe, 1997), siendo una zona endémica la enfermedad en Argentina (Eiguer, caffer, y Fronchkowsky, 1990). La División de Vigilancia Sanitaria de Río Grande do Soul, Brasil, Se encontraron más de 8000 personas infectadas por Salmonella durante el 1997 a 1999 período (Costalunga y Tondo, 2002). Eventos similares fueron también reportado en México y Colombia, así como Canadá, Nueva Zelanda, Asia, la región del norte de África, Estados Unidos, Inglaterra y Gales (De Jong y Ekdahl, 2006; Gordon, 2009;. Smith et al, 2010). Hasta la fecha, los genomas completos de los derechos humanos-virulenta serovariedades como S. Typhi CT18, S. Typhimurium LT2 y S. Paratyphi A ATCC 9150 han sido secuenciado, mostrando una diferencia de alrededor de 200.000 pares de bases entre ellos (Sabbagh, Forestal, Lepage, Leclerc, y Daigle, 2010). La diferencia en la longitud del ADN, que se atribuye a la presencia o ausencia de plásmidos de virulencia, profagos y fagos, hace una diferencia en la severidad de la enfermedad causado por cada uno de estos serotipos patogénicos en seres humanos (Sabbagh et al. 2010). En este sentido, se ha informado de que carece de S. Typhimurium los genes necesarios para la biosíntesis del antígeno Vi, aunque están presentes en S. typhi (Virlogeux, Waxin, Ecobichon, y Popoff, 1995). Sin embargo, S. Typhimurium alberga un plásmido de virulencia que contiene el SPV operón, necesaria para la supervivencia intramacrophage, y la fimbria operón (Sabbagh et al., 2010). Estudios de infecciones de S. Typhimurium llevado a cabo en ratones permitió la identificación de la mayoría de los factores de virulencia. Por lo tanto, este serotipo ha sido utilizado como modelo para aclarar los pasos de la patogénesis de la fiebre tifoidea y los mecanismos de defensa del huésped (Boyle, Brown, Brumell, y Finlay, 2007; Monack, Bouley, y Falkow, 2004; Tran et al, 2010).. Los recientes avances en la creación de un modelo animal para la infección por S. Typhi fueron reportados por Stephen Libby y compañeros de trabajo. Ellos crearon un ratón humanizado mediante el trasplante de células madre de umbilical humana sangre del cordón umbilical y los ratones resultantes, NODscid- IL2R (null), mostró una hipersusceptibilidad a la infección por S. typhi. (Libby et al., 2009). Modelos similares han sido desarrollados por investigadores de otros (Mian, Pek, Chenoweth, Coombes, y Ashkar, 2011; canción et al., 2010). El proceso no tifoidea S. Typhimuriuminfection consiste en lo siguiente pasos: la adhesión bacteriana, la invasión, la maduración y la replicación de SCV, donde el patógeno debe superar los mecanismos de defensa el anfitrión con el fin de desarrollar un estilo de vida intracelular (Dorman, 2009). Esta adaptación se produce por la expresión coordinada de muchos genes en respuesta a diversas señales presentes en el huésped. Los dos componentes sistemas de regulación (sistema de dos componentes, TCS) es una de las más importantes mecanismos mediante el cual las bacterias son capaces de responder a tales variaciones (Majdalani y Gottesman, 2005; de archivo, Robinson, & Goudreau, 2000). Un gran número de genes que codifican factores de virulencia han sido identificados por el papel que desempeñan en la patogenia de Salmonella. Curiosamente, la mayoría de estos genes se encuentran estrechamente entre sí en las bacterias del genoma, en las islas de patogenicidad denominados grupos (SPI, Salmonella Islas de patogenicidad) (Mills, Bajaj, y Lee, 1995). Alrededor del 21 por SPI tienen sido identificado en Salmonella, que se clasificaron de SPI-1 a SPI-21. Sin embargo, sólo el 12 por SPI están presentes en S. Typhimurium: SPI-1 a 6, 9, 11, 12, 13, 14 y 16 (Haneda, Ishii, Danbara, y Okada, 2009; Saroj, Shashidhar, Karani, y Bandekar de 2008, Shah et al, 2005).. La SPI son generalmente adyacentes a los genes de tRNA y difiere la composición de GC fromthe cromosoma bacteriano (Hensel, 2004; Marcus, Brumell, Pfeifer, Y Finlay, 2000). A pesar de exhaustivas investigaciones se han basado en el estudio de la SPI, sólo el producto del gen de cinco de ellos estaban bien caracterizado por el papel y el tiempo de la función durante la infección, sobre todo SPI-1 y SPI-2 genes, mientras que el papel exacto de los demás es menos conocido. 2. De dos componentes de los sistemas de transducción de señales Durante mucho tiempo, se ha considerado que los sistemas de dos componentes son la principal vía de transducción de señales desarrollado por procariotas organismos, para conectar determinadas señales ambientales para respuestas celulares específicas (Alves y Savageau, 2003; Maeda, Sugita, Sugita, y Omata de 2006, Ulrich y Zhulin, 2010). Estos controlan diversas TCSS procesos fisiológicos como la vía de la patogénesis, en respuesta a señales extra o intracelular de una adaptación al cambio ambiental (Ulrich, Koonin, y Zhulin,

2005; Wuichet, Cantwell, y Zhulin, 2010). Este tipo de mecanismo de transducción de señales se ha descrito en todas las las bacterias patógenas, a excepción de especies de Mycoplasma que poseen una genoma mucho más reducido, así como en eucariotas inferiores (Alex & Simon, 1994; Majdalani y Gottesman, 2005; Parkinson y Kofoid, 1992; Wuichet Y Zhulin, 2010). Estos sistemas constan de dos elementos conservados: el sensor, un interno histidina quinasa de proteínas de membrana (histidina quinasa, HKS), que detecta los cambios del medio ambiente, y el regulador, una transcripción citoplasmáticos factor que regula la respuesta de unión al ADN (RR) (Stock et al., 2000). El sensor, por su dominio periplásmico sensor, es capaz de reconocer una proteína o un ligando pequeño para activar el sistema (Falke, Bajo, Butler, Chervitz, y Danielson, 1997). Debido a la variedad rango del sensor de unión al ligando de dominio informó, la Salmonella puede modular la expresión génica en diferentes cambios ambientales (Anantharaman y Aravind, 2000; Aravind y Ponting, 1997; Galperin, Nikolskaya, y Koonin, 2001; Ponting y Aravind, 1997; Wuichet y Zhulin, 2010; Zhulin, Taylor, y Dixon, 1997). El regulador de respuesta (RR) produce, a través de su fosforilación aspartato conservado, el respuesta adaptativa de la transcripción de las células bacterianas modulación de ciertos genes o operones (Gao, Mukhopadhyay, Fang, y Lynn, 2006; Stock et al., 2000). El OmpR / EnvZ, RtsAB, phoPQ, SsrAB, PmrAB y RcsCDB son los TCSS más importante que el control de los factores de virulencia durante el La infección por Salmonella (Beuzon, Unsworth, y Holden, 2001; Bijlsma y Groisman, 2003; Delgado, Mouslim, y Groisman, 2006; Ellermeier y Slauch, 2003; Fass y Groisman, 2009; García-Calderón, Casadesus, y Ramos-Morales, 2007; Garmendia, Beuzon, Ruiz-Albert, y Holden, 2003, Gunn, Ryan Van Velkinburgh, Ernst, y Miller, 2000; Jones, 2005; Mouslim, Delgado, y Groisman, 2004). La función y la descripción de cada uno de ellos se muestran a continuación de acuerdo a su papel en las etapas de La infección por Salmonella. 3. La infección de las células huésped por Salmonella typhimurium: procesos fisiológicos y genéticos Como hemos mencionado antes, Salmonella entra en el huésped por la ingestión de agua o alimentos contaminados (Fig. 1A). Disminuye la acidez de estómago el número de patógenos ingeridos, sin embargo, la población sobreviviente llega a la luz intestinal donde pueden infectar a las células epiteliales. En este punto, una interacción huésped-patógeno se inicia, la infección es establecido y el patógeno llega a la localización apropiada para sobrevivir en el huésped (Fig. 1B). Estas medidas son el resultado de la coordinación en el tiempo y el espacio de muchos virulencia de expresión de genes codificados, principalmente en las islas de patogenicidad (Fig. 1C). Después de superar el epitelio barrera y matar a las células huésped, la Salmonella puede propagarse al visceral órganos a través de las células fagocíticas del sistema linfático causando la infección sistémica (Dougan, John Palmer, y Mastroeni, 2011). En las células epiteliales del establecimiento de la infección por Salmonella cubre el pasos de la adhesión, invasión, la maduración y la reproducción SCV. 3.1. Adhesión Adhesión de Salmonella a las células huésped es el paso crucial de la infección que permite a las bacterias que colonizan el intestino del huésped (Fig. 1C, Paso 1). Se ha demostrado que, incluso cuando Salmonella puede infectar a una huésped sano, la probabilidad de aumento de la colonización durante los períodos de la inmunosupresión de acogida o el estrés fisiológico (Lambert, 2009). Después de la ingestión, S. Typhimurium coloniza las células de la mucosa y Las placas de Peyer. La presencia de patógenos se activa la señalización las vías de las células huésped, la inducción de respuestas amplio alcance, tales como citoquinas inflamatorias, que actúan como una barrera física para las nuevas infecciones. Estos receptores host interactuar con el factor de varias adhesiones patógenos, incluyendo las fimbrias, flagelos, lipopolisacárido (LPS) y cápsula (Wagner & Hensel, 2011; Wanner y Chang, 1987). Por lo menos 13 fimbrias diferentes y 3 adhesinas nonfimbrial de S. Typhimurium colonización han sido encontrados, que son transitoriamente expresó en un muy controlado camino en términos de tiempo y espacio. Seis de los doce SPI presente en S. Typhimuriumare involucrados en bacterias la adhesión a la célula huésped antes de la aparición de la enfermedad, ellos son: 1. La codificación de SPI-3 para una proteína perteneciente a la autotransporter calledMisL familia, que permite a S. Typhimuriumto unen fibronectina y parece ser un factor de adhesión extracellularmatrix involucrados en colonización intestinal (Dorsey, Laarakker, Humphries, Weening, y Baumler, 2005). 2. Los puertos SPI-4 del gen que codifica para una adhesión SIIE nonfimbrial factor y el operón siiABCDEF, que codifica para el tipo de una secreción sistema (T1SS) (Fig. 1C, paso 1). Este sistema de secreción, como así como T3SS, es una intrincada maquinaria compuesta de muchas de membrana proteínas unidas montaje de una estructura llamada complejo de aguja, similar al complejo flagelar, mediante el cual las proteínas efectoras bacterianas se entregan en las células huésped (Kubori, Sukhan, Aizawa, y Galán, 2000; Misselwitz et al, 2011).. A pesar de que la función molecular de T1SS es la translocación de proteínas efectoras, se ha demostrado

