Detección de lesiones preneoplásicas en el epitelio de la mucosa bronquial, en el proceso de

carcinogénesis pulmonar de pacientes fumadoresRESUMEN

Objetivo: Determinar las alteraciones histopatológicas a ni-vel de mucosa bronquial de pacientes fumadores. Materiales y métodos: 100 biopsias de la mucosa bronquial obtenidas por broncofibroscopia de pacientes fumadores, con diag-nóstico de algún tipo de patología respiratoria, en el periodo comprendido de marzo de 2008 a marzo de 2012.

Resultados: edad promedio de los pacientes estudiados fue de 59.30 años ± 7.6, el 90% de los pacientes tenía más de 50 años, hubo predominio en el grupo masculino, representando por el 72% de la muestra. Índice paquetes-años el mayor número de alteraciones histopatológico de la mucosa bronquial se ob-servó en el rango de 60 a 120 paquetes-años, el 9% de los casos reporto células neoplásicas. En cuanto a la localización anato-mo-endoscópica de la muestra de la mucosa endobronquial el 80 % de los casos se reportaron alteraciones de su epitelio. En tracto respiratorio derecho 51%, con el 5 % células neo-plásicas en los casos. El 29% en el tracto bronquial izquierdo, en donde las alteraciones del epitelio tipo células neoplásicas en el 5 % de los casos. En la visualización endoscópica, el en-grosamiento con disminución de la luz endobronquial, fue donde se reportó las 10 biopsias con alteraciones para células neoplásicas. En los casos que con células neoplásicas 5% para el carcinoma de células escamosas, 3% carcinoma de células pequeñas y 2% para el adenocarcinoma.

Conclusiones: en la mucosa bronquial de los pacientes fuma-dores se producen alteraciones estructurales y funcionales en el epitelio bronquial como alteraciones de los cilios, hiperpla-sia de células basales o caliciformes, con metaplasia escamosa, displasia y carcinoma in situ, las cuales se consideran lesiones precursoras (precancerosas) de la mucosa bronquial.

Palabras clave: Lesiones precancerosas. Mucosa bron-quial. Pacientes fumadores.

ABSTRACT

Objective: To determine the histopathological alterations in bronchial mucosa of smokers. Materials and methods: 100 biopsies obtained by bronchoscopy bronchial muco-sa of smokers diagnosed with some kind of respiratory disease in the period March 2008 to March 2012.

Results: The mean age of patients studied was 59.30años ± 7.6, 90 % of patients had more than 50 years, predomi-nated in the male group, accounting for 72% of the sam-ple. Pack year index as many histopathological alterations of the bronchial mucosa was observed in the range of 60 to 120 pack years, 9% of reported cases neoplastic cells. As to the anatomical location of the sample endoscopic mucosal endobronchial 80 % of cases epithelium alter-ations reported. In respiratory tract right 51 %, with 5% neoplastic cell cases.

29 % on the left bronchial tract, where the abnormal ep-ithelium such neoplastic cells in 5% of cases. In endo-scopic visualization, thickening with endobronchial de-creased light, where the 10 biopsies were reported with alterations to neoplastic cells. In cases neoplastic cells with 5% for squamous cell carcinoma 3% small cell carci-noma and 2 % for adenocarcinoma.

Conclusions: in the bronchial mucosa of smokers struc-tural and functional alterations in the bronchial epitheli-um as alterations of cilia, basal cell hyperplasia or goblet, with squamous metaplasia, dysplasia and carcinoma in situ, which are considered precursor lesions ( precancer-ous ) of the bronchial mucosa.

Keywords: Precancerous lesions. Bronchial mucosa. Smokers.

Distribución por suscripción

ISBN: PPI201402DC4571 WWW.BOTICA.COM.VE ISSN: 2443-4388 Edición número 32 / Año 2015

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INTRODUCCIÓN

Las vías respiratorias están revestidas por un epitelio cilíndrico pseudoestratificado constituido por células ciliadas, células caliciformes secretoras de moco y células basales (stem)1,2. En condiciones normales las células ciliadas constituyen el tipo celular predominante, aunque se detectan variaciones en las distintas regiones de la vía respiratoria, así como cambios asociados con la edad. El revestimiento epitelial de las vías respiratorias, conjuntamente con el transporte mucociliar, forman parte de la primera línea de defensa del aparato respiratorio3, 4.

Las alteraciones histopatológicas del epitelio se asocian con una amplia variedad de enfermedades respiratorias y resultan también de la exposición a agentes ambientales irritantes, y principalmente a la exposición acentuada o consecutiva producto del hábito tabáquico, debido a que el tabaco contiene más de 4.000 sustancias químicas activas que pueden provocar alteración en la mucosa bronquial de los fumadores.

La interacción entre estas sustancias y las estructuras celulares es compleja y variable en cada individuo que se exponga de forma prolongada a estas sustancias lo que puede justificar la distinta susceptibilidad y diversidad de alteraciones observadas en los pacientes fumadores. Las repercusiones clínicas de las afecciones epiteliales han sido subestimadas, pero actualmente se acepta que las mismas generan un círculo vicioso que favorece la cronicidad de muchas afecciones respiratorias. Los cambios histológicos en la mucosa bronquial de los pacientes fumadores se consideran como lesiones precursoras o precancerosas, a los cambios morfológicos celulares que pueden conducir a pasos intermedios previos al desarrollo de la neoplasia maligna.

Las lesiones preneoplásicas de extirpe escamosa son la displasia leve, moderada y severa y el carcinoma in situ, las del adenocarcinoma son: hiperplasia adenomatosa atípica (HAA) y adenocarcinoma in situ (no-mucinoso, mucinoso y mixto) y la del tumor carcinoide sería la hiperplasia pulmonar neuroendocrina difusa idiopática (HPNDI). No se conoce qué lesión preneoplásica precede al carcinoma de células pequeñas3, 4.

Los cambios morfológicos en el epitelio bronquial incluyen:4 Hiperplasia, que se caracteriza por incremento en el número de células basales, células caliciformes o de ambas que condiciona engrosamiento y desequilibrio del epitelio, con predominio del componente proliferativo sobre el maduro ciliado superficial. Metaplasia escamosa, proceso que se desarrolla sobre el anterior, con sustitución del epitelio superficial pseudoestratificado ciliado, por un epitelio más resistente como es el escamoso poliestratificado. Si bien este epitelio es anómalo, su morfología no muestra rasgos atípicos. Displasia. Cuando el epitelio escamoso metaplásico comienza a sufrir alteraciones citológicas se

habla de cambios displásicos que, según la extensión del “desorden tisular”, será de carácter:

• a.- Leve: grado inicial de displasia, que consiste en una simple distorsión epitelial del área metaplásica,

• b.- Moderada: la OMS no define de forma exacta esta fase intermedia, dejando a una evidente subjetividad su diagnóstico,

• c.- Severa: esta lesión muestra cambios histológicos de evidente proliferación, con marcado engrosamiento del espesor epitelial e incremento del tamaño celular, con anisocitosis y pleomorfismo. Aumento nuclear que se dispone verticalmente en las capas profundas con atipia e imágenes de mitosis y

• d.- carcinoma in situ.

Las alteraciones citológicas e histológicas mencionadas alcanzan su máxima expresión, siendo la lesión preneoplásica de mayor alteración epitelial escamosa. Todo el espesor del epitelio está reemplazado por células atípicas y mitosis, habitualmente es un foco pequeño, con irregularidades y discontinuidades evidentes de la membrana basal, aunque sin traspasarla, es decir, sin objetivarse invasión.

En la mucosa adyacente al carcinoma in situ hay frecuentemente signos de displasia y metaplasia. Tanto la hiperplasia como la metaplasia escamosa representan cambios reactivos comunes y no son considerados cambios que progresen a la malignidad. En cambio, la displasia de carácter moderado-severo son verdaderas lesiones preneoplásicas, considerándose de alto grado de futura malignidad3, 4,5.

Todas estas alteraciones celulares se comportan como pasos intermedios hacia el desarrollo de la neoplasia maligna, ya que representan los cambios en el epitelio bronquial en relación a la irritación crónica producida por el tabaco y su evolución natural conduce al carcinoma escamoso, aunque en un porcentaje elevado de casos el epitelio regresa a la normalidad. Estas lesiones precursoras no poseen capacidad de invasión ya que no afectan a la membrana basal y por tanto, no pueden progresar por la vía linfática6.

En las lesiones de la vía aérea, agrupamos aquellas lesiones de la mucosa bronquial, referidas siempre al componente epitelial y que podemos considerarlas como una progresión desde la primera, más simple, a la más agresiva7. Es por ello que una neoplasia es una alteración que conlleva a la formación de un nuevo modelo celular y este nuevo modelo además de cambiar la forma presenta una conducta anómala que se manifiesta sobre todo por un crecimiento desordenado. El crecimiento desordenado puede ser de dos tipos:

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• a.- Crecimiento inicial localizado, en forma de masa que se conoce generalmente como tumor, ya que se produce una hinchazón, y esta puede dar lugar a tumores benignos que son aquellos que permanecen localizados y no se infiltran a los tejidos adyacentes, o puede dar lugar a tumores malignos que infiltran y destruyen el tejido vecino o se diseminan a través del torrente circulatorio, y

• b.- un crecimiento inicial diseminado7,8.

