Farmacología

Galeno: une la teoría con la experiencia

Paracelso: busco el principio activo de los medicamentos

Wepfer: Aclarar los asuntos mediante experimentos

Bushheim: ofrecer los medicamentos que hacen bien

Schmiedeber: Consolido la farmacología

Farmacología: Estudio abarca aspectos relacionados con la acción del fármaco. El origen, las síntesis, la preparación, las propiedades, las acciones desde el nivel molecular hasta el organismo completo, si manera de situarse y moverse en el organismo.

Estudia todas las facetas de la interacción de ciencias: absorben, distribuyen, biotransforman, excretan.

Fármaco: Substancia o molécula preparada que al entrar al cuero, inhiben estímulos o alteran las funciones en diferentes órganos.

Principio Activo: Toda sustancia química capaz de interactuar con un organismo vivo.

Medicamento: Sustancia química que es capaz de curar o mejorar las enfermedades.

Droga: Agente activo biológicamente activo, en el organismo por cualquier vía de administración produce alteración de algún modo el funcionamiento del SNC.

Farmacocinética

“Lo que el cuerpo le hace a un fármaco”

Trata de dilucidar qué sucede con un fármaco desde el momento en el que es administrado hasta su total eliminación del cuerpo.

Mecanismo de paso a través de la membrana

Los fosfolipidos tienen a mantener o a rechazar la interacción con el medio acuoso que las circunda. Estas sustancias tienden de manera espontanea a asumir conformación en la cual la exposición de los grupos apolares al medio hidrofilico se minimice, muertas que la de los extremos polares con dicho medio se favorece.

Esto puede lograrse a través de formación de Micelas. Se puede conseguir por la formación de una configuración en bicapa fosfolipidica, en la cual los extremos apolares quedan separados del medio acuoso, mientras que las cabezas polares quedan expuestas hacia afuera.

La sangre es el medio que transporta y distribuye el fco. Desde su ad. Hasta el sitio de acción (tejido susceptible o tejido blanco)

En sangre, el fco. Se une a proteínas plasmáticas.

Biotransformacion: Cambios en la estructura molecular del fco. Por acc. De sistemas enzimatc. O tejidos activos.

Eliminación = fco. Inactivo Enzimáticamente.

Fase ascendente: la velocidad del fco en sangre es mayor que la salida, predomina la absorción

Cima o Peak: > rapidez de absorción > intensidad de efecto / > Cmax > intensidad de efecto

Fase descendente: Predomina la eliminación. Ke es la sumatoria de las ctes. De eliminación individual como la i.hepatica, excreción renal, etc.

Nivel Útil: Min. Concentración plasmática en el cual se observa efecto farmacológico.

Nivel Toxico: Conc. Plasmática en la que se observa efecto toxico.

Periodo de latencia: Tiempo que transcurre desde la ad del fco. Hasta alcanzar el nivel útil.

Rango terapéutico: rango de conc. Sanguínea entre el nivel útil y el nivel toxico

Duración del efecto: correlación entre conc.sanguinea del fco. Y efecto farmacológico

El paso de fármaco depende de características importantes como:

Coeficiente de partición (solubilidad) : Relación entre solubilidad en lípidos y la solubilidad en agua. Mide la distribución de los fcos. En un sistema de dos fases: acuosas y lipidica, en equilibrio.

Tamaño y peso molecular: Velocidad de difusión de una sustancia depende de su tamaño molecular. Entra más grande difunden más lento.

Disociación: la fracción no disociada presenta un coef. Partición mayor que la parte disociada, que es más hidrofilica.

Absorción

Paso de las moléculas de fco. Desde el sitio de almacenamiento primario a la circulación general.

La velocidad de absorción incide en forma directa en la rapidez con que se inicia el efecto farmacológico y se regula por los siguientes factores:

Del fármaco

Solubilidad: más solubilidad – más rápido llega a la pared vascular. Las moléculas muy hidrosolubles dificultan el paso a la pared.

Concentración: A mayor dosis del fco – mayor numero de moléculas que accede al entorno de la pared capilar y más alta la velocidad de absorción.