recientemente que también es necesario para la inyección de la adhesina en la las células huésped. Por otra parte, se informó de que las proteínas de SIIC, SIID y SIIF, subunidades de la T1SS, podría funcionar como una membrana externa TolC-como proteína, una proteína de membrana de fusión, y una ATPasa de transporte, respectivamente (Gerlach, Jackel, Geymeier, y Hensel, 2007;. Gerlach et al, 2007). El SPI-4 genes están regulados, como los de SPI-1, por Bara / Sira TCS, en respuesta a lowoxygen, alta osmolaridad y ligeramente alcalino el valor del pH. Otra proteína que regula el SPI-4 genes es la Hila SPI-1 regulador codificadas, lo que sugiere que ambos, SPI-1 y SPI-04 de mayo, estar estrechamente regulado e inducidos por las señales del medio ambiente mismo (Gerlach, Jackel, Geymeier, y Hensel, 2007). Además, se ha demostrado que la expresión SIIE es regulada negativamente por una atípica TCS, el sistema RCS phosphorelay compuesto por el sensor RcsC, El RCSD fósforo de transferencia y el regulador de respuesta RCSB (Majdalani y Gottesman, 2005). Este sistema se activa por un desconocido señal, probablemente presente en todas estas condiciones que inducen la fosforilación RCSB. Cabe destacar que este sistema participa en el regulación de los factores de virulencia de muchos, tales como flagelos, biofilm y la invasión efectores (ver más abajo) (Delgado et al., 2006). 3. El SPI-6, aboutwhich poco se sabe, comprende los genes que codifican para un tipo de sistema de secreción de seis (T6SS), y el operón safABCD fimbrial (Lambert & Smith, 2008). 4. El SPI-9 contiene tres genes que codifican para una T1SS y otra para un proteína de 386 kDa grandes (PABA). Estos genes muestran una secuencia de nucleótidos del 40% la identidad de SPI-4 genes siiCDEF (Morgan, Bowen, Carnell, Wallis, y Stevens, 2007). Latasa et al. (2005) demostraron que participa PABA en la formación de biofilms, así como la colonización de acogida y también es secretada por T1SS (Gerlach, Jackel, Stecher, et al, 2007;.. Latasa et al, 2005). El gen de la PABA se encuentra bajo el control positivo de la alternativa RpoS factor sigma, necesarios para la respuesta del hambre, así como en una gran variedad de condiciones de estrés, como el choque lowpH, calor o frío, la oxidación daños, hiper o hipo-osmolaridad y dañar el ADN. Además, este gen está regulada positivamente por el mencionado phosphorelay Rcs sistema (García-Calderón et al., 2007), mientras que es negativa controlada por RSTA / RstB TCS que participan en la resistencia bacteriana a los diferentes β-lactámicos antibióticos (Hirakawa, Nishino, Yamada, Hirata, y Yamaguchi, 2003; Latasa et al, 2005).. 5. El SPI-12 en S. Typhimurium se encuentra junto al gen tRNA prol y contiene el gen OAFA, que codifica un antígeno-O acetilasa proteína (Hansen-Wester y Hensel, 2002; Slauch, Lee, Mahan, y Mekalanos, 1996). 6. SPI-16, la menor se caracteriza SPI, contiene tres ORFs que podría estar mediando O-glicosilación de antígeno y la variación de la superficie celular (Sabbagh et al., 2010). Aunque el papel de los genes de SPI-12 y -16 no se ha demostrado en la etapa de adhesión, se incluyen aquí tanto SPI asumir que el antígeno-O también es importante interactuar con la máquina específica- barrera. El antígeno O es la parte más expuesta de la LPS bacterias, que se extiende desde la superficie celular y se ancla al exterior central (Kawasaki, en prensa). S. Typhimurium en la LPS se compone de tres áreas principales: una lípidos hidrofóbicos A, un corto que no se repite núcleo oligosacárido y una distal polisacárido llamado antígeno-O (O-AG). El O-AG consiste en la repetición cadenas de polisacáridos de la galactosa, ramnosa y manosa (Raetz y Whitfield, 2002). De acuerdo con el número de subunidades repetitivas relacionadas Un núcleo de lípidos, la O-antígeno puede ser clasificada como región a corto o con S 11 a 17 monosacáridos, una región o de largo L de 16 a 35 subunidades, y muy largo o VL, de 35 a 100 o más subunidades. La longitud del polímero es responsable de la interacción huésped-diferentes respuestas (Holzer, Schlumberger, Jackel, y Hensel, 2009). Las formas largas y muy largas de Antígeno O están involucrados en la resistencia a la acción de los neutrófilos, los fagos lisis, la acción bactericida de serumcomplement y la protección de los péptidos catiónicos, y juegan un papel importante durante la adaptación de las bacterias y la colonización intestinal (Burns y Hull, 1998; Groisman y Casadaban, 1987; Holzer et al, 2009;. Joiner, 1988; Nevola, Stocker, Laux, y Cohen, 1985, Okamura y Spitznagel, 1982). PABA SPI-9 y el gen que codifica para el antígeno O-L-longitud de la cadena, wzzst, son positivamente regulados por la Rcs sistema (Delgado et al., 2006), lo que sugiere que ambos son necesarios al mismo tiempo. Además, el gen wzzst también positivamente controlado por PmrA / PmrB TCS que participan en el lipopolisacárido (LPS) modificaciones, polimixina B y la resistencia de hierro, y en la virulencia de los ratones (Delgado et al 2006, Gunn et al, 2000).. Este sistema es activado directamente por la presencia de hierro en themediumsensed por PmrB (Wosten, Kox, Chamnongpol, Soncini, y Groisman, 2000) e, indirectamente, activado por niveles bajos de magnesio concentración a través del sistema PhoP / PhoQ reguladoras (Kato y Groisman, 2004). Otra isla de patogenicidad supuestos descritos en el S. typhimurium adhesión, es el CS54 encuentra entre los genes y xseA yfgJ, que alberga 5 genes (shdA, RATB, proporcionalmente, sini y senh) implicados en el intestino colonización (Kingsley et al., 2003). Además, el genoma de S. Typhimurium contiene 13 operones con