Existen precursores en la aparición de las células neoplásica que pueden estar dadas por estímulos de diferentes clases, lo que pueden provocar varias respuestas por parte del tejido, entre estas respuestas tenemos a la hiperplasia que es una alteración reversible, que por si misma no constituye un cambio preneoplásico, produce un aumento del número de células y puede dar lugar a cierto grado de distorsión de la citología y la arquitectura tisular de la zona, lo que se conoce como atipia, la metaplasia que también es una alteración reversible de la mucosa que se desarrolla sobre el tejido previo, con sustitución del epitelio superficial, ciliado por un epitelio más resistente como es el escamoso poliestratificado y la cual no es preneoplásica en sí misma, es decir consiste en un cambio de tipo celular, de forma que pasa a tener características celulares de otra zona del cuerpo, si bien este nuevo epitelio es anómalo, su morfología no muestra rasgos atípicos, y la displasia que es una distorsión de la arquitectura epitelial del área metaplásica, que es irreversible y pre neoplásica, puede ser displasia leve, moderada o grave.

Esta última se identifica como cambios citológicos de evidente proliferación, con atipia e imágenes de mitosis, siendo difícil de separar del carcinoma7, 8, 9,10. El Carcinoma in situ, es la lesión de máxima alteración epitelial escamosa, siempre en la superficie, sin superar la membrana basal. La introducción del broncoscopio flexible o fibrobroncoscopio por Ikeda11, en 1968, se convirtió en la piedra angular de los procedimientos diagnósticos en las

diferentes patologías del árbol bronquial especialmente en las lesiones pre neoplásicas de la mucosa. La observación endoscópica sobre zonas con apariencia sana, no siempre asegura que así lo sean, la mucosa endobronquial puede estar presentado distorsión en la arquitectura de las células epiteliales con rasgos atípicos o no, que pueden ser detectables no a la visión endoscópica.

Es por esto que a todo paciente con antecedente de tabaquismo, a los que se les realiza broncofibroscopía flexible. Es por esto que a todo paciente con antecedente de tabaquismo, a los que se les realiza broncofibroscopía flexible se le debe practicar toma de biopsia, cepillado y aspirado bronquial. Debido a que en los casos de carcinoma bronquial manifiesto en las zonas vecinas se encuentran hiperplasia y metaplasia casi en el 90% de los casos, displasia en alrededor del 40% y carcinoma in situ en 20-30%. El tiempo de transformación calculado citológicamente para la fase displasia moderada-carcinoma invasor es de 3.2 años. Hoy en día se considera que el hallazgo de una lesión preneoplásica puede ser un marcador de riesgo elevado de cáncer de pulmón en pacientes expuesto al humo del tabaco.

MATERIALES Y MÉTODOS

El presente estudio fue realizado sobre 100 biopsias de la mucosa bronquial, de pacientes fumadores, ingresados por los Servicios de Medicina Interna, Neumonologia y Cirugía de Tórax, con diagnóstico de algún tipo de patología respiratoria y con antecedentes de tabaquismo. Los cuales fueron referidos a través de interconsulta al Servicio de Endoscopia respiratoria del Hospital Dr. Adolfo Pons de Maracaibo del IVSS, en el periodo comprendido de marzo de 2008 a marzo de 2010.

A todos los pacientes se les practicó broncofibroscopía en la sala de endoscopia, previa anestesia local a nivel de orofaringe con xylocaína en spray al 10%, asimismo se empleó pre medicación con atropínicos, no se usó psicotrópicos, ningún caso fue menester de anestesia general. Se utilizó broncofibroscopio Olympus CLU-4U

Tabla No I

Resultado de los cambios histopatológicas de la mucosa endobronquial en pacientes fumadores según edad.

Edad Normal Metaplasia Hiperplasia Displasia Neoplasia

Años No (%) No (%) No (%) No (%) No (%)41 - 50 4 4 4 4 2 2 2 2 0 051 - 60 10 10 2 2 22 22 4 4 5 561 - 70 6 6 4 4 20 20 10 10 5 5

Total 20 20 10 10 44 44 16 16 10 10

Fuente: Historia clínica

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mediante abordaje vía orofaringea, para realizar biopsia de mucosa bronquial (3 a 5 muestras) a nivel de la carina principal, carinas interlobares de los bronquios superior e inferior derecho e izquierdo y carinas intersegmentarias del bronquio intermedio, con pinza FB-19C.

Las muestras de las biopsias., se fijaron en formol al 10 % y fueron incluidas en parafina, para realizar cortes de 7 micras que fueron teñidos con hematoxilina eosina (H-E), en total se realizaron 6 cortes por biopsia. Se utilizó microscopio óptico Zeiss con objetivo 40x y ocular 10x. En las biopsias se evaluaron las características del epite-lio, membrana basal, corion y fibras musculares lisas.

El diseño de la investigación fue prospectivo, descripti-vo y analítico donde los valores obtenidos fueron trata-dos mediante un análisis centrado en las variables: sexo, edad, habito tabáquico, localización anatomo-endoscó-pica y alteraciones visualizadas en la endoscopia. Los da-tos son procesados en número y porcentaje.

RESULTADOS

En los 100 casos de pacientes con antecedentes de hábitos tabáquicos a los cuales se les tomo biopsia de la mucosa enbronquial para determinar los cambios histológicos y/o las lesiones pre neoplásicas existente. La edad prome-dio de los pacientes estudiados fue de 59.30años ± 7.6, el 90% de los pacientes tenía más de 50 años, siendo la sexta década de la vida donde se presentó el mayor nú-mero de pacientes estudiados, en cuanto a los resultados de la biopsia endobronquial y la edad, el 10% presentaron metaplasia, 44% presentaban hiperplasia, 16% displasia, positivo para células neoplásicas el 10% de los casos, en el 20% de los pacientes la biopsia se reportó normal.

En cuanto la variable sexo, hubo predominio en el gru-po masculino, representando por el 72% de la muestra. En los resultados obtenidos de la relación sexo y resul-tado de la biopsia endobronquial, siguió el predominio

del sexo masculino en donde el reporte histológico, fue en el 7.0% metaplasia, 32% hiperplasia, 12% displasia y positivo para células neoplásicas en el 8.0% de los casos. Asimismo en el 15% de los pacientes el reporte de la biopsia fue normal.

Según el número de cigarrillos fumados al día, los fuma-dores tienen un riesgo de 10 a 20 veces mayor de desa-rrollar alteraciones anormales en las células de la mucosa bronquial. Por lo que existe hoy en día una relación do-sis-respuesta lineal. En la actualidad se usa el índice caje-tillas-años como medidor de intensidad tabáquica, el cual se obtiene a partir del número de cajetillas fumadas al día x número de años fumando12.

En relación al índice cajetilla-año para medir la intensi-dad tabáquica, el hábito de fumar cigarrillos, se relacionó de acuerdo al número de años y número de cajetillas fu-madas al día, en cuanto a número de años fumando to-dos los pacientes tenían más de treinta años con el hábito. Con respecto al índice cajetillas-años: en mayor número de alteraciones histopatológico de la mucosa bronquial se observó en el rango de 60 a 120 cajetillas-años, el 9% de los casos fue positivo para células neoplásicas, metaplasia 10%, hiperplasia 42%, displasia 14% y en el 17% resultado de la mucosa es normal.

Lo que determina que entre más años de la vida haya fu-mado una persona y sobre todo si es a una edad temprana, está más relacionado con la proliferación de células anor-males que hoy en día se consideran alteraciones preneo-plásicas. En cuanto a la localización anatomo-endoscópica se tomaron muestra de biopsia de la mucosa de las carina de los bronquios fuentes lobares, tanto del árbol bronquial del Pulmón derecho como del árbol bronquial del pulmón izquierdo en el 100% de los casos.

En la muestra de la mucosa endobronquial en el 80 % de los casos se reportaron alteraciones histopatológico. El tracto bronquial derecho se reportaron un 51%, de los casos, de los cuales 33 % se reportó en el lóbulo superior

Tabla No II

Resultado de los cambios histopatológicas de la mucosa endobronquial en pacientes fumadores según sexo.

Sexo Normal Metaplasia Hiperplasia Displasia Neoplasia

Años No (%) No (%) No (%) No (%) No (%)Masculino 15 15 7 7 32 32 12 12 8 8

Fenemino 5 5 3 3 12 12 4 4 2 2

Total 20 20 10 10 44 44 16 16 10 10

Fuente: Historia clínica

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(LSD) con alteraciones histológicas del epitelio; 20% hi-perplasia, 6% displasia, 4% metaplasia, y 3 % células neo-plásicas. Mientras que el lóbulo inferior (LID) fue el 18% de las alteraciones histológicas del epitelio fueron 12% hi-perplasia, 4% displasia y 2% células neoplásicas.

El 14% de las muestra de biopsia de la mucosa tomada del árbol bronquial derecho no presentaron alteraciones his-topatológica. Por otra parte el 29% de los casos, le corres-pondió al tracto bronquial izquierdo, en donde se detecta-ron cambios en la mucosa del bronquio fuente de lóbulo superior 5% metaplasia, 8% hiperplasia, 4% displasia y 2% para células neoplásicas. Para la mucosa del bronquio fuente del lóbulo inferior el reporte fue 1% metaplasia, 4% hiperplasia, 2% displasia y 3% células neoplásicas. Mien-tras que en el 6% de las muestras no hubo alteraciones his-topatológica de la mucosa del árbol bronquial.