Disociación: los fármacos son electrolitos débiles se disocian por la acidez del medio, pH estomago 5.5

Forma farmacéutica: Es el fármaco aditivos y excipientes colocados en proporciones de acuerdo a formulaciones estudiadas in vitro.

Del sitio de administración

Superficie: los sitios de administración que ofrece n una mayor superficie de absorción son el intestino delgado y epitelio alveolar.

Irrigación: a menor flujo sanguíneo, menor absorción. PH del medio: factor que incide en la disociación de los fármacos. Relación de

forma disociada y no disociada, siendo la primera la que participa en el proceso de difusión simple.

Distribución

Llegada y disposición de un fármaco en los diferentes tejidos del organismo.

Compartimientos del organismo:

Mientras menor irrigación en la zona, mayor dosis. El organismo no es uniforme, es decir no presenta homogeneidad.

Compartimiento central: Tejidos altamente irrigados como el plasma, los pulmones, el corazón, el hígado.

Compartimiento Periférico: Tejidos menos irrigados, pueden tender acumular el fármaco, por ejemplo la piel, el tejido adiposo, tejido muscular, la medula ósea, etc.

Modelos de distribución

Monocompartamental: Hay metabolismo y excreción en el medicamento, lo que se absorbe es lo mismo que se elimina.

Multicompartamental: El medicamento pasa por todo el organismo, es difícil calcular cuánto medicamento sirvió, como los corticoides.

Bicompartamental: El medicamento pasa de un órgano mas irrigado a uno menos irrigado.

Factores que afectan la distribución

Volúmenes físicos del organismo: peso de la persona / mayor peso – mayo dosis.

Tasa de Extracción: Proporción del fármaco que es retirado de la circulación por cada órgano.

Metabolismo

Trasformación química de sustancias que ocurre en el organismo, razón por la que a veces se e conoce como biotransformacion.

Excreción

Proceso irreversible causante del término del efecto farmacológico.

Excreción Renal: Mecanismo de eliminación de fármacos inalterados y metabolitos activos o inactivos desde el organismo.

Filtración Glomerular: Fármaco se une a los nefrones/ los fármacos que se unen en alta proporción a proteínas son filtrados más lento.

Secreción tubular: Es un proceso activo y tiene lugar en el túbulo proximal del nefrón.

Este proceso depende de factores como el flujo urinario (interfiriendo en la reabsorción tubular a través de dilución de la orina y cambios en el flujo urinario) Afinidad por los transportadores (estos movilizan moléculas de fcos contra un gradiente electroquímico y logra la concentración plasmática del fco se reduzca casi totalmente) ,unión a proteínas plasmáticas, numero de nefrones.

Reabsorción tubular: regula la cantidad de fco eliminado en la orina. Se realiza por mecanismo de difusión pasiva.

Depuración renal: Capacidad del riñón para limpiar la sangre de una sustancia constituye la depuración o el aclaramiento renal (Clr). Volumen del plasma depurado de una sustancia.

Creatinina = cuánto daño hay en el riñón

Cinética de excreción renal

La velocidad de excreción renal de los fcos depende del funcionamiento del riñón

Masa ultra filtrada = masa excretada

Cp x Vp/t = Cu x Ou y Clr=Vp/t

Cl= (Cu x Ou)/Cp ml/min

Cp=Concentración de fármaco en el plasma

Vp= Volumen de plasma

Cu= Concentración de fármaco en la orina

Ou= Flujo de orina

Aclaramiento de la creatinina (Clcr)

Función renal (kf)

Población normal (100-120 ml/min)

Fraccion de gentamicina que se eilimna por el riñon (Fe) pacientes con función renal normal (2,5-3 h) y con insuficiencia renal terminal (30-50 h)

Factor de ajuste de la dosis (Q)

• Dosis Insuficiencia renal = Dosis normal × Q

• Intervalo Insuficiencia renal= Intervalo normal/ Q

• Q=Cl insuficiencia renal/ Cl norma

Excreción biliar: las moleculas de fco son transferidas desde el plasma, luego son secretadas a la bilis al atravesar la membrana canalicular. La estrucutra quimica, la polaridad y el peso molecular son las carac. Mas importantes que determinan la secrecion de fcos en la bilis.