homología con la biosíntesis de las fimbrias genes, incluyendo AGF (CSG), FIM, pef, LPF, mpc, SAF, stb, STC, std, STF, sth, ITS y STJ (Humphries et al., 2003). Poco se sabe sobre la función de estos productos de los genes, pero se determinó que el 6 operones (LPF, mpc, stb, STC, enfermedades de transmisión sexual, y sth) son necesarios para la persistencia intestinal en ratones (Weening et al. 2005). Por otra parte, el fimoperon codifica fimbrias tipo I necesario para Salmonella biofilmformation en una vía de Bara / Sira regulado. Por lo tanto, podría ayudar a las bacterias a persistir en el huésped (Boddicker, Ledeboer, Jagnow, Jones y legg, 2002; Brandl, 2006; Teplitski, Al-Agely, y Ahmer, 2006; Weening et al, 2005).. Desde Bara / SirATCS es capaz de tomodulate genes implicados en la adhesión de las bacterias codificado en el SPI-4 y los que participan en la formación del biofilm, se puede suponer que ambos procesos están juntos regulado para garantizar la vida del patógeno. Por último, la plena adhesión de S. TyphimuriumtoMcells se lleva a por una importante producción de flagelo, el aparato de propulsión y de la motilidad, probablemente mediada por las respuestas quimiotácticas (Marchetti, Sirard, Sansonetti, Pringault, y Kerneis, 2004; Stecher et al, 2008).. Este componente de la membrana bacteriana se asocia a tres promotor clases que controla más del 30 jerarquía de transcripción expresado genes que codifican proteínas relacionadas estructural y de montaje (Chevance y Hughes, 2008). La clase 1 promotor controla la transcripción de la flagelar maestro flhDC operón, mientras que los productos de dos genes tempranos codificados en este operón modular la expresión de la clase 2 promotores. Este segundo promotor controla la expresión de flg, FLH y operones fli, necesarios para el montaje del flagelo de gancho basal del cuerpo. Flia funciones de las proteínas como regulador positivo de la clase promotor pasado (Claret et al. 2007). La clase 3 promotores son necesarios para la transcripción de filamento subunidades, la Mota andMotBmotor proteínas de generación de fuerzas y componentes del sistema de quimiosensoriales (Chevance & Hughes, 2008). Así esta enorme cascada transcripcional está bajo el control de las diferentes señales presente en la hostia que convergen en el control de la transcripción flhDC operón. Uno de los reguladores más importantes que intervienen en los flagelos control SLYA, mostrando un efecto positivo en la expresión de esta maquinaria. Otros reguladores actúan disminuyendo la expresión de flhDC operón, como RcsCDB y los sistemas de regulación RtsAB, PefI / recinto SrgD, CsrB / CRV y la proteína CERN caracterizados reguladoras (Delgado et al, 2006;. Ellermeier y Slauch, 2003; Spory, Bosserhoff, von Rhein, Goebel, y Ludwig, 2002; Teplitski et al, 2006;. Wang, Zhao, McClelland, Y Harshey de 2007, Wozniak, Lee, y Hughes, 2009). 3.2. Invasión Después de que el patógeno se une a la superficie de la célula huésped, un newstep de la infección se inicia la invasión (Fig. 1C, Paso 2). Este paso se lleva a cabo en S. Typhimurium por un mecanismo exitoso codificado y regulado por SPI-1 genes llamado "proceso de activación", donde muchos efectores bacteriana nuevo no inducir el reordenamiento del citoesqueleto de células de mamíferos en el sitio de interacción, conduciendo a un proceso de fruncido que internaliza las bacterias de células (Ly y Casanova, 2007). En Salmonella de las células epiteliales se encerrado dentro de un compartimento intracelular denominado phagosomal SCV por medio de Salmonella que contienen vacuolas (Steele-Mortimer, 2008). Para establecer esta fase la infección, S. Typhimuriumused los productos génicos de los más caracterizados SPI-1. SPI-1 contiene por lo menos 29 genes implicados en la síntesis de: efectores invasión a) como Sipa (o SSP, Salmonella proteínas secretadas), SipB, SIPC, Avra (avirulencia factor A) y SPTP (proteína tirosina fosfatasa), b) proteínas Hila regulador de control de SPI-1 la expresión de genes; c) el tipo de sistema de secreción de tres componentes (T3SS), como el de Spa Inv, y las proteínas Prg, y d) los acompañantes necesarios para la entrega de los efectores (Fig. 1C, Paso 2) (Marcus et al, 2000;. McGhie et al, 2009;. Sabbagh et al, 2010).. Las proteínas de la SIPC y Sipa, son responsables para inducir el citoesqueleto de actina reordenamientos que facilitan la la entrada de bacterias en las células epiteliales y disparar a las cascadas de transducción de señales que conducen a la migración de los leucocitos polimorfonucleares (PMN) a través del epitelio intestinal (Hayward y Koronakis, 2002; Lee et al., 2000). El papel de SipB no ha sido determinada, pero parece que esta que tienen una doble función, efectores y translocator para otros SPI-1 efectores proteínas (como SPTP, Avra). En la célula huésped, Sope activa los receptores Cdc42 y Rac, dando lugar también a la actina reordenamientos y la producción de citoquinas pro-inflamatorias (Andrews-Polymenis, Baumler, McCormick, Y Fang, 2010; Hapfelmeier et al, 2004;. McGhie et al, 2009;. Zhou, Mooseker, y Galán, 1999). Regulación específica de SPI-1 genes está controlada por producto del gen Hila, una lugar de esta isla de patogenicidad, en respuesta a las ambientales y genéticos factores (Lucas et al., 2000). Según el dominio de unión al ADN, Regulador de Hila ha sido clasificado como un miembro de la transcripción OmpR / toxR activadores de la familia, capaz de unirse a prg, inv / spa, y operón sip promotores (Jones, 2005). Debido a la importancia de la SPI-1 en la invasión proceso, la regulación de la expresión génica hilios ha sido objeto de un gran número de trabajos de investigación. La expresión del gen es inducido hilios en un Bara / Sira TCS

forma dependiente de las condiciones de luz intestinal: bajos niveles de oxígeno, alta osmolaridad y pH alcalino suave. Además, hilios produce la activación de los efectores y T3SS/SPI-1 SPI-1 (Bajaj, Lucas, Hwang, y Lee, 1996). Por otra parte, el TCS RSTA / RstB y Hild y Proteínas HilC positivamente el control de la expresión hilios (Jones, 2005). Después de la inundación de Salmonella, el citoesqueleto de la célula huésped es reparado por un proceso SPTP mediada por oposición a la actividad de Sope (Fig. 1C, Paso 3) (McGhie et al., 2009). La baja concentración de Mg2 + dentro de vacuolas (SCV) reprime la expresión hilios por PhoP / - PhoQ sistema (Groisman, 2001), la desactivación de la actividad T3SS/SPI-1. Por otra parte, también se ha informado de que el phosphorelay RcsCDB sistema reprime la transcripción de Hila, invF y InvG SPI-1 genes en señal desconocida (Mouslim et al., 2004). A pesar de la PhoP y los reguladores RCSB, hilios es reprimida por las redes complejas, lo que sugiere que mientras que el SPI-1 genes deben ser fuertemente inhibida, la SPI-2 expresiones genes son activados por PhoP al mismo tiempo, con el fin de para establecer las siguientes etapas de la infección sistémica (Jones, 2005). 3.3. SCV maduración Después de Salmonella está sumido en SCV, las vacuolas de pasar por un proceso de maduración. Los efectores secretados por Sope y SopB T3SS/SPI-1 y T3SS/SPI-2 Spic se utilizan como marcadores etapa endosomal. En este sentido, se ha postulado que SopB está obligado a desviar SCV el tráfico de la maduración endosomal y retrasar SCV-fusión lisosomal (Fig. 1C, Paso 3 y 4), mientras que Spic es necesaria para la inhibición de la fusión de finales de los endosomas / lisosomas con SCV (Bakowski, Braun, y Brumell, 2008; Mallo et al, 2008).. S. typhimurium SPI-2 alberga a más de 40 genes, incluyendo los que codifican la TCS SsrA / SSRB (SSR regulación operón), el T3SS/SPI-2 (SSA operón), el sistema de secreción de acompañantes (ssc operón) y el sistema de secreción de efectores (sse operón) (Hensel, Nikolaus, Y Egelseer, 1999; Marcus et al, 2000;. Ochman, Soncini, Salomón, y Groisman, 1996). A pesar de que la señal que induce la activación de SsrA / SSRB TCS para controlar sse, la SSA y la expresión de genes ssc se desconoce, ha sido bien documentado que este sistema es modulada por la osmolaridad y cambio de pH en una vía OmpR / EnvZ-dependiente (Beuzon et al, 2001;. Fass y Groisman, 2009; Lee, Detweiler, y Falkow, 2000). Una vez que la maduración de SCV ha terminado, la vacuola viaja a través del host-citoplasma de llegar a una región perinuclear, cerca del aparato de Golgi (Fig. 1C, Paso 4). La localización VCE permite la captura de los nutrientes de endocítica y las vesículas exocítica transporte en una vía de participación de la SIFA, y SseG SSEF SPI-2 efectores (Kuhle, Abrahams, y Hensel, 2006). Aquí, el SPI-3 efectores también están involucrados. SPI-3 contiene la codificación mgtCB operón para el MgtC intramacrophage proteína de supervivencia y por la gran afinidad Mg2 + transportador proteinMgtB, que está bajo la regulación PhoP / PhoQ TCS (Blanc-Potard, Salomón, Kayser, y Groisman, 1999; Groisman y Ochman, 2000). 3.4. Las bacterias de replicación La replicación bacteriana se inicia después de que el SCV se encuentra en el perinuclear región andwhen nutrientes suficientes se han incorporado, las bacterias se inicia la replicación (Fig. 1C, Paso 5). La característica principal de este Paso Salmonella virulencia es la presencia de estructuras FIS (Salmonellainduced filamentos), que son extensiones específicas tubulovesicular Estas estructuras son ricas en proteínas de membrana asociada a lisosomas de finales de endosomas / lisosomas (conocidas como Lámparas, cojea o DPCs). De hecho, Se ha postulado que son producidos por la fusión de SCV con finales de endosomas / lisosomas. Estas estructuras FIS se extienden desde SCV a través themicrotubule de red (Rathman, Sjaastad, y Falkow, 1996; Stein, Leung, Zwick, García del Portillo, y Finlay, 1996). Aunque la función de los FIS durante infección sigue siendo desconocida, se ha demostrado que la actividad Sifa así como PipB2, SseJ, SSEF y SseG SPI2 efectores son obligatorios. Probablemente, la función de la SIFA es la inhibición de los microtúbulos de motor basado en kinesin reclutamiento en el Valle de Santa Clarita, mientras que PipB2 aumenta la extensión de la Sif túbulos del SCV / COMT (centro de organización de microtúbulos). A similares Mejora de Sif se lleva a cabo por SSEF y SseG, mientras que SseJ y SpvB Ley de represión de la formación de túbulos Sif (Drecktrah et al, 2008;. Drecktrah, Knödler, Howe, y Steele Mortimer, 2007). 4. Resistencia a los mecanismos de defensa- Durante este paso, una gran cantidad anti-bacterial en cascada se activa en la defensa barrera. El anfitrión de defensa incluye la acidificación del fagosoma lumen, la activación de proteínas catiónicas y la producción de antibióticos péptidos tales como las defensinas. Con el fin de superar esta barrera, el patógeno responde activando el regulador mundial PhoP / PhoQ TCS. Este sistema está implicada en la tolerancia al ácido y la resistencia a los péptidos catiónicos, inducir la activación de la PAGD y PAGC SPI-11 genes necesarios para la supervivencia intramacrophage (Sabbagh et al., 2010). Además de SsrAB, PhoP / PhoQ sistema controla la