Según las alteraciones de la mucosa enbronquial tanto del lado derecho como del izquierdo, visualizadas durante el procedimiento endoscópico y reportadas por el estudio histopatológico, de las 10 biopsias reportadas positiva para células neoplásicas, en 8 casos se reportaron en la mucosa del árbol bronquial derecho y 2 casos en la mu-cosa del árbol bronquial izquierdo, en donde la alteración visualizada durante la endoscopia era engrosamiento con disminución de la luz endobronquial, mientras que en el restante de los casos el 38 % para hiperplasia, 10% para metaplasia y displasia. En el 20% de los casos el reporte de la biopsia de la mucosa no reporto ninguna alteración.

Por último, en los casos donde la biopsia fueron positivas para células neoplásicas, cuando se indago para ver el tipo de crecimiento tisular producto de esta proliferación de células anormales, es necesario tomar en cuenta que no existe ninguna evidencia de que el tabaquismo, esté aso-ciado a una variedad histológica del cáncer broncogéni-co, sin embargo esta secuencia de cambios preneoplásico está bien definida para el carcinoma de células escamosa (carcinoma Epidermoide) y de células pequeñas, pero no

tanto para los otros tipos histológico. Nuestro resultado se observó un predominio del carcinoma de células esca-mosa con cinco casos, seguidos del carcinoma de células pequeñas con tres casos.

DISCUSIÓN

Por una parte el revestimiento epitelial de las vías respi-ratorias, conjuntamente con el transporte mucociliar, for-man parte de la primera línea de defensa del aparato respi-ratorio. Las condiciones que alteran la integridad epitelial o afectan la eficiencia del transporte mucociliar conducen o favorecen la recurrencia de la enfermedad respiratoria. Por otra parte, las alteraciones histopatológicas del epite-lio se asocian con una amplia variedad de enfermedades respiratorias y resultan también de la exposición a agentes irritantes como lo es el humo del cigarrillo3,4,5.

Los fumadores tienen un riesgo de 10 a 20 veces mayor de desarrollar alteraciones en la mucosa endobronquial producto de la proliferación de células anormales, según el número de cigarrillos fumados al día que los no fuma-dores. Es decir, hay una relación dosis-respuesta lineal. Ac-tualmente se usa más el índice paquetes-año como medi-dor de intensidad tabáquica, obtenido a partir del número de cigarrillos fumados al día x años fumando /2012.

En los fumadores se producen alteraciones estructurales y funcionales en el epitelio bronquial como alteraciones de los cilios, hiperplasia de células basales y de células cali-ciformes, con metaplasia escamosa, displasia y carcinoma in situ, las cuales se consideran lesiones precursoras (pre-cancerosas) de la mucosa bronquial. Se considera que las lesiones premalignas son cambios morfológicos celulares que pueden conducir a pasos intermedios previos al de-sarrollo de la neoplasia maligna. Este concepto se mezcla con el de lesiones preinvasiva y preneoplásica, siendo to-dos ellos sinónimos, desde el punto de vista morfológico.

Tabla No III

Resultado de los cambios histopatológicas de la mucosa endobronquial en pacientes fumadores según el índice cajetillas-año.

Índice Normal Metaplasia Hiperplasia Displasia Neoplasia

Años No (%) No (%) No (%) No (%) No (%)30 3 3 0 0 2 2 2 2 1 160 4 4 0 0 10 10 2 2 1 190 7 7 4 4 12 12 2 2 6 6120 6 6 6 6 20 20 10 10 2 2

Total 20 20 10 10 44 44 16 16 10 10

Fuente: Historia clínica

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El concepto de lesión preinvasiva ha evolucionado en las úl-timas décadas. Estas lesiones no se mencionaban en la clasi-ficación de tumores pulmonares de la OMS del 1967, y en la clasificación histológica de la OMS del 1981 sólo se menciona la displasia escamosa y el carcinoma in situ. En el año 1999, la clasificación de la OMS describe 2 nuevas lesiones: hiper-plasia adenomatosa atípica (AAH) y la hiperplasia pulmonar neuroendocrina difusa idiopática (HPNDI), sin existir nue-vas aportaciones en la clasificación del año 2004 8. En la nue-va clasificación del adenocarcinoma de pulmón del 2011 de la IASLC/ATS/ERS se añade el adenocarcinoma in situ (AIS) que se subdivide en tres tipos: no mucinoso, mucinoso y mixto como una lesión preinvasiva del adenocarcinoma 8, 9,10.

La historia natural de las lesiones preneoplásicas no es bien conocida, sin embargo estas lesiones del epitelio bronquial se consideran precursoras del carcinoma bron-cogénico de tipo escamoso. Aunque su historia natural no es bien conocida, estudios longitudinales demues-tran una alta prevalencia de estas lesiones en pacientes de riesgo14, 15, 16,17; en cambio, la incidencia de carcinoma broncogénico es mucho menor.

Esto confirmaría que la mayoría de estas lesiones no evo-lucionan a carcinomas invasivos. Por tanto, aunque con las técnicas de broncoscopia actuales se pueden diagnos-ticar de forma precoz, su manejo sigue siendo un dilema. Para detectar las lesiones de localización central sería útil la citología de esputo y la broncoscopia de autofluores-cencia y para diagnosticar las lesiones periféricas estaría indicada la Tomografía computada de tórax de alta re-solución. Las técnicas de inmunohistoquímica permiten estudiar alteraciones genéticas y moleculares que deter-minan qué lesiones tienen más posibilidad de progresar a malignidad16,17.

En varios estudios revisados de la literatura en donde se intentan demostrar cuál sería la evolución de estas lesio-nes. Bota y cols.17, en un estudio prospectivo durante dos

años en el que incluyen 104 pacientes, observan progre-sión solo en un 3,5% de las lesiones de bajo grado por lo que proponen solo seguimiento. En cambio, realizan tratamiento endobronquial en las displasias severas y en el carcinoma in situ.

Es el caso de Philip J y cols.18, que realizan seguimiento a 22 pacientes con 53 lesiones durante un periodo de 12 a 85 meses. De las 36 lesiones de alto grado (displasia seve-ra y carcinoma in situ), 6 progresaron a carcinomas inva-sivos y se diagnosticaron en total 11 tumores, 5 de ellos a distancia. Ellos concluyen que el riesgo de desarrollar un cáncer de pulmón en pacientes con lesiones de alto grado fue del 33% al año y del 54% a los dos años. En cambio, de las 17 lesiones de bajo grado (displasia leve y mode-rada), ninguna progresó a carcinomas invasivos. Anindo K y cols.19, incluyen 22 pacientes y realizan seguimiento durante 22 meses.

Encontraron lesiones de alto grado en 16 pacientes y cinco progresaron en un periodo de 2 a 19 meses. Durante el seguimiento se diagnosticaron tres carcinomas a distan-cia de forma incidental,7 nuevas lesiones de alto grado y dos de bajo grado. Ninguna de las lesiones de bajo grado progresó a carcinomas invasivos y algunas de ellas regre-saron de forma espontánea. En cambio, Breuer y cols.20, observan progresión en 6 pacientes (9%) con displasia leve y moderada, así como en todos los carcinomas in situ du-rante un seguimiento de 21 meses.

Tomados en su conjunto, nuestros datos apoyan la idea de que las alteraciones epiteliales pueden ser una conse-cuencia de los desórdenes ciliares primarios a la injuria prolongada provocada por el hábito tabáquico. Estas alte-raciones en la integridad epitelial afectan profundamente la eficiencia local del transporte mucociliar, generando un círculo vicioso que dificulta la regeneración del epi-telio normal y favorece la aparición de lesiones conside-radas como precursoras para neoplasias broncogenicas

Tabla No IV

Resultado de los cambios histopatológicas de la mucosa endobronquial en pacientes fumadores según la localizaciónanatomo-endoscópica

Localización Normal Metaplasia Hiperplasia Displasia Neoplasia

Bronquios No (%) No (%) No (%) No (%) No (%)LSD 10 10 4 4 20 20 6 6 3 3LM 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0LID 4 4 0 0 12 12 4 4 2 2LSI 5 5 5 5 8 8 4 4 2 2LII 1 1 1 1 4 4 2 2 3 3

Total 20 20 10 10 44 44 16 16 10 8

Fuente: Historia clínica

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(metaplasia escamosa hiperplasia, displasia y carcinoma in situ) escamosa.En nuestra investigación los resultado en cuanto a la relación edad/sexo, es la sexta década de la vida con predominio de sexo masculino, con alteración de la mucosa bronquial para lesiones precursoras (pre-cancerosas) en 80% de los casos.

Entre mayor exposición a tabaquismo el índice paque-tes-años y alteraciones en la mucosa bronquial como le-siones precursoras, se observó en el rango de 60 a 120 paquetes-años, en el 75% de los casos, lo que demostró que entre más años de la vida haya fumado una perso-na está más propenso a cambios proliferativos de células anormales en su mucosa bronquial y que hoy en día se consideran alteraciones pre neoplásicas. La cuales esta-ban distribuidas en el 62 % de los casos, en la mucosa bronquial del tracto bronquial derecho, mientras que el otro 32% se observó en tracto bronquial izquierdo.