Ciclo enterohepático: secreion de una sustancia en la bilis, seguida por reabsorcion desde el intestino y vuelta al higado por la vena porta. Una vez excretado en la bilis puede ser biotrasnformado por bacterias intestinales, se elimina por las heces.

Leche y pulmonar

La excrecion de fcos en leche maternal se regula por la diferencia de PH, entre materna (6,8) y el plasma (7,4). La excrecion pulmonar es importante en la eliminacion de gases y vaores utilizados en anestesia.

Formas farmaceuticas

Enterales -> Via oral

Tabletas o Comprimidos: Conjunto de farmacos en fase solida, mezclados con excipientes. Si la tableta esta recubierta recibe el nombre de “Gragea”

Capsulas: El medicamento (solido o liquido) esta recuierto por una envoltura cilindrica o esferica, dura o blanda.

Supositorios: El fco se incorpora a una base grasa que permite liberar la sustancia activa. Formas liquidas: Mezcla de variable homogeneidad de solutos en solventes (liquidos).

Pueden contener uno o mas principios activos.(jarabes)

Parenterales -> Inyectables

Liquidos esteriles para administracion parenteral, envasados hermeticamente hasta su uso. Las principales vias son:

Via Intravenosa: Ventajas: Rapidez de accion/ presicion de las concentraciones plasmaticas / reduce efectos irritantes / administrar grandes volumenes. Desventajas: necesita personal especial / posibilidad de reacciones graves / peligro de embolias

Via Intraarterial: Se utiliza para realizar arteriografias. Via Intramuscular: Se utiliza cuando el fco que por via oral se absorbe mal/ personas con

vomito. Tambien son utilizados para asegurar el cumplimiento terapeutico/ los preparados de absorcion mantenida (penicilinas). Efecto mas rapido ya que es rica en vascularizacion.

Via subcutanea: el flujo sanguineo es menor que en la via intramuscular, por lo que la absorbe mas lenta.

Via epidural, intratecal e intraventricular: Se utiliza para hacer llegar al SNC fcos que atraviesen mal la BHE. (antibioticos)

Via Intratecal: Se inyecta el faco en el espacio subaracnoideo donde se encuentra el Lcr.

Cremas: son preparaciones homogéneas y semisólidas. Su consistencia y sus propiedades dependen del tipo de emulsión, bien sea agua aceite (hidrófobas) o aceite agua (hidrófilas) y la naturaleza de los sólidos de la fase interna.

Se crean para su aplicación en la piel o ciertas mucosas con efecto protector, terapéutico o profiláctico.

Terapéutico: en el sito de acción.

Profiláctico: prevenir

Pastas: compuestas por polvos y grasas a partes iguales, son secantes, pero mantienen la piel suave y plegable, protegiendo de traumas mecánicos y permitiendo la transpiración.

Están indicadas en procesos secos (dermatitis crónicas) o muy poco secretantes y en la prevención de las ulceras de decúbito, por su efecto protector.

Emulsiones: mezcla más o menos homogénea de dos líquidos inmiscibles. Un liquido (fase dispersa) es dispersado en otro (la fase continua o fase dispersarte). Muchas emulsiones son emulsiones de aceite y agua.

Pomadas o ungüentos: son grasas o sustancias de parecidas características que presenten aspecto semisólido a 25°C. En esta propiedad física lo que realmente las define ya que la composición química es enormemente variada.

Geles: son preparaciones homogéneas claras y semisólidas a veces llamadas “jaleas”. Los geles a menudo proveen una liberación mas rápida de la droga, independiente de la hidrosolubilidad de la droga en comparación con las cremas y pomadas. Si contiene partículas muy grandes se llaman magmas.

Parches transdermicos: son formas farmacéuticas flexibles de tamaños variables, conteniendo el principio activo. Se aplican sobre la piel intacta para liberar y difundir el principio hacia la circulación general después de atravesar la barrera cutánea.

Aerosoles: son preparaciones que se presentan en envases especiales bajo la presión de un gas (o puede que de un liquido volátil)

Son destinadas a la aplicación local sobre la piel, sobre las mucosas de diversas cavidades del cuerpo y, muy fundamentalmente para su administración inhalatoria.

Farmacodinamia

Estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus mecanismo de acción.