expresión de SPI2-T3SS efectores, que en turnreduces la Salmonella exposureof a la batería de defensa del huésped tales como la defensa antimicrobiana, la presentación de antígenos y reactivos de oxígeno y generación de nitrógeno especies (Bijlsma y Groisman, 2005; Deiwick, Nikolaus, Erdogan, y Hensel, 1999; McCollister, Bourret, Gill, Jones-Carson, y Vázquez-Torres, 2005). Se ha demostrado que el regulador PhoP induce en Salmonella la expresión del gen que codifica PmrA. PmrA es el regulador de el TCS PmrA / PmrB (Kato y Groisman, 2004; Kox, Wosten, y Groisman, 2000). El systemis PmrA / PmrB directamente activado por la presencia de hierro en un PhoP / PhoQ independiente de la vía. PmrA / PmrB modula la pbgP, pmrF, UGD, PMRC, CPTA y la expresión de genes wzzst con el fin de modificar el LPS, en el lípido A y los niveles de antígeno-O, lo que lleva a la resistencia a los péptidos catiónicos (Chamnongpol, Dodson, Cromie, Harris, y Groisman, 2002; Delgado et al, 2006;. Groisman, Kayser, y Soncini, 1997; Tamayo, Prouty, y Gunn, 2005; Wosten et al, 2000;. Wosten y Groisman, 1999). Los cambios en el lípido A produce un LPSwith una menor pro-inflamatorias potencial. Como el hierro es limitada en eucariotas de acogida, podemos especular que PmrA regulador sólo puede modular la expresión génica en un Mg2 + limitación- PhoP de moda dentro de SCV (Nairz et al., 2009). Sin embargo, se ha Recientemente se descubrió que los macrófagos-fagosomas contienen hierro, en concentraciones que son capaces de afectar las actividades de los metales sensibles los promotores. En consonancia con este hallazgo, el regulador podría PmrA también puede ser activado de forma independiente de PhoP durante los macrófagos-bacterial la supervivencia (Taylor, Osman, y Cavet, 2009). Además, el LPS también modificada por el sistema RcsCDB la activación de la transcripción de genes wzzst. wzzst codifica para la proteína S del antígeno determinante longitud, associatedwith resistencia complemento sérico (Delgado et al., 2006). 5. Muerte de la célula huésped y la difusión de Salmonella Muchos estudios han postulado que el patógeno es capaz de provocar la célula la muerte y la propagación sistémica después de la replicación, por mecanismos que involucran la SPI-1 efectores en una serie de tipos de células (Knödler, Finlay, y Steele-Mortimer, 2005). Este hypothesiswas apoyada por la observación que el SipB SPI-1 induce una activación de efectos directos de la sede de la caspasa- 1, lo que resulta en la muerte celular en una vía dependiente de citoquinas (Fig. 1C, Paso 6) (Layton y Galyov, 2007). En las células epiteliales, pero no en macrófagos, la interacción de los SopB SPI-1 con el efector Akt proteína de acogida produce un retraso en la vía de la apoptosis (Knödler et al. 2005). Por otra parte, la evidencia acumulada sugiere que T3SS/SPI-2 efectores también están involucrados en la muerte celular programada por diferentes mecanismos, activa en distintos momentos después de la infección por Salmonella (Hueffer Y Galán, 2004). En este sentido, postuló que itwas T3SS/SPI-2 efectores junto con la proteína SpvB, después de la activación de los receptores Toll-like, favor de las respuestas pro-apoptóticos (Hueffer y Galán, 2004; Knödler et al, 2005;. Knödler, Winfree, Drecktrah, Irlanda, y Steele Mortimer, 2009; Patel, Hueffer, Lam, y Galán, 2009) 6. De defensa del huésped contra la infección por Salmonella Como es bien sabido, S. Typhimurium es intracelular humano y animal "Facultativos" de patógenos, capaces de vivir libremente en muchas condiciones ambientales como en el agua y los alimentos. Dependiendo de la fuente colonizados, ciertos genes deben ser regulados con el fin de tener suficientes nutrientes para bacterias supervivencia. Con el fin de eliminar el patógeno, el huésped activa la innata respuesta inmune que se inicia con la citocina y los reguladores de quimioquinas. La producción y secreción de estos reguladores son inmunes generalmente indicado por la activación de los receptores Toll-like (TLR) y nucleótidos vinculante-como los receptores (NLRs) (Akira y Takeda, 2004; Franchi, Warner, Viani, y Núñez, 2009). Después de la ingestión de la bacteria de libre directo convertido en patógenos intracelulares, capaz de iniciar la infección no fagocíticas células epiteliales. Aquí, el flagelo Sistema de T3SS podría ser inducida para que el microorganismmotility hasta Salmonella llega a la luz intestinal. Salmonella se adjunta a la superficie de las células epiteliales de adhesinas, biofilm y O-antígeno producción de cápsulas, y apague la motilidad flagelar (Fig. 1A). Estas actividades podrían ser controlados simultáneamente por un determinado TCS, como el RcsCDB, o por un combinación de más de un TCS (Delgado et al, 2006;. Groisman y Mouslim, 2006; Pescaretti, López, Morero, y Delgado, 2010; Pescaretti, Morero, y Delgado, 2009; Soncini, García Vescovi, Salomón, y Groisman, , 1996). La formación de biofilm por Salmonella, así como la adhesión bacteriana efectores, tales como LPS, flagelos y la cápsula es capaz de inducir la inflamación por los linfocitos B y por la vía de activación de los neutrófilos, lo que induce la proliferación celular y la secreción de citoquinas para eliminar los patógenos medio de la fagocitosis (Fig. 1B) (Edwards, Fisher, Presta, y Bodary, 1998; Hultgren, Jones y Normark, 1996; Kawasaki, en prensa). Se ha ha demostrado que la Salmonella flagelina el activador de la pro-inflamatorias citoquinas IL-8, es reconocido por el receptor Toll-like-5 (TLR5) se expresa en la superficie basal de las células epiteliales (Uematsu y Akira, de 2009; Zeng et al, 2003).. Mientras que el LPS de Salmonella exterior la membrana es detectado por Toll-like

receptor 4 (TLR4) y es capaz de inducir la IL-8 de citoquinas proinflamatorias (Takeuchi y Akira, de 2010; Zeng et al., 2003). Salmonella sobrevive a este ataque y se une a las células epiteliales por inducción T3SS/SPI-1 de efectores, que son secretadas extracellulary en el citoplasma de la célula huésped (Fig. 1C). Estos efectores Salmonella estimulado el dominio de unión a nucleótidos y oligomerización (NOD) - como los receptores (NLRs) de muchas células diferentes tipos de host (Franchi et al, 2009;. Inohara y Núñez, 2003). Específicamente, la inducción de la NOD1 o NOD2 Salmonella-dependiente es promovida por los efectores de SPI-1 como jabón, para activar la vía del NF-kB y MAPK y produce inflamación (Franchi et al, 2009;. Inohara y Núñez, 2003). El Sope efector también estimula la acción de las MAP quinasas (por mitógenos activa la proteína), Erk (señal extracelular-quinasa regulada), JNK (terminal quinasa) y p38 conduce membranas fruncido (Galán y Zhou, 2000; Hall, 1998). Después de inmersión, la respuesta de las células epiteliales contra SCV esta asociado con la vía endocítica (Fig. 1C, Paso 3 y 4). Por último, Salmonella replicación (Fig. 1C, Paso 5) en SCV mata a las células huésped en un Sipa y SipB dependiente manera de apoptosis, la activación de la caspasa-3 y 1, respectivamente (Fig. 1C, Paso 6) (Andrews-Polymenis et al, 2010;.. Srikanth et al, 2010). Broz et al. (2010) informó de que la Salmonella en los macrófagos activa el NLRP3 y NLRC4 dependiente de caspasas 1. Por otra parte, Se ha demostrado que el NLRC4 responde a SPI-1 T3SS como bien a SPI-2 T3SS secretan flagelina (Broz et al, 2010;. Mariathasan et al., 2004). Sin embargo, la Salmonella puede sobrevivir en los macrófagos por lo tanto facilitar su diseminación sistémica (McGhie et al., 2009). Fue También estableció que muchos otros factores del huésped son estimuladas después 6 h de la infección, que incluyen naturales asociadas a la resistencia de macrófagos proteína 1 (Nramp1), el interferón gamma (IFN-γ), la necrosis del tumor factor alfa (TNF-α) y óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) en más adelante los puntos de tiempo (Andrews-Polymenis et al., 2010). El IFN-γ induce la inmunidad del huésped de protección contra la presencia SCV, por reacción oxígeno y la generación de nitrógeno especies. Estos actúan mediante la represión de las especies la SPI2-T3SS efectores expresión con el fin de evitar la Salmonella replicación de paso (McCollister et al., 2005). 7. Prevención y control de Salmonella: estrategias para la desarrollo de vacunas y antibióticos S. Typhimurium se adapta a colonizar el huésped humano y causar patologías clínico caracterizado por una gastroenteritis asociada con la inflamación intestinal y diarrea. La fuente convencional de contaminación humana se ha relacionado con el agua, las aves de corral o aves de corral del producto. Sin embargo, evidencias recientes tomadas de los brotes de salmonelosis en muchos países han demostrado que este microorganismo también se ha adaptado a los nuevos ambientes que conducen a poco convencional fuentes de alimento para la contaminación por Salmonella. Estas nuevas fuentes son mantequilla de maní, hortalizas, comida rápida vegetariana, hinchado seco cereales para el desayuno, pasteles de microondas olla, y ají (Tauxe, 2009). Desde que la observación se puede destacar la importancia de ejercer un control más estricto de la elaboración de alimentos para asegurar la completa eliminación de las bacterias, reduciendo así la incidencia de la futura los brotes. La capacidad del patógeno para colonizar nuevas fuentes se explica por la presencia de bacterias determinantes genéticos que pueden ser modulados en los cambios ambientales. Estudios filogenéticos han sugerido que la evolución de la virulencia de S. typhimurium a nivel molecular niveles se llevó a cabo por la transferencia horizontal de múltiples genética elementos, como islas de patogenicidad, plásmidos y profagos (Sabbagh et al., 2010). Por lo tanto, la presencia de dos sistemas de T3SS (T3SS/SPI-1 y T3SS/SPI-2), con la misma función con diferentes sustrato de las proteínas de virulencia, hay una fuerte evidencia de que el horizontal la transferencia de genes puede ocurrir, en dos eventos diferentes, en este caso (Hensel, 2004). Este proceso de evolución puede ser también responsable para la aparición de la tuberculosis resistente a las cepas de S. typhimurium, que son capaces de formar un biofilm fuerte en las superficies de los alimentos como la tierra carne, embutidos, quesos y otros productos lácteos (Kim y Wei, 2007). La mayor incidencia de esta cepa de S. Typhimurium se han convertido en otro problema de salud pública que tiene que ser considerado. Por lo tanto, el desarrollo de nuevas herramientas de diagnóstico, vacunas y antibióticos quimioterapias dirigidas a los factores específicos que muestran una patogenia distribución esporádica podría ser la estrategia para el control exitoso y la prevención de la infección por Salmonella. Sin embargo, se ha demostrado que el uso de determinadas-S. Factores Typhimurium en este la prevención no se puede extrapolar a relacionar el control de S. typhi. Por lo tanto, más general de las vías de infección, tales como la formación de la secreción de sistema o sistemas globales de virulencia regulación sería un forma adecuada de abordar esta cuestión. Dos tipos de vacunas se pueden desarrollar para prevenir la infección por Salmonella. El primero mediante un efector purificado la proteína en combinación con las biomoléculas como adyuvantes. La identificación y función de cada virulencia secretados efectoras en la patogenia de Salmonella lleva a cabo en muchas células diferentes, así como en los ratones, indicaron que la MISL, SopB y SopB son todos buenos candidatos para el desarrollo de vacunas. Sin embargo, en la mayoría de los casos, el reto de una vacuna de efectos individuales no