De los 10 casos de las biopsias con neoplasia (carcinoma in situ), cuando se indago para ver el tipo de crecimiento tisu-lar producto de esta proliferación de células anormales, se observó un predominio del carcinoma de células escamosa con cinco casos, seguidos del carcinoma de células peque-ñas con tres casos y dos casos para el adenocarcinoma.

La mayoría de estudios coinciden en que solo una pe-queña proporción de las lesiones de alto grado progresan a carcinomas invasivos, en cambio aparecen nuevas le-siones durante el seguimiento y el tiempo de progresión puede variar desde 2 meses a varios años. Para lesiones entre 5-10 mm se aconseja seguimiento por un periodo no inferior a 3 años. En el caso de lesiones mayores de 10 mm se aconseja resección. Y, si el hallazgo es de múltiples nódulos subsólidos de entre 5 y 10mm, también se acon-seja seguimiento19,20,21,22.No obstante, es difícil establecer comparaciones entre los estudios. El número de pacientes es escaso, la toma de biopsias y su repetición en la misma localización es difícil y algunos consideran que la toma de biopsias puede modi-ficar la evolución de las lesiones. Por otro lado, la mayoría de los estudios hace referencia a las lesiones del epitelio bronquial, precursoras del carcinoma epidermoide, que representa solo una parte de los tumores pulmonares.

CONCLUSIONES

En la mucosa bronquial de los pacientes fumadores se producen alteraciones estructurales y funcionales en el epitelio bronquial como alteraciones de los cilios, hiper-

Tabla No V

Resultado de los cambios histopatológicas de la mucosa endobronquial en pacientes fumadores según alteraciones visualizadas en la endoscopia

Edad Normal Metaplasia Hiperplasia Displasia Neoplasia

Alteraciones No (%) No (%) No (%) No (%) No (%)Engrosamiento y Disminución de luz bronquial

3 3 6 6 20 20 6 6 8 8

Edema y congestión

5 5 0 0 6 6 0 0 0 0

Engrosamiento 12 12 4 4 18 18 4 4 2 2

Total 20 20 10 10 44 44 10 10 10 10

Fuente: Historia clínica

Tabla No VI

Resultado de los cambios histopatológicas de la mucosa endobronquial en pacientes fumadores según la clasificación celular del cáncer de pulmón.

Clasificación Histológica No (%)

Carcinoma de Células Escamosas (C. Epidermoide) 5 5Carcinoma de Células Pequeñas 3 3Adenocarcinoma 2 2

Total 10 10

Fuente: Historia clínica

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plasia de células basales o caliciformes, con metaplasia escamosa, displasia y carcinoma in situ, las cuales se con-sideran lesiones precursoras (precancerosas) de la mu-cosa bronquial. La aparente indemnidad de la mucosa bronquial de los pacientes fumadores a la visión endos-cópica, no contraindica la toma de biopsia de dicha mu-cosa bronquial, ya que como es sabido las alteraciones epiteliales pueden ser una consecuencia de los desórde-nes originado por la injuria prolongada al tabaquismo. La detección precoz de las alteraciones histopatológicas epiteliales y sus afecciones ciliares asociadas permiten evitar la instalación de formas epiteliales patológicas no ciliadas irreversibles, como la metaplasia escamosa.

Estos resultados, junto con los de otros estudios supon-drán, sin duda, un cambio en el paradigma del cribado del cáncer de pulmón y estimularán esfuerzos para fo-mentar programas que permitan la detección precoz del cáncer de pulmón en todo el mundo en donde se debe incorporar programas de deshabituación tabáquica■

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Dr. Araujo C. Juan C.Dr. Fernando E. Fernández

Dra. García F. EMDra. Sánchez Milagro

jcaraujoc_65@hotmail.com

Autores

9N° 32, Año 2015

La tecnología de plasma en medicinaI.- Breve historia

La materia se presenta en tres estados de agregación: só-lido, líquido y gaseoso. Pero, gran parte de la materia del universo existe en estado plasma o cuarto estado. Una manifestación del estado plasma es la aurora boreal. La belleza de este fenómeno natural se debe a la excitación de los átomos y moléculas ionizadas en la estratosfera.

Michael Faraday y Sir William Crookes han sido los pri-meros en reproducir este fenómeno en el laboratorio. Fue este último que logró generar en unos tubos de vidrio unas descargas eléctricas que simulaba muy de cerca el fenómeno natural.

Crookes sugirió el nombre de cuarto estado para el am-biente gaseoso que se estaba observando en la descarga. Aplicando un campo eléctrico moderado a un gas ence-rrado en un tubo de vidrio o de cuarzo que contenga dos electrodos, se detecta una corriente infinitesimal que rápi-damente sube hasta alcanzar un valor tal que los electro-nes presentes en el gas, adquieran una velocidad suficiente para producir excitación, ionización y fragmentación de las moléculas con las cuales ellos chocan. En este punto, el número de iones aumenta y la corriente en el gas aumenta también, de manera que haga falta solamente un pequeño campo eléctrico para mantener la descarga (1).

En 1874 De Wilde sometió el acetileno a una descarga eléctrica y obtuvo un producto sólido, duro, quebradizo y amorfo que no logró solubilizar en ningún solvente a su alcance. ¡Era un polímero! En 1910 Dewar pasó vapo-res de disulfuro de carbono por un ozonizador (descarga silente) y condensó el producto en una trampa enfriada con aire líquido. En la trampa había un sólido de un co-lor marrón tenue que, al retirar el aire líquido, producía un flash de luz y una detonación, en algunos casos, vio-lenta. Dewar había congelado el radical CS (monosulfuro de carbono) que, al calentarse, polimerizaba rápidamen-te desprendiendo mucho calor.

Los productos que se obtenían con otras sustancias, me-diante estas reacciones no convencionales, eran mezclas complejas, difíciles de analizar; además las condiciones de las descargas no eran fáciles de reproducir, a diferencia de las condiciones en las reacciones químicas normales o clásicas. Esto ocasionó que se perdiera un poco el interés en las reacciones vía plasma. Wilks en una conferencia en el año 1974, preguntó a la audiencia: ¿Que tenemos que hacer para salvar a los plasmas y a la química de los plasmas? Hacían falta investigaciones en ciencia básica para orientar los desarrollos tecnológicos que permitie-ran aplicaciones industriales rentables (2).

Apoyándose en los desarrollos de la electrónica, han ido apareciendo un sin número de equipos a plasma. El prin-cipio es simple: Uno se puede imaginar un plasma como un ambiente en el cual coexistan por lo menos dos po-

blaciones de partículas: los electrones, con una tempera-tura Te, y partículas de átomos, moléculas y iones en sus estados fundamentales y excitados, con una temperatura Tp. Dependiendo de las condiciones experimentales, la temperatura de los electrones puede ser casi igual o muy distinta de la temperatura de las otras partículas.

Cuando Te = Tp, se forma un plasma en equilibrio térmi-co o plasma caliente. Cuando en cambio Te >> Tp se for-ma un plasma frío o plasma fuera del equilibrio térmico.Los plasmas térmicos se emplean actualmente en solda-dura, corte, recubrimientos anticorrosivos, en reactores para la destrucción de materiales tóxicos, en el trata-miento de la basura municipal, en la gasificación de co-ques y en gran parte de aquellos procesos en los cuales es necesario utilizar altas temperaturas y los ambientes son corrosivos. Los plasmas térmicos han ido entrando en la industria revolucionando, en particular, el mercado me-tal- mecánico. Sus temperaturas son generalmente eleva-das y, dependiendo de la zona de la pluma del plasma, ellas van cambiando rápidamente. A unos dos milíme-tros de la boquilla de la antorcha por ejemplo, se miden temperaturas entre 8.000 y 12.000 ºK en un plasma de argón a presión atmosférica (3).

Un plasma térmico no es adecuado para reacciones or-gánicas. Sin embargo, en condiciones de presión relati-vamente bajas, cerca de 1 torr, se genera un plasma lumi-niscente; La Te, puede ser tan alta como 50.000 ó 100.000 ºK y la Tp puede estar cerca de la temperatura ambiente. Estas condiciones, Te >> Tp, son típicas de un plasma frío. Así, un choque inelástico electrón-molécula ocasio-na cambios en la estructura molecular y conduce a la for-mación de nuevos productos.Se han estudiado varias sustancias orgánicas sometiendo su fase de vapor a una descarga eléctrica. Los productos se han condensado en una trampa de aire líquido (4).

Actualmente en el laboratorio de plasma química y na-nomateriales del IVIC se están ensayando reactores para estudiar la oxidación de compuestos orgánicos que ten-gan una tensión de vapor muy baja. Esto facilita el ata-que del oxigeno atómico, O3P, al sustrato líquido creando nuevas rutas de síntesis, en un solo paso, para obtener compuestos oxigenados de un elevado valor agregado en la industria petroquímica.

Se aprovecha el hecho que las sustancias que se estudian tienen una tensión de vapor muy baja y por consiguien-te las reacciones en fase gaseosa son despreciables. Sin embargo, las condiciones experimentales limitan las posibilidades de escalación de los procesos que se pu-dieran encontrar.