Ehrlich: estudio antiparasitarios y efectos tóxicos de productos orgánicos sintéticos.

Langley: estudio las capacidades del curare (inhibe la contracción del músculos estriado a causa de la nicotina)

El término “receptor” se utiliza para denotar el componente del organismo con el cual se supone interactúa el agente químico.

Definido como el componente de una célula u organismo con el cual interactúa (o se presume que lo hace) el fármaco (también llamado ligando), iniciando la serie de fenómenos bioquímicos que llevan a la consecución final del efecto.

Los fármacos que se ligan a receptores fisiológicos o remendan los efectos de los compuestos reguladores endógenos reciben el nombre de agonistas.

Otros se ligan a receptor pero no hay unión sino interferencia, estos compuestos carecen de actividad reguladora intrínseca, pero ejercen efecto de inhibir acción de un agonista se denominan antagonista.

Los receptores están situados en la superficie de la célula, generalmente l membrana y a veces en el interior de la cel. En el citosol.

Sitios de acción de medicamentos en las células.

El sitio y el grado de acción de un fco. Dependen de la localización y capacidad funcional de los receptores específicos y de la conc. O cantidad del fco. Que se presenta en el receptor.

Si el fco. Interactúa con receptores ultra específicos, los efectos aumentan, disminuyendo los efectos tóxicos y minimiza los efectos adversos.

Receptores de moléculas reguladoras fisiológicas.

Principales receptores son proteínas celulares, cuya función normal e servir de receptor ligando endógeno a hormonas, factores de crecimiento, neurotransmisores y autacoides.

Función: unir al ligando apropiado, y la consecuente propagación de su señal reguladora en la célula “blanco”

Por ello se reconocen dominios funcionales dentro del receptor. Un dominio de unión con un ligando/ dominio efector.

Se conoce como sistema de receptor-efector o vía de transducción de señales al conjunto de recetor, su blanco o sitio celular y cualquier molécula intermediaria.

Propiedad importante de los receptores fisiológicos, es que actúan por mecanismos catalíticos y así amplifican señales bioquímicas. (Canales iónicos/hormonas esteroides desencadena transcripción Mrna)

Mecanismos de señalización celular

Proteína receptora transmembrana, con actividad enzimática intracelular regulada por unión extracelular del ligando. La unión del fco induce cambios en la actividad de la enzima, cuyo producto es capaz de regular funciones intracelulares.

Proteína Receptora transmembrana, con activación de proteína transductora de la señal. La unión del agonista modula la acción de una proteína transductora, la cual, a su vez, es la encargada de llevar la señal. Interacción de un receptor de membrana con una proteína regulatoria, que es la proteína G. Una vez que esta activada, la proteína G cambia la actividad de un canal iónico o de una enzima.

“La insulina, por ejemplo, causa la fosforilación de enzimas que controlan la captación de glucosa y aminoácidos, además de regular el metabolismo del glucógeno y los triglicéridos”

Las condiciones para que una molecula ser un segundo mensajero son:

Sus conc sitosolica debe aumentar en respuesta a la union del primer mensajero Debe afectar el metabolismo consistentemente con la ccion conocida del primer

mensajero. Mecanismos para su remocion (off swith) Relacion causal entre la union del primer mensajero, los cambios en la concentracion de

segundo mensajero y la respuesta fisiologica.

Los segundos mensajeros mas conocidos son el AMP cilico y el GMP ciclico.

Uso de un conductor ionico transmembrana cuya apertura sea dependiente de la union de un ligando

Tipos de canales

Canales Voltaje - dependientes / Canales de Calcio/ Canales de Potasio / Canales Iónicos asociados a Receptores /Canales iónicos en los que el receptor y el canal forman parte de un mismo complejo proteico/ Canales iónicos en los que el receptor y el canal forman parte de estructuras diferentes

Drogas Liposolubles que actúan sobre Receptores Intracelulares

Son ligandos con características especiales, ya que, por su necesidad de atravesar la membrana celular, deben ser liposolubles.

Efectos Farmacologicos no dependientes de la union a

receptores

1. Accion de farmacos modificando la accion de enzimas

La forma más frecuente de acción sobre una función enzimática es la inhibición, la cual puede ser, principalmente, competitiva o no competitiva, así como de tipo reversible o irreversible.