pueden garantizar suficientemente los efectos de protección, ya que está involucrado en hostinteraction específicos. De esta forma, muchos investigadores utilizan la explotación de estas proteínas efectoras el diseño de vacunas recombinantes de Salmonella (Cheminay y Hensel, 2008; Husseiny, Wartha, y Hensel, 2007; Pulickal

Y Pollard, 2007). El segundo tipo de vacuna es el desarrollo de virus vivos atenuados cepas, donde los genes diana son eliminados y los mutantes resultantes se suministran en combinación con un adyuvante para facilitar su absorción. Estas vacunas atenuadas tienen una ventaja sobre el primer tipo, porque que son capaces de disminuir o eliminar la inducción de la enfermedad síntomas, el mantenimiento de la actividad inmunogénica. Por ejemplo, la inhibición SopB de actividad de la fosfatasa phosphoinositide atenúa Salmonella, que es un caso interesante porque este efector está involucrado en reorganización del citoesqueleto de inducción y la inhibición de la epidermis factor de degradación de los receptores de crecimiento (Patel y Galán, 2005). Algunos estudios han tratado de elaborar este segundo tipo de vacunas por la eliminación de genes que codifican para la formación de T3SS funcional y / o de global de TCS regulador transcripcional de los genomas, de forma concomitante con el bloqueo de más de un host de interacción por lo tanto, garantizar la anfitrión de protección. Además, se ha demostrado que la estructura T3SS componentes están bien conservados en muchos patógenos bacterianos, mientras TCSS fueron encontrados en los tres genomas superkingdoms hacer en blancos atractivos para mejorar las vacunas y los nuevos antimicrobianos péptidos (Muller, Feldman, y Cornelis, 2001). Mouslimet al. (2004) describe el sistema RCS como un buen candidato para el desarrollo de la vacuna viva, se informó que el sensor de la mutación del gen RcsC punto dado en la activación constitutiva del sistema de atenuar considerablemente Virulencia de Salmonella, que muestra una invasión defectuoso en no fagocíticas las células y la supervivencia de los pobres dentro de los macrófagos, mientras que conserva la capacidad de para proteger a los ratones en desafío con cepa de tipo salvaje (Mouslim et al. 2004). La industria de la quimioterapia antimicrobiana está en constante crecimiento como un campo de batalla contra la aparición de nuevas cepas resistentes. Una revisión genérica de las últimas estrategias empleadas está bien descrita (Chalon et al., 2011). Buenos ejemplos de estas estrategias se pueden encontrar en las siguientes obras. En primer lugar, Hudson et al. (2007) demostró que los inhibidores de moléculas pequeñas como salicilanilidas inhibir S. Typhimurium T3SS-1, la prevención de la secreción de efectores y la invasión de cultivos de las células epiteliales (Hudson et al., 2007). En segundo lugar, Pomares, Delgado, Corbalán, Farias, y Vincent (2010) demostró que la combinación de dos de (KFF) membrana permeabilizante péptido sintético y 3K microcina J25 (MccJ25) inhibe el crecimiento celular in vitro S. Typhimurium y su replicación dentro de los macrófagos, convirtiendo esta combinación en un potencial agente terapéutico contra las cepas de Salmonella (Pomares et al., 2010) Además, la quimotripsina susceptibles MccJ25 derivados, MccJ25 (G12Y), fue descrito como un buen candidato para su uso en la conservación de alimentos. Este MccJ25 modificado es capaz de inhibir el crecimiento de patógenos S. enterica Newport, así como E. coli O157: H7, cuando están presentes en skimmedmilk y yema de huevo (Pomares et al., 2009). Incluso cuando un gran número de investigaciones han sido llevadas a cabo para encontrar la mejor manera de controlar la infección por Salmonella, un esfuerzo conjunto de grupos de investigación y organizaciones gubernamentales deben llevarse a cabo con el fin de evitar que el patógeno de la contaminación del cadena alimentaria y entrar en contacto con más personas en todo el mundo. Eso significa encontrar rocas de David es capaz de derrotar a Goliat.

Lahiri et al. 2010. Visiting the cell biology of Salmonella infectionSalmonella se ha desarrollado diferentes estrategias furtivas a residir en determinados tipos de células. Su capacidad de infectar todos y cada uno tejidos como el cerebro es un testimonio del éxito de Salmonellacomo un patógeno [3]. Salmonella también tiene la capacidad de defender a sí mismo contra la innata del huésped y el brazo inmune adaptativa. Además, la falta de disponibilidad de una vacuna segura y eficazcontra Salmonella sugiere su naturaleza compleja e inteligente estrategias de evasión. Esta revisión proporciona una actualización de la célula la biología de la infección por Salmonella basado en los hallazgos recientes. lafactores bacterianos y de acogida que determinan el resultado de infección se resumen a continuación, con énfasis en diferentes tipos de células y órganos. 2. Salmonella y su anfitrión: interacción crítica 2.1. Islas de virulencia y genes El conocimiento de la secuencia completa del genoma ha permitido identificación y caracterización de genes

involucrados en la patogénesis de la Salmonella. Esto ha puesto de manifiesto que Salmonella ha sido objeto de transferencia horizontal de genes y lo que adquirió algunas islas de patogenicidad. Estos patogenicidad islas ayuda a la bacteria invadir, replicarse y extenderse dentro del entorno de acogida estrictas [4]. Todo el genoma secuencia reveló que muchos genes de virulencia con posible papel en patogénesis. Tanto la invasión y supervivencia intracelular es mediado por lo menos 60 de virulencia codificados cromosómicamente genes localizados en varias islas de patogenicidad. Hasta la fecha, 12 islas de patogenicidad se han identificado en Salmonella. Principalmente, de tipo Tres secreción Sistema I (T3SSI) y Tipo La secreción de tres System II (T3SSII), codificada por Salmonella isla-1 patogenicidad (SPI1) y patogenicidad de Salmonella isla-2 (SPI2), respectivamente, se utilizan para inyectar las cohortes de bacteriana proteínas efectoras dentro de las células huésped. Estos virulencia proteínas sabotear los procesos de acogida, como la transducción de señales y la membrana de tráfico. SPI1 está presente en todos los subespecies y serotipos de Salmonella y es necesario para la invasión de células no fagocíticas. SPI2 se requiere para la la supervivencia intracelular y la patogénesis del sistema. Además, Salmonella poseen diferentes de dos componentes sistemas de regulación (TCS), que son los sensores única. Se puede sentido de todo, desde el pH y la disponibilidad de nutrientes para diferentes estrés oxidativo y nitrosativo y moléculas tóxicas. Estos TCS sentido, el medio ambiente y en la Salmonella a su vez ayudan a adaptarse y sobrevivir bajo ciertas condiciones estrictas. 2.2. SCV un lugar seguro El éxito de la infección por Salmonella depende de su capacidad para sobrevivir dentro de las células de mamíferos, como los macrófagos y los nonphagocytic las células epiteliales dentro de un fagosoma modificado llamado la Salmonella que contienen vacuolas (SCV). Salmonella invade células no fagocíticas por una membrana induciendo volantes en la la membrana plasmática. Las bacterias se internalizan en los primeros endosoma, que se caracteriza por la presencia de marcadores de la vía endocítica temprana como EEA1, Rab5 y transferrina receptor. Dentro min 15e60, a principios de proteínas endosomal se reemplazado por las proteínas que normalmente se encuentran en el endosoma tardío o lisosomas, como las lámparas (lisosoma-asociada a la membrana proteína) y vacuolar tipo ATPasa (vATPase). SCV son más asociados con los túbulos centrífugamente elongación llamada Salmonella inducida por filamentos (FIS) en las células epiteliales. Por último, con dineína, la VCE alcanzar una posición juxtanuclear [5]. Sin embargo, estándar de marcadores lisosomales como catepsinas y manosa-6 receptores de fosfato (MPR) no se encuentran en la VCE indica su detención en la maduración phagosomal. 2.3. La respuesta del huésped El resultado de la infección por Salmonella está determinada tanto por bacteriana y factores del huésped. Esto incluye la virulencia de la infección por Salmonella, la capacidad del huésped para montar una respuesta inmune adecuada, y en última instancia, la capacidad de la anfitrión para destruir el patógeno. En modelos animales, de protección los roles se han demostrado para la IL-1a, TNFa, IFN-g, IL-12, IL-18 y la IL-15, mientras que la IL-4 e IL-10 inhiben las defensas del huésped contra Salmonella [6]. Infección por Salmonella también induce antígeno-específica de linfocitos CD4, células T CD8 y las respuestas de células-B, todos los que pueden contribuir a la inmunidad protectora [7]. 2.4. El estrés oxidativo y nitrosativo Los mecanismos por los que matan a los fagocitos virulenta Salmonella no se conocen, sin embargo el papel de nicotinamida-adenina-dinucleótido-fosfato (NADPH) sistema de la oxidasa fagocítica ha sido fuertemente implicados. La generación de especies reactivas del oxígeno (ROS) se produce a través una membrana flavocytochrome b558, consta de dos componentes fagocíticas oxidasa (gp91phox y p22phox) y cuatro componentes citosólico, p40phox, p47phox, p67phox, y una unión a GTP RAC proteínas. Sintasa de óxido nítrico (NOS) catalizan la oxidación de Larginine de óxido nítrico (NO). De las isoformas de NOS múltiples puede catalizar la síntesis de NO, óxido nítrico sintasa inducible (INOS) está mayormente asociado con actividad anti-microbiana. Anfitrión expresión de iNOS es regulada principalmente en la transcripción nivel y se puede estimular la interacción con los siguientes microbiana productos o en respuesta a citoquinas como IL-1, TNFa y IFN-g [8]. Plasma nitritos y nitratos, una medida de RNI generación, se ha demostrado que aumentarán