Para aplicaciones a gran escala es necesario que se vaya desarrollando una tecnología en la cual los plasmas ope-ren a presión atmosférica y al mismo tiempo sean fríos, es decir fuera del equilibrio térmico.

10 N° 32, Año 2015

Actualmente se están abriendo nuevas vías para generar plasma fríos a presión atmosférica. Los reactores se están aplicando con éxito en un tópico emergente que se ha denominado Plasma Medicina.

II.- Plasma Medicina

La aplicación en medicina del calor y de las temperaturas elevadas para esterilizar herramientas y cauterizar las he-ridas, ha sido una práctica que se encuentra documenta-da desde el tiempo de los guerreros hititas.El procedimiento se fundamentaba en acercar a la herida un objeto metálico caliente. A pesar de la habilidad del médico que se encargaba de la operación, en la mayoría de los casos la piel quedaba pegada al metal y la herida se regeneraba otra vez.

Un plasma de argón o de aire es tan caliente o más que el metal empleado en la cauterización, con las ventajas de que se puede emplear en todas las operaciones conocidas y elimina la posibilidad de que el tejido quede pegado al utensilio. Las ventajas son aún más evidentes con los plasmas fríos. La pluma a la salida de la boquilla de la an-torcha o micro antorcha, se puede orientar con precisión sobre el tejido que se desea curar, sin efectos térmicos apreciables sobre los otros tejidos situados en las adya-cencias del tejido dañado.

La pluma del plasma se puede orientar sobre la muestra de dos maneras distintas: una manera se conoce como arco transferido y otra como arco no transferido.Cuando el plasma se opera en la modalidad de arco trans-ferido la piel es un electrodo y la corriente pasa por la

piel. Las fuentes de poder que se utilizan contienen elec-trodos recubierto con un dieléctrico. Cuando en cambio el plasma opera en la modalidad de arco no transferido, la pluma del plasma se genera entre dos electrodos y es transferida al área de aplicación. Las plumas pueden ser tan finas como una aguja o tan grande como una antor-cha; el tamaño depende de la aplicación: es una aguja para tratar dientes por ejemplo y es una antorcha para destruir basuras comunales.

Hay otro montaje que es una mezcla de las dos anterio-res y se conoce como descarga hibrida o descarga co-rona con dieléctrico. Sea cual fuera el montaje, si el gas del plasma es aire, las especies activas mayoritaria de la pluma son el ozono, O3, el óxido nitroso, N2O, el óxido nítrico,NO,elradicalOH•, laradiaciónUVyespeciesionizadas; se forma, por así decirlo, un cóctel químico para aplicaciones biomédicas.

No existen restricciones específicas para el empleo de los plasmas en medicina. Las restricciones sobre la corriente son las mismas que los organismos aplican para la salud humana. La radiación UV y la naturaleza no tóxica de los productos que van a la atmósfera están igualmente sometidos al reglamento sanitario. En el tratamiento con los plasmas directos, un flujo sig-

nificante de cargas llega al tejido vivo. Estas cargas son en general electrones e iones negativos y positivos. A diferencia de los plasmas directos, los plasmas indirec-tos e híbridos contienen más moléculas y átomos neu-tros que partículas con cargas.

En los tratamientos se prefieren los plasmas directos por ser más flexibles y fáciles de dirigir al punto que se quie-re tratar. En algunos casos sin embargo, se emplean los indirectos o los híbridos, especialmente cuando es nece-sario que la pluma se deba colocar a una distancia res-petable de la superficie sobre la cual se va a aplicar. Las tres modalidades se aplican en el campo de la plasma medicina. Esta es una nueva área o una recién llegada al campo tradicional de la plasma química que no solo se

Figura 1. Visualización de un plasma a escala de laboratorio. Centro de Química IVIC.

Tubo dieléctrico

Entrada de gas

Electrodos

Fuente de poder

Plasma JET

Figura 2. Modelo de una fuente de plasma adecuada para aplicaciones terapéuticas. Plasma JET (Dibujo Modificado de X. Lu et al 2012)

11N° 32, Año 2015

está expandiendo en el campo de la investigación cien-tífica sino que está teniendo un éxito sin precedentes en biología, microbiología, odontología, oncología y en va-rios campos más de la medicina (5).

II. a.- Algunas aplicaciones de los plasmas en medicina

La descarga directa se genera entre dos electrodos. Uno de ellos es el tejido vivo y el otro es una superficie de cuarzo recubierta con un dieléctrico adecuado, (DBD). El voltaje que se aplica es del orden de 10 a 40 KV (kilo voltios). La corriente debe ser tan baja como sea posible para evitar que el tejido sufra cualquier tipo de lesión. En general se emplean potencias entre 4 y 10 vatios.

El plasma contiene cargas eléctricas transportadas por iones y electrones, luego la corriente pasa por la piel. La resistencia natural de la piel seca es de aproximadamente 10 kΩ. Esto indica que la corriente es prácticamente des-preciable. Sea cual fuera el montaje, la corriente no pasa de algunos miliamperios. Una vía para asegurar que no se produzcan lesiones en los tejidos vivos ha sido la creación del electrodo flotante. Es un montaje que funciona en el modo de pulso de 30 a 100 nano segundos de duración (6).

En una mezcla de bacterias de estafilococos, estreptoco-cos y levaduras, la población se ha reducido casi un mi-llón de veces en menos de 5 segundos. Algo parecido ha ocurrido con la flora de la piel de un cadáver. Estos resul-tados abren nuevas posibilidades de aplicación en trata-mientos preoperatorios, en la esterilización de catéteres, esterilización de heridas y quemaduras y en el tratamien-to de órganos internos en gastroenterología.Una modificación importante del equipo ha sido la de recubrir el electrodo con un dieléctrico resistivo. Este cambio ha permitido que el equipo funcionara tanto en el modo de corriente directa (DC) como alterna (AC). Empleando helio con trazas de oxigeno, el plasma no solo esteriliza sino que actúa en los cambios metabólicos de los organismos vivos. Estos resultados ha conducido a una pregunta inmediata: ¿Pueden mutar las bacterias que se tratan y ser luego resistentes al plasma? En prin-cipio se piensa que la energía asociada a las partículas de la pluma fría del plasma elimina cualquier posibilidad y probabilidad de que se verifiquen mutaciones.

Otro equipo que se emplea en la curación de las heridas, regeneración de tejidos y coagulación de la sangre, es el PLAZON; un generador de plasma que opera con corrien-te directa (CD). El aire entre al reactor mediante un micro compresor, situado en el mismo reactor, y pasa a la zona de arco donde se forma el plasma que sale por la boquilla cuya configuración es distinta para cada aplicación médica.

El gas de la pluma se enfría rápidamente mediante un sistema cuyo diseño permite tener un flujo rico en oxido de nitrógeno (NO). La razón de tener a disposición un plasma rico en (NO) radica en que esta molécula es im-portante en una vasta gama de funciones biológicas. Por ejemplo, regula los vasos sanguíneos y la coagulación de la sangre, actúa sobre el sistema inmunológico, relaja los

músculos bronquiales y gastrointestinales, genera defen-sas antitumorales etc. Para concluir se puede indicar que los plasmas en medi-cina se aplican con buena eficiencia en varios tópicos (Fi-gura 3), algunos de los cuales se detallan a continuación:

1.- Higiene del hospital. La bacteria MRSA es resis-tente a antibióticos como la meticilina y puede afec-tar la piel, la sangre y los pulmones.

2.- Tratamiento antimicóticos. El pie de atleta o tinea pedís es un infección micótica producida por hongos que se alimentan de la queratina.

3.- Cuidado dental. Más del 23% de la gente mayor de 65 años y un 73% de las mujeres embarazadas sufren de infecciones periodontales. La pluma del plasma penetra en aberturas microscópicas entre el diente y la encía.

4.- Enfermedades de la piel. Se conocen más de 1.000 enfermedades de piel; entre ellas se encuentra la dermatitis acneiforme, una inflamación crónica de la unidad policebacea de la cara y de la parte supe-rior del tórax; los melanocitos malignos que pueden producir cáncer; las afecciones vasculares; afección pruriginosa de la piel. Los plasmas no son muy efec-tivos en estos casos, pero se espera que en un futuro puedan dispensar dragas moleculares que sean efec-tivas para los tratamientos.

5.- Enfermedades crónicas. Cerca del 1% de la población de los países desarrollados sufren de enfermedades crónicas tales como las enfermedades venosas, arteriales, diabetes mellitus, pioderma gangrenosa, carcinoma etc. Los plasmas puedan ayudar mucho en este campo eliminando las bacterias y las infecciones por hongos.

6.- Cosméticos. Se están haciendo investigaciones relacionadas con la reconstrucción de tejidos daña-dos por el uso de cosméticos y para rejuvenecer las células de la piel. Los plasmas de nitrógeno están dando buenos resultados. Los dientes se blanquean produciendo in situ el peróxido de hidrógeno.

Tratamiento de piediabético

Desinfección de heridas

TECNOLOGÍA DE PLASMA

Esterilización deinstrumental medico-

quirúrgico

Cicatrización de heridasy estimulación de

angiogénesis

Eliminación debio-películas:

dientes,implantes,prótesis

Tratamiento de úlcerasvaricosas

Terapia en periodontitis

Figura 3. Algunas aplicaciones importantes de la tecnología plasma en medicina.