2. Acción mediada por propiedades coligativas

Implicando la unión del fármaco a ciertos elementos presentes en el organismo, favoreciendo o no la permanencia de los mismos en compartimentos determinados. Diuréticos osmóticos, laxantes, plasma sanguíneo, albúmina, son agentes que tienden a “atraer” líquido hacia el espacio que ocupan (túbulos renales, luz intestinal y vasos sanguíneos, respectivamente).

3. Efectos biológicos dados por interacciones químicas

Se producen ciertas interacciones químicas con moléculas presentes en el organismo que no

pueden considerarse como receptores por su naturaleza y/o por su pequeño peso molecular. Drogas quelantes como el EDTA, que son capaces de interaccionar con metales pesados presentes en el organismo (mercurio, plomo, etc.), creando un complejo que usualmente es excretado

4. Efectos biológicos dados por la incorporación de una droga en lugar del metabolito normal

En este caso, el fármaco reemplaza al metabolito habitual, generando un producto que carece de la funcionalidad que tendría el esperado. Análogos de las bases nitrogenadas del ADN, utilizados en la terapia anticancerosa, pues al reemplazar a las bases normales dificultan la replicación del material genético de las células neoplásicas y, por ende, su replicación celular ulterior

5. Drogas con propiedades ácido – básicas

El uso de este tipo de fármacos busca alterar la composición del medio interno. Ejemplo: Antiácidos utilizados en la enfermedad acido - péptica; drogas de uso en la Acidosis (Bicarbonato de Sodio) o Alcalosis (Cloruro de Amonio); espermaticidas

6. Sustitución de sustancias de las cuales el organismo presente déficit

Diversas circunstancias fisiológicas (embarazo) o patológicas (desnutrición) pueden hacer que la disposición de ciertos elementos particulares se haga insuficiente. Ejemplo: Uso de complejos vitamínicos, o administración de soluciones para rehidratación oral

7. Efecto alostérico

Se refiere a la acción de un fármaco sobre un sitio receptor, diferente del sitio de acción del agonista, modulando su acción, aunque no bloqueándola o mimificándola . Ejemplo: El efecto de las Benzodiacepinas en un sitio alostérico del receptor GABA, logrando facilitar la unión del transmisor.

8. Efecto Placebo

• Efecto psicológico, fisiológico o psico - fisiológico de cualquier medicamento o procedimiento que ocurre a través de mecanismos psicológicos. Desde el punto de vista

terapéutico, se refiere a la mejoría, mediada aparentemente solo por mecanismos psicológicos, del paciente ante la administración de fármacos o ciertos procedimientos.

Factores que modifican el resultado terapéutico

• Edad: Se difiere la forma en que se biotransforman los fcos, así como su reacción en ellos.

• Interacciones medicamentosas: Probabilidad de que un fármaco altere la intensidad de los efectos intrinsecos de otro, administrado de manera simultánea.

• Tolerancia: disminución del índice y efecto terapéutico, debido principalmente a una adaptación celular denominada “ tolerancia farmacodinámica”.

• Factores Genéticos: Esto es válido para loci genético que codifican proteínas que intervienen en la biotransformación de fcos

1) es común la variación alelica 2) varios alelos distintos sintetizan proteínas variantes en un locus particular. 3) algunas variantes alélicas son silenciosas y otras pueden alterar biotransformación

de compuestos heterólogos.4) variación de secuencia genética a distintos alelos en distintas razas5) Algunas variantes alélicas se clasifican en polimorfismos

Consecuencia de la variación farmacocinética influyen:

a. Alteración en la depuración o eliminación de fco.

b. Incapacidad para transformar un profarmaco en un farmaco activo.

c. Alteración de la farmacodinamia (anemia hemolítica a partir del deficit glucosa-6-fostato deshidrogenasa.

d. Reacción idiosincrásica a fcos, (anemia aplasica o la hepatotoxicidad)

Reacción adversa:

(RAM) según la Organización Mundial de la Salud es “cualquier efecto nocivo, no deseado, no intencional de una droga, que aparece a dosis utilizadas en humanos con fines profilácticos, diagnósticos o terapéuticos”.