significativamente a partir sistémica infección de ratones con S. typhimurium [9]. 2.5. Estrategias de supervivencia de Salmonella La salmonella para hacer frente a todos los obstáculos que plantea la las células infectadas es realmente fascinante. Salmonella puede contrarrestar defensinas, especies reactivas de oxígeno y nitrógeno intermedios producidas por el huésped. Salmonella tiene una amplia gama de supervivencia estrategias de lucha contra los diversos mecanismos de defensa del huésped. Hasta la fecha muchos factores determinantes de virulencia han sido documentados en Salmonella que pueden reducir al mínimo los efectos perjudiciales de nitrosativo y el estrés oxidativo. Se ha desarrollado maneras de resistir a los anti-microbianos efectos de la oxidasa theNADPHphagocytic, tales como la producción de carroñeros molecular, enzimas antioxidantes, los sistemas de reparación y la expresión de regulons antioxidantes específicos. Por otra parte, Salmonella virulenta es conocida para inhibir la fusión de SCV con NADPH oxidasa y lo que conduce a un aumento de bacterias la supervivencia de los macrófagos [10]. Como mecanismo de defensa, Patogenicidad de Salmonella isla-2 (SPI2) media la protección de los Salmonella intracelular de los tóxicos RNI [11]. 3. Biología celular de la infección por Salmonella 3.1. M-Cells Como un patógeno entérico, la primera barrera que tiene Salmonella a superar es el epitelio intestinal. Salmonella se sabe que prefiere una ruta más corta a través de la mucosa intestinal. Los primeros estudios de la infección por Salmonella han revelado que, inmediatamente después de la infección por Salmonella son preferentemente asociados con el Peyer, parches convirtiéndose en protagonista en el íleon terminal. Peyer, convirtiéndose en protagonista parches son una agregación de folículos linfoides encontrado como parte del tejido linfoide intestinal asociada (GALT). Ellos se caracterizan por una arquitectura en forma de cúpula cubierta por el folículo asociados epitelio (FAE). La FAE se distingue del epitelio de las vellosidades adyacentes por la falta de células caliciformes y lo más importante, o por la presencia de membranas microfold (M), las células [12].

Mcells son células especializadas de muestreo antígeno dentro de la FAE. Se les identificó por primera vez debido a sus características morfológicas a saber. microvellosidades irregulares o micropliegues (de ahí el nombre) y la casi ausencia de glicocálix en comparación con los enterocitos presente en la FAE. También muestran una invaginación inusual en su membrana basolateral a través del cual establecer una estrecha asociación con los linfocitos subyacentes. Estos peculiares características físicas de las células M les permitan de manera eficiente internalizar antígenos luminal del intestino que luego se transcytosed a los linfocitos subyacentes thusmaking ellos una pieza clave en la inducción de una respuesta inmune de la mucosa [13]. Mientras transcitosis por las células M ayuda en el desarrollo de la respuesta inmune de la mucosa, sino que también les deja muy susceptibles al ataque de diversos patógenos entéricos. Su falta de glicocálix y borde en cepillo hace que su superficie libre accesible a los agentes patógenos entéricos para la adhesión y la internalización. Por lo tanto, muchos agentes patógenos entéricos, tales como Yersinia, Shigella y Salmonella explotar las células M como puertas de entrada a través del epitelio intestinal [14]. Para un patógeno como Salmonella, las células M forman una ruta de acceso directo a la base macrófagos y células dendríticas para el establecimiento de un infección intracelular y la diseminación sistémica adicional. La primeros indicios de la Salmonella, la interacción con las células M convirtiéndose en protagonista vino de el examen microscópico, que reveló que de inmediato después de la infección por Salmonella se encuentra casi exclusivamente dentro de las células M en el Peyer, los parches de marca. En la adherencia a las células M, Salmonella lograrían importantes los cambios físicos en la célula. Infección por Salmonella induce reorganización del citoesqueleto en la superficie apical de las células M que resulta en la internalización bacteriana. Por otra parte, incluso a corto La exposición prolongada a Salmonella conduce a un aumento significativo en la capacidad de captación de antígenos de las células M y un posible efecto sobre la maduración de las células M inmaduros dentro del FAE. Salmonella se puede encontrar dentro de las células M tan pronto como sea después de la infección de 5 minutos. Su internalización es seguido por el transporte de las bacterias a las células linfocítica subyacente. Las células M se no se recupera de estos reordenamientos que resulta en la citotoxicidad. Este efecto es visible a partir de 30

minutos después de la infección y por 120 min, las células M han sido totalmente destruidas (Fig. 1). Esto se traduce en la ruptura de la arquitectura FAE permitiendo a Salmonella más infectan a los enterocitos adyacentes [15]. Sin embargo, los últimos Los estudios han demostrado que la citotoxicidad de las células M se observa una función de inóculo, convirtiéndose en protagonista composición, lo que explica la discrepancias en cuanto a distribución entre los distintos FAE informes [16]. A pesar de las propiedades inherentes fagocitosis de las células M, la la exclusividad de la asociación de Salmonella en las células M apunta a una interacción específica con cellecell que lleva a invasión. Desde SPI1 se sabe que juega un papel importante durante invasión epitelial, muchos estudios han evaluado la capacidad de

mutantes invasión de Salmonella para colonizar las células M. Mientras que conflicto entre los informes existen, se ha observado que inv mutantes presentan invasión reducida de las células M que sugiere que el inv lugar está implicado en la unión específica a las células M [17]. Los informes han demostrado que una mutación en LPF, un montaje de las fimbrias acompañante, conduce a un mayor grado de atenuación en el presencia de inv. Lpf así funciona a un nivel superior al de invasión, y está involucrado en la adhesión selectiva de las células M [18]. Sin embargo, ninguno de estos mutantes muestran una ausencia total de M invasión celular, lo que demuestra que la invasión no se produce exclusivamente a través de mecanismos mediados SPI1. Este inherentes redundancia en el proceso pone de relieve la importancia de las células M como vías de acceso para la entrada de bacterias. Los estudios han identificado el papel de los genes escondidas en la exhibición de efecto citotóxico selectivo sobre las células M. Mutación, así como AM, sobre la expresión dio lugar a citotoxicidad reducida sin que afectan a la invasión de células M. Fenotipo similar después de la mutación como así como sobre la expresión sugiere que actúa como un regulador Sly proteínas, lo que requiere un delicado equilibrio de sus niveles de alcanzar la virulencia deseado [19]. El establecimiento de una en modelo in vitro de cocultivo con células Caco-2 y los linfocitos se facilitado el estudio de varios factores importantes en la celda M desarrollo y su función. Con este modelo, el papel de dinamina la internalización Salmonella se descubrió lo que sugiere que podría ocurrir a través de un proceso de macropinocytosis [20]. Un estudio reciente utilizó el modelo de co-cultivo de demostrar la expresión selectiva de la proteína caveolina-1 en las células M-como en comparación con células Caco-2. Estos son se sabe están involucrados en la formación de caveolae que ayudan a en el ir y venir de las macromoléculas en las células endoteliales. La expresión de la caveolina-1 se correlacionó con la mayor transcitosis de Salmonella por M-como las células y la derogación de la misma en su silenciamiento por siRNA implicando un papel crucial de la caveolina en la transcitosis de patógenos por las células M [21]. 3.2. Las células epiteliales Salmonella entrar en las células epiteliales mediante la manipulación de la montaje de anfitrión citoesqueleto de actina, acompañado por macropinocytosis [22]. Salmonella isla de patogenicidad-1 (SPI1) codifica un tipo de sistema de secreción de III que se requiere para la virulencia durante la fase intestinal de la infección [23]. Algunos componentes de la SPI1 sistemas de secreción tipo III están involucrados en la entrada de la bacteria en las células epiteliales. La secreción proteínas de SPI1 que se requieren para esta entrada se SIPA, Sopa, SopB, SopD y SopE2 [24]. Sipa contribuye a la actina reordenamientos y la invasión en la entrada. Los efectores SopB, Sope, y SopE2 están involucrados en la activación de la Rhofamily GTPasas, Cdc42 y Rac1. La activación de Cdc42 y Rac1 conduce a la contratación y activación de los WASP y Scar / ONDA proteínas de la familia junto con la Arp2 / 3 complejos y están implicados en la iniciación de polimerización de la actina [25]. SPTP, otra proteína secretora importante invierte la reorganización de actina después de la invasión se ha completado [26]. Después de entrada, la Salmonella se queda en SCV y se multiplican con éxito. Host tiene varios mecanismos para combatir la Salmonella ataque. Gastro-células epiteliales del intestino actúa como física primaria barrera contra la infección por Salmonella. Las células de Paneth, producir varios tipos de péptidos antimicrobianos, como HD-5 (humanos defensinas 5), cryptidin que puede matar fácilmente a Salmonella invade [27]. Varias citocinas y quimiocinas se han demostrado que aumentan la infección. IL-8, Groa, Grob, grog, IL-6, TNF-a aumentar de manera significativa a la infección. Quimiocinas como MCP-1, MIP-1b, MIP-3a, RANTES también contribuyen a la respuesta inflamatoria frente a Salmonella [6]. Las células epiteliales también producen NO para matar a S. enteritidis en vivo [28]. A su vez, las bacterias tienen varios mecanismos