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Un comentario final

El cuerpo humano contiene cerca de 1.5 Kg de bacterias, cerca de 100 trillones de microbios; un porcentaje peque-ño reside en nuestra piel. La mayoría de estas bacterias no son patógenas y se conocen como organismos co-mensales. El plasma, como los antibióticos no diferencia entre bacteria buena y bacteria mala. Con la tecnología de la cual se dispone actualmente, se ha logrado reducir casi un millón de bacterias en pocos segundos; pero cada 20 minutos las bacterias crecen de nuevo. El resultado es parecido al que se obtiene con los antibióticos. Se espera que en un futuro el plasma sea más específico y pueda sustituir el uso de los antibióticos en el tratamiento de algunas patologías■

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Diodoro IacoccaÁngela B. Sifontes

Marcos RoperoEdward E. Ávila

Centro de Química, IVICdiacoccat@gmail.com

Autores

13N° 32, Año 2015

Molécula que provee energía celular descubierta como clave en cáncer agresivo de tiroides

JACKSONVILLE, Florida: Los investigadores de cáncer de la sede de Mayo Clinic en Jacksonville, Florida, iden-tificaron una molécula, a la que consideran importante para la supervivencia del carcinoma anaplásico de tiroi-des, tumor letal sin ningún tratamiento eficaz. Al parecer, la molécula también podría desempeñar alguna función en una amplia gama de cánceres.

En la edición electrónica de la revista de Endocrinolo-gía Clínica y Metabolismo, los científicos identifican a la estearoil-CoA desaturasa 1 (SCD1, por sus siglas en inglés) como una enzima oncogénica que al inhibirse y emparejarse con otro fármaco dirigido cesa eficazmente el crecimiento de las células del carcinoma anaplásico de tiroides e induce la muerte celular.

Los científicos piensan que el carcinoma anaplásico de tiroides confía en la SCD1 para que le ofrezca el com-bustible necesario para la rápida duplicación de las célu-las cancerosas. La molécula brinda dicha energía porque promueve la capacidad de las células cancerosas para ge-nerar ciertos ácidos grasos importantes para varios pro-cesos biológicos, tales como de división celular, resisten-cia a fármacos y migración.

“Ahora existe algo de esperanza para el tratamiento de este cáncer, que sin duda es el tumor sólido más letal que la medicina ha conocido”, comenta el Dr. John Copland, biólogo para cáncer y autor experto del estudio. “Pese a que al carcinoma anaplásico de tiroides le corresponda sólo 1 o 2 por ciento de todos los cánceres de tiroides, es el culpable de 39 por ciento de muertes relacionadas con el cáncer de tiroides”.

“Actualmente, no existe ninguna terapia para el carcino-ma anaplásico de tiroides que ofrezca una superviven-cia prolongada; sin embargo, creo que la combinación del inhibidor de la SCD1 con una mezcla de otras sus-tancias, todas con objetivos y métodos marcadamente diferentes, puede funcionar”, señala el coautor del tra-bajo, Dr. Robert Smallridge, endocrinólogo que trata el cáncer de tiroides.

Los científicos de Mayo ya desarrollaron los inhibidores de la SCD1 y al momento se encuentran probando las sustancias en diferentes modelos tumorales.

Las células suelen extraer del torrente sanguíneo los áci-dos grasos que necesitan, en lugar de producirlos inter-namente, explica la autora principal del trabajo, Christina von Roemeling, estudiante de posgrado e investigadora oncológica. “Descubrimos que esa diferencia tan única de los tumores los vuelve muy dependientes de ese méto-do de síntesis de los ácidos grasos”, añade.

“Gracias al trabajo realizado por nosotros en los últimos años, ahora vemos más claro que el metabolismo de los

ácidos grasos posiblemente sea la muleta de todos los ti-pos de cáncer que lo emplean”, dice Christina von Roe-meling. “Un inhibidor de la SCD1 podría ser un objetivo terapéutico con múltiple potencial para varios cánceres y no solamente un único éxito magistral en un solo cáncer, sino algo útil como terapia genérica”.

“Hemos observado la actividad del SCD1 en varias líneas celulares del cáncer, desde el melanoma al cáncer de ova-rio y el cáncer de mama hasta el cáncer de próstata y el cáncer de páncreas,” acota el Dr. Copland.

“Vivimos en una nueva era de la terapia oncológica que nos permite explorar lo que todavía no se había analizado en el cáncer anaplásico de tiroides”, añade el Dr. Smallridge.

Otros autores del estudio son Laura Marlow, Angela Crist, James Miller y el Dr. Han Tun de Mayo Clinic; y Anthony Pinkerton del Centro Conrad Prebys para Ge-nómica Química del Instituto de Investigación Médica Sanford-Burnham en La Jolla, California.

Este trabajo fue financiado, en parte, por el subsidio R01CA136665 de los Institutos Nacionales de Salud y/o del Instituto Nacional del Cáncer, el Programa de Inves-tigación Oncológica Bankhead-Coley del Departamento de Salud de Florida (FL09B202, FL3BF01, JAC), el Fondo para Investigación del Sr. Ompal Chauhan y señora, la Fundación Scheidel, el Auxiliar de la Orden Fraterna de las Águilas del Estado de Florida, un subsidio para cán-ceres raros otorgado por el Dr. Ellis Brunton y señora, el Programa Cooperativo entre Mayo y el Instituto de Investigación Médica de Sanford-Burnham para Des-cubrimiento de Fármacos, una donación de Alfred D. y Audrey M. Petersen, el Fondo para Investigación Onco-lógica de la Fundación Francis y Miranda Childress, del Fondo para Investigación Oncológica John A. y Bette B. Klacsmann de Mayo Clinic en Florida, y el Fondo para Investigación Oncológica Betty G. Castigliano en honor del Dr. S. Gordon Castigliano de Mayo Clinic en Jackson-ville, Florida■

Información

Clínica Mayo Jacksonville, Florida, USA

intl.mcj@mayo.edu

14 N° 32, Año 2015

MODELO JUNGUIANO DE LA PSIQUE

Para la comprensión adecuada de los arquetipos y símbolos se hace necesario presentar el modelo de la psique ofrecido por el psiquiatra suizo Carl Gustav Jung.

Jung, describió tres estratos de la psique:

El consciente, cuyo punto focal es el ego

El ego es el complejo central de la psique consciente: portador de nuestro sentido de identidad y continuidad personal en el espacio y el tiempo.

El inconsciente personal, de naturaleza ontológica

Relacionado con la experiencia individual. Los contenidos del inconsciente personal son biográficos: memorias reprimidas, percepciones subliminales y los complejos.

Los complejos son las unidades funcionales del inconsciente personal. Un complejo es la imagen de cierta situación psíquica que tiene un fuerte acento emocional. Además, es incompatible con la actitud habitual de la conciencia. El núcleo de un complejo es un arquetipo del inconsciente colectivo. La activación de un arquetipo está regida por las leyes de asociación: la ley de semejanza y la ley de contigüidad. Así, un arquetipo comienza a actuar en la psique cuando un individuo se halla próximo (contigüidad) a una situación o a una persona cuyas características guardan semejanza con el arquetipo en cuestión.

Una activación de un complejo significa que aglutinamos los acontecimientos, ideas y emociones, a manera de racimo, alrededor de un arquetipo (madre, padre, héroe, niño divino, dios, etc.) que los vinculan entre sí, al igual que como solemos agrupar en constelaciones (“Osa mayor”, “Osa menor”) las estrellas que vemos en la bóveda celeste. De tal manera, los complejos permanecen agrupados bajo un nudo temático.

Los complejos están caracterizados por su carácter autónomo. Mientras más inconsciente sea el complejo mayor será su autonomía. La activación o constelización de un complejo es una experiencia marcada por la presencia de un fuerte tono emocional, ya sea de amor, odio, tristeza, alegría o ira. Todos los seres humanos poseemos complejos, en razón de ser las unidades

estructurales del inconsciente personal. Con relación a ello Jung señala: “hoy en día, todos saben que las personas tienen complejos. Lo que no se sabe, a pesar de que teóricamente es mucho más importante, es que los complejos pueden tenernos a nosotros” (CW 8, 200).

El primer complejo activado es el complejo del Yo, el cual comienza a funcionar en la primera infancia. El Yo es el más autónomo y diferenciado de los complejos y conglomera nuestra visión de mundo y de nosotros mismos.Los complejos no son buenos ni malos, el carácter lo determina la relación que tiene el ego con los mismos. Por ejemplo, si tenemos un fuerte complejo de abandono de carácter bastante autónomo éste podría convertirse en el punto propicio a la creación de símbolos referentes al tema de ser abandonado y estos símbolos se constituyen en un factor de atracción de temas, pensamientos e ideas que refuerzan tal complejo. Por ello, se hace necesario trabajar nuestros complejos a fin de que no se vuelvan atractores fijos y como tales estemos sometidos a leyes repetitivas y mecánicas de las corrientes inconscientes. La idea es pasar de objeto a sujeto.

Inconsciente colectivo o psique objetiva, autónoma, arquetipal o transpersonal cuya naturaleza es filogenética

Es el estrato más profundo de la psique, común a toda la humanidad y cuyos elementos estructurales y primordiales son los arquetipos.

Los arquetipos son sistemas energéticos de naturaleza psíquica determinantes de toda forma de experiencia psíquica. Son elementos universales, eternos y heredados, que se manifiestan a través de imágenes simbólicas y representan los eventos primigenios que dieron forma a la humanidad desde tiempos inmemoriales.

Jung utilizó el símil del espectro lumínico para ilustrar las diferencias entre el instinto y el arquetipo: los patrones instintivos del comportamiento y la imagen arquetipal son extremos polares del espectro continuo.

INSTINTOS ARQUETIPOSInfrarrojos Ultravioletas

Fisiológicos: síntomas físicos Psicológicos: espíritu, sueños, conceptos

Percepciones instintivas, etc. Imágenes, fantasías

ARQUETIPOS Y SÍMBOLOSUna perspectiva desde la Psicología Junguiana

15N° 32, Año 2015

De acuerdo con este símil bien pudiera decirse: los arquetipos son instintos expresados en imágenes. Los arquetipos son a la psique lo que los instintos a la biología. Así como también la esfera psico-espiritual y la biológica son dos caras de una misma moneda. En virtud de ello, cada contenido arquetipal posee su contraparte en alguna forma instintiva. No obstante, es imposible conocer los arquetipos de por sí, pues no son accesibles al conocimiento directo. Su existencia solo puede ser inferida a partir de sus manifestaciones. Es decir, solo podemos percibir los arquetipos cuando surgen como imágenes en la conciencia.

De manera similar a los instintos, los arquetipos, escribe el analista Anthony Stevens,

Nos predisponen a enfocar la vida y a vivirla de determinadas maneras, de acuerdo con pautas previamente dispuestas en la psique. Es más, también organizan las percepciones y las experiencias para ajustarlas a la pauta. A esto se refiere Jung cuando dice que hay tantos arquetipos como situaciones típicas en la vida. Hay figuras arquetípicas (por ejemplo, madre, hijo, padre, dios, sabio), acontecimientos arquetípicos (por ejemplo, nacimiento, muerte, separación de los padres, cortejo, matrimonio, etc.) y objetos arquetípicos (por ejemplo, agua, sol, luna, peces, animales predadores, serpientes). Cada uno de estos arquetipos forma parte de la dotación global que la evolución nos entrega como equipaje para la vida; cada uno halla su expresión en la psique, en el comportamiento y en los mitos. (1994, Jung o la búsqueda de la identidad. Madrid: Editorial Debate, S.A, p. 50).

Como hemos podido apreciar, los arquetipos no son ideas heredadas sino posibilidades de ideas, y esto puede ser confirmado desde diversos campos de estudios: etología, biología, antropología, sociología, psicología. Los antropólogos George Murdock y Robin Fox han concluido de acuerdo con sus estudios lo siguiente:

Ninguna cultura humana conocida carece de leyes acerca de la propiedad, de procedimientos para resolver disputas, de leyes que gobiernan el cortejeo, el matrimonio y el adulterio; de tabúes relacionados con la comida y el incesto; de reglas de etiqueta prescribiendo formas de saludos y maneras de dirigirse al otro, así como también reglamentaciones acerca de la manufactura de herramientas y armas; de la labor cooperativa, del régimen de visitas, acerca de banquetes, hospitalidad, el intercambio de regalos, los ritos funerarios, la creencias en fuerzas supernaturales, los rituales religiosos, el recital de mitos y leyendas, los bailes, las enfermedades mentales, la curación a través de la fe, la interpretación de sueños, etc. Todos estos patrones universales de comportamiento ponen en evidencia los arquetipos en acción. La cuestión es: ninguna de nuestras experiencias vitales está determinada exclusivamente por nuestras historias personales. También se hallan fundamentalmente guiadas por la historia colectiva de la

especie humana como una totalidad. Esta historia colectiva está codificada en el inconsciente colectivo. (Citado en Stevens 1994, 15-16)

El sí-mismo (Self) o el arquetipo de la totalidad descrito por Jung.

El sí-mismo, en la hermenéutica junguiana, es la imago Dei o imagen divina. Como tal, es el centro regulador y principio unificador de la psique total. Representa el poder transpersonal que trasciende al ego, ocupando el lugar central como la autoridad psíquica suprema. El sí-mismo es personal y, a su vez, impersonal o transpersonal:

El sí-mismo no sólo es el centro, sino también toda la circunferencia que abarca tanto lo consciente como lo inconsciente; es el centro de esta totalidad, así como el ego es el centro de la conciencia. (Jung, CW 12, 44)

Como centro, participa de todos los niveles del ser. Como punto central, siempre forma parte de la imagen del círculo.Mientras el ego posee un carácter finito, transitorio y parcial, el sí-mismo es infinito, eterno y total (sintético). Así el hombre, tal como lo señaló el filósofo danés Sören Kierkegaard, es una síntesis de infinito y finito, de lo temporal y de lo eterno, de libertad y necesidad.

Del sí-mismo surge el impulso hacia la auto-realización del individuo por medio de la comprensión y desarrollo de las potencialidades innatas de su psique a través de lo que Jung denominó el proceso de Individuación. Es, además, el medio adaptativo del hombre a su entorno, así como a su vida espiritual.

Existen innumerables temas e imágenes relacionadas con el sí-mismo. Al respecto, Edinger señala:

Temas tales como la plenitud, la totalidad, la unión de opuestos, el punto central generativo, el ombligo del mundo, el eje del universo, el punto creativo donde se encuentran Dios y el hombre, el punto en el cual las energías transpersonales fluyen hacia la vida personal, la eternidad como opuesta al flujo temporal, la incorruptibilidad, lo inorgánico unido paradójicamente con lo orgánico, las estructuras protectoras capaces de imponer orden sobre el caos, la transformación de la energía, el elíxir de la vida todo esto está referido al sí-mismo, la fuente central de la energía vital, la fuente de nuestro ser, la cual es descrita de manera más simple como Dios. (1974. Ego and Archetype. Baltimore: Penguin Books. p., 4) Los contenidos arquetipales del inconsciente colectivo son accesibles a la conciencia solo a través de símbolos presentes en las fantasías, visiones, mitos, folklore, cuentos de hadas y particularmente a través de los sueños y los símbolos contenidos en los dogmas religiosos. Estos contenidos no pueden ser traducidos exclusivamente en

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términos de la historia personal pues no son individuales sino universales y de aparición regular. Símbolos tales como el nacimiento, la adolescencia, la muerte, la Madre, el Padre, la Luna, el Sol, el Héroe o Heroína, Dioses y Diosas, el Mago, el Sabio, el Tramposo, el Enemigo, son comunes a toda la raza humana independientemente de la cultura y de la era histórica.

El desarrollo de nuestra vida se va desenvolviendo alrededor de una miríada de patrones o temas, similares a los de los antiguos temas mitológicos. Conocer estos patrones o conocer nuestro mito personal nos permitirá vivenciar nuestra existencia como una vida plena de significación mítica y espiritual. Conocer estos patrones es conocer y comprender el aspecto imaginal de nuestra psique, así como los pasajes inherentes a toda vida humana.

Los arquetipos se expresan a través de los símbolos. El símbolo es una cosa viviente y nunca podrá ser conceptualmente agotado; posee una naturaleza polisémica. “El símbolo es la forma de manifestación del arquetipo en el aquí y en el ahora”. Sin embargo, el arquetipo no es idéntico al símbolo. Stevens representa al símbolo a modo de actualización de un arquetipo:

Arquetipo + experiencia = símbolo

A partir de lo cual, concluye: “El símbolo es la condensación de lo personal y lo colectivo, de lo individual y de lo universal” (1997, p. 29).

El símbolo, de acuerdo con Jung, “es la expresión de algo que no puede ser caracterizado de mejor manera. El símbolo está vivo mientras permanezca preñado de significado” (CW 6, 816). Sin embargo, a través de una hermenéutica adecuada, los símbolos nos podrán ayudar a ir develando los contenidos psíquicos que de otra manera resultarían inasibles.

Por su parte, el filósofo Paul Tillich (1956. The Dynamics of Faith. New York: Harper and Row, pp. 41) describe seis aspectos esenciales de los símbolos:

a. Apuntan hacia algo más allá de sí mismos.b. Participan de aquello a lo que apuntan.c. Abren nuevos niveles de realidad que de otra manera estarían cerrados para nosotros.d. Revelan dimensiones y elementos de nuestra alma que corresponden a las dimensiones y elementos de la realidad.e. No pueden ser producidos intencionalmente.f. Crecen y mueren (cuando no pueden seguir produciendo una respuesta).

Como ejemplo del manejo de lo simbólico ofreceré un sueño y su aproximación a través de la amplificación. Un método de asociación creado por Jung y basado en un estudio comparativo de la religión, la mitología, los

cuentos de hadas. Por ello, seguiremos la pista de los símbolos e imágenes oníricas hasta su fuente de origen (asociaciones arquetipales), evitando así la contaminación por cualquier crítica epistemológica.