para combatir el anfitrión insultos después de la infección. Anteriormente se mostró que Avra, la Proteínas efectoras TTSS, inhibe la activación inducida por Salmonella de la vía de JNK por la interacción con MKK7 y no son involucradas en la inhibición de NF-kB vía [29]. Sin embargo, es Ahora se sabe que Avra y YopJ inhiben NF-kB en la vía las células epiteliales y modulan la inmunidad del huésped [30]. Además de SPI1, la biosíntesis flagelar y también fimbrias juegan un papel crucial en la entrada a las células del epitelio. S. typhimurium cepas con una mutación en el gen de ACDC son menos invasivos en las células epiteliales y el crecimiento muestran una reducción en el modelo de ratón como comparación con la cepa WT. La mutación en el gen afecta a ACDC flagelar biosíntesis, por lo que la movilidad se ve obstaculizada en este cepa mutante. Otro factor importante para la invasión de células del epitelio es el antígeno O. Las cepas que son defectuosos en la producción de cadena larga y el antígeno de cadena muy larga O mostraron aumento de la invasión en las células epiteliales [31]. O antígeno También ayuda a las bacterias para sobrevivir en el huésped como el antígeno O deficiencia de S. typhimurium cepa (supresión de WBAP) muestran una mayor susceptibilidad a la actividad del complemento humano y péptidos antimicrobianos [32]. Antígeno O también ayuda a las bacterias retrasar el reconocimiento de LPS de acogida [33]. 3.3. Macrófagos La supervivencia de Salmonella dentro de los macrófagos es un requisito previo para el establecimiento de una infección sistémica. Salmonella puede entrar en los macrófagos fagocitosis mediada por la célula huésped o dependientes SPI1 la invasión [34]. La supervivencia de Salmonella varía en función del tejido fuente de los macrófagos. S. typhimurium sobrevive mejor en J774 macrófagos y la línea celular a niveles moderados en bazo y médula ósea procedentes de los macrófagos. Cabe destacar que Salmonella se mató a más eficientemente en los macrófagos peritoneales. Patogenicidad de Salmonella isla-2 (SPI2) codifica un tipo III secreción del sistema (SSTT), que es esencial para la Salmonella la supervivencia dentro de los macrófagos [11]. Salmonella infecta a los macrófagos y secreta efectores en el citosol de acogida a través de este SSTT. Las funciones moleculares de SPI2 no se han caracterizado en tanto detalle como los de SPI1. Sin embargo, los mutantes son SPI2 severamente atenuada en la virulencia en el modelo de ratón de infecciones sistémicas [35]. Se ha informado recientemente de que Salmonella sentido, el pH citosólico de host. PH neutro dispara la degradación de la compleja regulación y causar efector translocación. Por el contrario, un pH bajo impide la degradación del complejo y translocación del efector. Este mecanismo es dependiente en SPI2 codificados Ssam proteínas, Spic y SSAL [36]. Varios genes de Salmonella se necesiten para un la supervivencia de éxito dentro de los macrófagos. Por ejemplo, la inactivación de S. typhimurium phoP hace menos virulento en ratones y incapaces de proliferar en las células fagocíticas [37,38]. Otro es el gen tcdA. Que codifica el activador de la transcripción de la serina y treonina degradantes operón TCD. Mutación en el tcdA gen afecta a las proteínas flagelares y PhoP regulados que incluyen la SSAG SPI2 codificado. mutante del gen tcdA se ve obstaculizada para la supervivencia intracelular en el interior de los macrófagos [39]. Otro factor que recientemente ha salido a la luz es la importancia de los lípidos Una de desintoxicación en la supervivencia intracelular de Salmonella. LpxR dependiente de 30-O-desacilación de lípido A de desintoxicación se produce en la fase estacionaria del crecimiento de Salmonella y se esenciales para la supervivencia intracelular en los macrófagos. Por otra parte, un nivel mayor expresión de iNOS se observó en el caso de infección con la cepa lpxR nulo lo que indica que afecta a anfitriones respuesta nitrosativo, así [40]. Reciente informe de los estados que PhoQ quinasa sensor de ayuda en la reducción de los intermedios de nitrógeno reactivo citotoxicidad mediada por los fagocitos. SPI2 expresión en macrófagos depende de PhoQ. NO mediada por la inhibición de la PhoQ conduce a la represión de NO inducida SPI2 [41]. SPI2 impide aún más el tráfico de iNOS a la SCV en el host macrófagos y por lo tanto aumenta la supervivencia de Salmonella [11]. Lo También se ha sugerido que la arginasa, la enzima que compiten de iNOS es inducida a la infección por Salmonella y apaga la distancia el sustrato L-arginina de la piscina de iNOS en los infectados los macrófagos [42]. En el BMDMs contaminados con Salmonella, más muestra una estrategia única para canalizar la arginina de acogida para en sí lo que se reduce la producción de NO de acogida (Das y Chakravortty, Enviado manuscrito). Además, flavohemoglobins (HMP) de Salmonella reducir el S-nitrosotioles (SNOs) la formación de NO a través de la desintoxicación. SNOs, regular la eucariotas celular eventos como la apoptosis de macrófagos y pro-inflamatorios señalización. Por lo tanto, la eliminación

SNOs puede constituir una novela método de la lesión de la célula huésped por bacterias [43]. La escisión de base de reparación (BER) vía es esencial para Salmonella defensa contra los efectos nocivos del NO. BER reparaciones NO bases del ADN dañado como citosina y guanina. Apurinic / apyrimidinic (AP) sitios generados por glycosylases BER posteriormente se rellenan por la AP endonucleasa. S. typhimurium X nfo mutantes que carecen de actividad endonucleasa AP muestran una mayor sensibilidad NO $, ya que sufren de la fragmentación de los cromosomas en los sitios de AP sin procesar con claridad lo que indica su papel en el estrés NO [44]. Además, la activación de macrófagos por IFN g, y la posterior producción de ácido nítrico óxido nítrico (NO) son fundamentales para la defensa del huésped contra S. typhimurium infección. Los datos de nuestro laboratorio muestran que no hay la inhibición de IFN g inducido la producción de NO en RAW264.7 macrófagos infectados con Salmonella tipo salvaje [45]. La el papel de un transportador de nitrito, NIRC resultó ser crucial para este fenómeno. SPI2 función también es necesaria para prevenir la co-localización entre SCV y la NADPH oxidasa y que confieren a la bacterias una ventaja de supervivencia en el huésped infectado [46]. Aparte de SPI2, hay varios genes que son Salmonella necesarios para la resistencia al estrés oxidativo (Fig. 2), como kate, katG, césped, rpoS y SLYA. El análisis del genoma permite identificación de cinco genes que codifican el peróxido de hidrógeno enzimas degradantes: tres catalasas (Kate, KatG y KatN) y dos reductasas alquilo hidroperóxido (AHPC y TSAA) [47]. LysR tipo reguladores de la transcripción (LTTRs) son uno de los actores clave que ayudan a las bacterias adaptarse a diferentes ambientes. Uno de los mutantes LTTR, es decir, el mutante fue HRG resultaron ser profundamente atenuada en un modelo murino de infección y mostró disminución de la proliferación intracelular en macrófagos. También induce una mayor cantidad de reactivos especies de oxígeno y la co-localización con gp91phox en el línea celular de macrófagos, en comparación con el que sugiere de tipo salvaje su función de contrarrestar el estrés oxidativo de acogida [48]. 3.4. Las células dendríticas Las células dendríticas (DC) se presenta el antígeno especializados las células que funcionan en la línea divisoria de la innata y adaptativa la inmunidad. Los países en desarrollo la captura de antígenos en los tejidos periféricos y presentan el antígeno procesado a través del MHC-I y II. La invasión de Salmonella de la capa del epitelio intestinal puede alcanzar el compartimiento subepitelial, donde interactúan con las células dendríticas y los macrófagos que residen en Peyer parches. DC bacterias intestinales de la muestra y facilitar su la penetración a través del intestino. Un mecanismo alternativo para Entrada de Salmonella en el huésped puede ser a través de los países en desarrollo en Peyer parches o lámina propia que las infracciones de la barrera epitelial y muestra de bacterias luminales. Después de la infección por Salmonella, países en desarrollo son reclutados a los tejidos linfoides intestinales y la ingesta bacterias [49]. Esto podría tener distintos resultados. No podría ser una eficaz respuesta adaptativa inmune generada por estos Los países en desarrollo infectados, ya sea en la zona de las células T de la placa de Peyer o en el nodo linfático de drenaje. También es posible que la Salmonella Los países en desarrollo podrían utilizar como vehículo para difundir sistemáticamente dentro de un huésped infectado. En un reciente descubrimiento, se sugiere que en los receptores de quimioquinas CCR7-ratones deficientes, el número de bacterias que llegan al MLN es muy reducido, por lo tanto, apunta al papel de la DC en Salmonella migración [50]. Entrada de Salmonella en las células dendríticas y requiere adhesina fimbrias mediada adjunto [51]. Las células dendríticas son altamente macrófagos fagocíticas y como como se dijo antes de la entrada debe ser independiente de SPI1. Sin embargo, SPI1 mutante (DinvC) muestra la entrada mejorada en los centros de distribución de su PESO contraparte. SPI1 por lo tanto negativamente regula la fagocitosis en el Los países en desarrollo por la disminución de la actividad PI3 K, una enzima crucial que participa en la fagocitosis [52]. La vida intracelular de Salmonella en el DC es muy interesante. Salmonella no matan ni que proliferan en la población de DC. La supervivencia intracelular de S. Typhimurium en murino DC era independiente de la función de factores de virulencia conocida por su importancia para la supervivencia en macrófagos, tales como el T3SS SPI2. Sorprendentemente, la bacteriana LPS antígeno O se encuentra para ser crucial en el mantenimiento la carga bacteriana estable en los centros de distribución [53]. La capacidad presentadora de antígeno de las infectadas por Salmonella Los países en desarrollo es fascinante. Anteriormente, se ha observado que esplénica DC subconjuntos proceso y el antígeno de Salmonella presentes y producido TNF y IL-12 después de la exposición bacteriana [54]. El mismo grupo también informó de que en la