CRUZANDO FRONTERAS

Voy a pie tras un hombre desconocido. Es un guía turístico. Estamos frente a una aduana. El oficial de aduana exige la presentación de mis documentos. Luego de chequearlos, les estampa un sello. Los observo con cuidado. En ellos hay varios sellos y pienso: he atravesado varias fronteras. Al cruzar, observo un letrero: Edimburgo. El guía toma un sendero de tierra descendente. Llegamos a un valle hermoso pleno de vegetación y en cuyo centro se erige una enorme torre de piedra rectangular de estilo medieval. El guía me la señala diciendo: éste es el símbolo de la ciudad. Me acerco para detallarla, pues es de una belleza extraordinaria. Está rodeada de un gran estanque de agua cristalina. De pronto me percato de la súbita desaparición del guía. Sola, camino circundando la torre a objeto de contemplarla.

AMPLIACIÓN DEL SUEÑO Cruzando fronteras

El guía es una personificación de Hermes y, como éste, hizo su epifanía en los límites y fronteras. En su condición de psicopompo* me “bajó” a las profundidades de mi psique inconsciente. Allí me mostró “el símbolo de la ciudad”: la torre. La torre, en el cristianismo temprano, representaba con frecuencia la “ciudad de Dios”. En el sueño, sería el ámbito del sí-mismo como la metáfora psicológica de Dios o la imago Dei.

El guía me conduce a un valle: “en el simbolismo del paisaje, por su nivel, que se supone el del mar, es zona neutra, perfecta para el desenvolvimiento de la manifestación, es decir, de toda creación y progreso... El valle es el símbolo de la vida misma, el lugar mítico de los pastores y de los sacerdotes”. (Cirlot 1994., 455) La escenografía se presenta como una conjunción de opuestos: la naturaleza femenina y la fálica torre masculina. En virtud de ello, es un símbolo del sí-mismo. Además, desde una perspectiva aérea, la torre (masculina) y el agua (femenina) circundante representan un símbolo mandálico: otra forma de presentación del sí-mismo.

La torre, además de su connotación ascensional, está relacionada con Hermes, por su aspecto fálico y por su constitución pétrea. A Hermes no sólo pertenece el signo fálico sino también el montón de piedras. De hecho su nombre Hermes, deriva de él: un herma es justamente una piedra erecta... Esta interrelación tiene su explicación precisamente en la función de señal que tiene tanto el falo como la piedra.

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Con respecto a “Edimburgo”, ciudad desconocida hasta entonces para mí, cabe señalar que “en el arte heráldico se representan a menudo torres...” blasonando escudos de ciudades, sobre todo cuando el nombre de la ciudad termina en “burgo”. Según Böckler (1688), han de interpretarse especulativamente como si aludiesen a castillos y fortalezas que el dueño del escudo “o fue el primero en escalar o sus generaciones las defendieron caballerescamente”(Bierderman 1993. Diccionario de símbolos. España: Ediciones Paidos Iberica. p., 453). La torre, en el centro del paisaje, refleja al sí-mismo como centro de la psique. Dar vueltas a su alrededor evoca el movimiento de “circumambulación”. La circumambulatio era un término alquímico utilizado para reflejar la concentración sobre un centro de cambio creativo. La circumambulación es una forma común de expresar la sacralidad de alguna cosa o algún lugar. “Caminando alrededor de lo que está separado, es decir, entre lo sagrado (dentro del círculo) y lo profano (fuera del círculo), la separación de ámbitos queda establecida y experimentada”. Sin embargo, la persona permanece simultáneamente en una posición única: en el límite entre dos ámbitos y, a la vez, conectada con ambos (Moon (edit.) 1991. An Encyclopedia of Archetypal Symbolism Boston: Shambhala Publications. p. 65). El ego, ocupa su posición adecuada en la psique, excéntrica: debe moverse en torno al centro psíquico. Como lo hace la tierra alrededor del sol.

Sincronísticamente, transcurridos algunos años de sucedido este sueño, tuve la oportunidad de visitar Edimburgo y el guía contratado me condujo a un castillo medieval localizado en el centro de la ciudad y, tal como en el sueño, declaró: “Este es el símbolo de la ciudad”. En el mismo se encuentra localizado un bloque de arenisca conocido como la “Piedra del Destino”, el símbolo escocés más importante. El sueño se había cumplido casi con entera fidelidad en un momento de mi vida en el cual mi destino estaba realizando un giro copernicano■

* Psicopompo: la figura que guía el alma en momentos de la iniciación y transición... capaz de pasar entre las polaridades (no solo muerte y vida, sino además, noche y día, cielo y tierra)... conecta la persona con el sentido de su propósito más elevado, llamado o destino. En términos psicológicos, actúa... conectando al ego con el inconsciente. (Samuels, Shorter y Plaut. 1986. A Critical Dictionary of Jungian Analysis. Londres: Routledge y Kegan Paul).

Dra. Gertrudis Ostfeld de BendayánPH.D en Estudios Psicoanalíticos, Magister en Filosofía,

Analista Junguianatrudybendayan@gmail.com

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Terapia combinada ofrece erradicación más rápiday menos tóxica de la hepatitis C

en pacientes con hígado trasplantadoTodos los pacientes con hepatitis C, que reciben un tras-plante de hígado eventualmente infectarán a su nuevo hí-gado. Estos órganos trasplantados requieren entonces un tratamiento antiviral antes de que sean severamente da-ñados. Pero la terapia tradicional post-trasplante para la hepatitis C puede tardar hasta un año, es potencialmente tóxica y factible de provocar rechazo del órgano.

Ahora, en la Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades Hepáticas (The Liver Meeting® 2014) en Boston, investigadores de la Clínica Mayo informan que el uso de dos nuevos medicamentos orales post-tras-plante es seguro y beneficioso y requiere solo 12 sema-nas de tratamiento.

“Este es el primer estudio que analiza el uso de estos dos nuevos fármacos simeprevir y sofosbuvir en los receptores de trasplante del hígado, y, sobre la base de este gran estudio, encontramos que esta es una opción mejor que el tratamiento actual”, expresa el investigador líder, Dr. Surakit Pungpapong, hepatólogo especialista en trasplante y profesor asociado de medicina en la Clí-nica Mayo en Flórida.

El tratamiento estándar pre y post-trasplante requiere el uso de inyecciones de interferón, junto con ribavirina. El interferón se acopla al sistema inmunológico humano para combatir el virus de la hepatitis C, pero esta respues-ta inmune también puede dar lugar al rechazo del órga-no, aclara el Dr. Pungpapong. El interferón puede causar una variedad de efectos secundarios, incluyendo anemia, depresión, irritabilidad, síntomas de gripe, insomnio y pérdida de cabello, entre otros, señala el facultativo.

Dada la importancia clínica del estudio, los resultados se están presentando en la reunión en una sesión plenaria.

El virus de la hepatitis C es la infección crónica más co-mún transmitida por la sangre en los Estados Unidos, afectando a más de 3 millones de individuos. La mayoría de las personas infectadas no tiene síntomas de la enfer-medad hasta que se produce daño en el hígado, debido a inflamación crónica, décadas más tarde lo que ocurre a un 5 - 30 por ciento de los sujetos infectados. La infec-ción por hepatitis C representa dos tercios de los nuevos casos diagnosticados de enfermedad crónica del hígado y el 40 por ciento de los trasplantes de este órgano.

Para este estudio, los investigadores de la Clínica Mayo re-clutaron a pacientes post-trasplantados en sus tres sedes, incluyendo a Rochester, Minnesota; Scottsdale, Arizona; y el Centro de Trasplantes de Clínica Mayo de Jacksonvi-lle, Florida, que cuenta con uno de los cinco programas de trasplantes de hígado más activos en todo el país. Los investigadores informarán sobre los resultados de más de

100 sujetos, pero el estudio está todavía en curso.“Estos pacientes estaban demasiado enfermos para ser tratados por la hepatitis C antes de su trasplante”, explica el Dr. Pungpapong. “Al momento en que la cirrosis he-pática se produce, podría ser demasiado tarde para usar medicamentos anti-virales”, agrega.

Simeprevir y sofosbuvir fueron aprobados el año pasado por la (Administración de Alimentos y Medicamentos , (FDA), para su uso antes del trasplante, pero no como una terapia combinada. La FDA también solicitó que fuesen combinados con interferón y ribavirina.

Pero en un ensayo clínico a gran escala, los científicos probaron simeprevir y sofosbuvir sin interferón un uso extraoficial en pacientes en etapa pre-trasplante y des-cubrieron que la combinación resulta ser una terapia breve y eficaz. En este estudio, los investigadores de la Clínica Mayo extendieron la idea de usar estos medica-mentos juntos, sin interferón, en quienes se encuentran en etapa post-trasplante.

Los investigadores hallaron que la erradicación del virus en los afectados fue excelente más eficaz que el uso de interferón y ribavirina y con muchos menos efectos se-cundarios. “Creemos que el uso de estos fármacos, tanto antes como después del trasplante, representa un avance clínico importante”, concluye el Dr. Pungpapong.

El estudio fue financiado, en parte, por una subvención de Davenport, del Departamento de Trasplantes de la Clínica Mayo en Jacksonville, Florida.

Para más información acerca de los tratamientos para la hepatitis y otras enfermedades del hígado disponibles en la Clínica Mayo en Jacksonville, Florida, llamar al de-partamento de Servicios Internacionales al teléfono 904-953-7000 o enviar un email a intl.mcj@mayo.edu■

Información

Clínica Mayo Jacksonville, Florida, USA

intl.mcj@mayo.edu