médula ósea derivados DC de la población, la infección por Salmonella lleva a una eficiente la presentación del antígeno, la producción de citoquinas y la proliferación de células T [55]. Además, los países en desarrollo infectado por Salmonella efectivamente primer una bacteria específica de linfocitos CD4 y CD8 de las células T cuando se inyecta en el ratones [56]. Salmonella puede causar más muerte celular en el población infectada DC. En ese caso, los vecinos DC espectador ingiere material de apoptosis de la DC muertos y péptidos presentes a partir de antígenos de Salmonella codificados en MHC-I y MHC-II. Estos datos en conjunto sugieren que la células dendríticas sirve como un tipo de célula potente para limitar el crecimiento de patógenos Salmonella. Veamos ahora algunos de virulencia estrategias de Salmonella para contrarrestar la función DC. Por el contrario de los datos descritos anteriormente, varios informes han documentado Salmonella que inhibe la presentación de antígenos. Este efecto fue depende de la inducción de la iNOS por DC y en la función de genes de virulencia en SPI2, como SPI2 deficiente bacteriana infección llevó a una cantidad mayor de células CD4 y CD8 las células [57]. En un estudio de corolario, las proteínas efectoras de SPI2 fueron evaluados por su capacidad para disminuir la presentación de antígenos. SIFA, SspH2, SLRP, PipB2 y SopD2 se encontraron importante para la interferencia con la presentación de antígenos, mientras que SSEF y SseG contribuido en menor medida a este fenotipo [58]. Esta inhibición de la presentación de antígenos es host en específico para las cepas de Salmonella. S. typhi y S. enteritidis no replicar en los países en desarrollo murina y se degrada rápidamente, lo que conduce a la activación de células T. Por el contrario, S. typhimurium puede sobrevivir en los centros de distribución murina e inhiben la presentación de antígeno. Este fenómeno se revirtió completamente en el caso de los derechos humanos DC [59]. Además, la inhibición de la DC la presentación de antígenos mediada puede ser superado por el aumento las especies reactivas del oxígeno (ROS) producidas por la infección las células. CpG ADN (TLR-9 ligando) la inducción de la Salmonella Los países en desarrollo infectados podría aumentar la producción de ROS y el asesinato de Salmonella (Lahiri y Chakravortty, manuscrito presentado). 3.5. Otros tipos de células Infección por salmonela puede llevar a dos tipos principales de resultados, ya sea la gastroenteritis causada por S. typhimurium o fiebre tifoidea causada por S. typhi. La gastroenteritis se caracteriza por una respuesta inflamatoria clásica que lleva a la intestinal patología y la diarrea. Esta inflamación se acompañado de la infiltración de mononucleares fagocíticas es decir las células. neutrófilos y monocitos. El mecanismo por el Salmonella que provoca una respuesta pro-inflamatoria ha sido un área de intensa investigación. Podría tener lugar ya sea a través la secreción de efectores, ya sea SPI1 SPI2 o codificados, que modulan la expresión de lenguaje principal de quimiocinas o por medio de reconocimiento de PAMP en la superficie bacteriana por derechos y responsabilidades parentales de acogida provocando una respuesta inflamatoria [60]. Los estudios demuestran que SPI1 efectores tienen un papel parcial en el reclutamiento de neutrófilos mientras que ningún papel importante para SPI2 efectores se ha encontrado. Sin embargo, los receptores de reconocimiento de patrones, tales como TLRs presentes en las células epiteliales, así como los macrófagos subyacentes son inductores principales de una respuesta pro-inflamatoria durante la La infección por Salmonella. El reclutamiento de neutrófilos se desencadena por la adhesión de bacterias a la superficie celular en lugar de su internalización [61] y se produce de una forma dependiente de MyD88. La vía de señalización desencadenada por lo tanto conduce a la producción de IL-8 y también una expresión mayor de CXCL2, CCL2 y CXCL9 en las placas de Peyer y MLN [62]. Además, un estudio reciente demuestra la capacidad de la Salmonella compromiso de las uniones estrechas en el epitelio intestinal, que puede conducir no sólo a mejorar la translocación bacteriana pero también iniciar la migración de neutrófilos transepitelial [63]. Sin embargo, el patrón de la infiltración de neutrófilos se diferencia en tifoidea y la gastroenteritis, que ocurren en una etapa tardía en la anterior, en comparación con el segundo. Esto, junto con el intracelular estilo de vida de Salmonella explica la incapacidad de los neutrófilos para contener la infección por Salmonella sistémica observado en algunos informes [64]. Junto con los neutrófilos, monocitos también forman una de las principales subconjunto de las células que migran hacia el epitelio intestinal durante la infección por Salmonella. Estos monocitos se han encontró que los principales productores de moléculas antimicrobianas como iNOS y TNF-y son capaces tanto de Salmonella internalización, así como el asesinato. Sin embargo, estos monocitos muestran una capacidad reducida para el antígeno específico de Salmonella presentación a las células T [65].

3.6. Órganos Ahora nos centraremos en la biología de las células de Salmonella en varios órganos importantes en el huésped infectado. Salmonela la infección se encuentra en los ganglios linfáticos diferentes, hígado, riñón y la sangre en caso de que el modelo murino de fiebre tifoidea. Sin embargo, vamos a describir brevemente la patogenia de Salmonella en el cerebro y la vesícula biliar, que es una causa importante de preocupación. La meningitis es de vez en cuando, presumiblemente a consecuencia de la infección por S. Typhi, especialmente en niños pequeños que sugiere el hecho de que la Salmonella puede atravesar la barrera hematoencefálica. En el modelo de ratones de la infección, Se ha informado que la S. typhimurium puede alcanzar el cerebro cuando inoculados por vía oral y causar síntomas neurológicos de enfermedad del cerebro [66]. Por otra parte, intranasal y por vía intraperitoneal infección de Salmonella también conduce a la difusión de bacterias en el cerebro. Se observó que los mutantes pho y mantener la inv la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica. Sin embargo, hay una diferencia entre el PT y las cepas virulentas de ganar el acceso a los tejidos del cerebro. La virulenta cepa WT penetra cerebro atravesando a través de la sangre y luego cruza la barrera [67]. No podría ser otro mecanismo por el cual tanto el cepas virulentas y atenuadas entrar en los tejidos del cerebro en el que alcanzar el nervio olfativo a través de la placa cribiforme del olfato bulbo y el cerebro. Estos estudios hacen obligatorio a aspecto de la propiedad del cerebro colonización de la cepa de la vacuna de Salmonella antes de cualquier ensayo clínico. La vesícula biliar es colonizado por Salmonella durante la fiebre tifoidea en el caso de los seres humanos que son portadores crónicos. Después de el tratamiento antibiótico se retira, Salmonella surgen hacer la crónica de la fiebre tifoidea. Por lo tanto, es importante saber el mecanismo de la supervivencia bacteriana en los tejidos de la vesícula biliar. El uso de un modelo de ratón de la fiebre tifoidea aguda, se ha observó que la Salmonella se mantiene y se multiplica en la vesícula biliar células epiteliales sin ser trasladadas a la mucosa [68]. Salmonella puede además formar biofilms en cálculos biliares durante persistencia de la infección y esto podría ser el mecanismo de la patógeno para permitir que su huésped para convertirse en un vehículo y asintótica propagación de la enfermedad. En apoyo de esta hipótesis, el aumento de las heces desprendimiento y la colonización de los tejidos la vesícula biliar y la bilis se observada en la Salmonella en los biofilms formados los cálculos biliares [69]. Esta capacidad de Salmonella a residir en la vesícula biliar es una de sus estrategias de virulencia potente y los estudios futuros deben diseccionar el mecanismo exacto de la misma.