FARMACOS ANTIMALÁRICOSFARMACOS ANTIMALÁRICOS

OBJETIVOS:OBJETIVOS: Conocer las drogas antimaláricas:Conocer las drogas antimaláricas:

OrigenOrigen

EficaciaEficacia

Mecanismos de AcciónMecanismos de Acción

Propiedades FarmacocinéticasPropiedades Farmacocinéticas

Efectos AdversosEfectos Adversos

IndicacionesIndicaciones

DosisDosis

PALUDISMO, MALARIAPALUDISMO, MALARIA

Infección por alguna de las cuatro especies Infección por alguna de las cuatro especies diferentes de diferentes de Plasmodium,Plasmodium, que causa que causa paroxismos periódicos con escalofríos, fiebre y paroxismos periódicos con escalofríos, fiebre y sudoración, anemia y esplenomegalia.sudoración, anemia y esplenomegalia.

Endémico en América Central y el norte de Endémico en América Central y el norte de Sudamérica, África, sur y sudeste de Asia.Sudamérica, África, sur y sudeste de Asia.

Un pequeño número de casos se debe a Un pequeño número de casos se debe a transfusiones de sangre. transfusiones de sangre.

DISTRIBUCIÓN DE LA MALARIA EN EL MUNDODISTRIBUCIÓN DE LA MALARIA EN EL MUNDO

De los 35 países y territorios que son miembros de la OPS/OMS, 21 informan tener zonas con transmisión activa de malaria.

Las cuatro especies importantes de plasmodios son:

P. falciparum, P. vivax, P. ovale y P. malariae.

P. falciparum y, más recientemente, P. vivax se están haciendo cada vez más resistentes a los fármacos antipalúdicos.

La mayoría de los individuos de raza negra son resistentes a P. vivax debido a que sus hematíes carecen del grupo sanguíneo Duffy, necesario para la invasión de los eritrocitos.

El desarrollo de los plasmodios en los hematíes también se retrasa en pacientes con hemoglobina S, hemoglobina C, talasemia y deficiencia de G6FD.

CICLO VITAL DEL PLASMODIUM

Elementos básicos del ciclo vital: iguales para las cuatro especies.

Mosquito Anopheles hembra se alimenta en una persona con paludismo e ingiere sangre que contiene gametocitos.

1 - 2 semanas después: los gametocitos se reproducen sexualmente dentro del mosquito y se transforman en esporozoítos infecciosos.

El mosquito inocula esporozoítos que infectan con rapidez los hepatocitos. (Esto no produce enfermedad clínica. Sin embargo, conduce a la fase de esquizogonia dentro de los hepatocitos infectados).

1 - 2 semanas después: los hepatocitos se rompen y liberan merozoítos que invaden los hematíes.

Los merozoitos se transforman dentro de ellos en trofozoítos.

Los trofozoítos jóvenes, con aspecto de anillos en los hematíes infectados, crecen y se transforman en esquizontes, que rompen los hematíes.

Los merozoítos liberados en el plasma invaden con rapidez nuevos hematíes.

Los ciclos repetidos de esquizogonia (invasión y rotura de un hematíe) son responsables de los síntomas clínicos.

Al mismo tiempo, un ciclo diferente de desarrollo conduce a la formación de gametocitos en los eritrocitos.

Este ciclo carece de relevancia para las manifestaciones clínicas, pero permite la infección de mosquitos anófeles y, por tanto, el mantenimiento del ciclo vital del parásito.

Ciclo vital del PlasmodiumCiclo vital del Plasmodium

Los esquizontes preeritrocitarios pueden persistir en el hígado durante 2 o 3 años en los pacientes infectados por P. vivax o P. ovale, pero no en los que sufren infección por P. falciparum o P. malariae.

Estos hipnozoítos de vida larga actúan como semillas para las recidivas y complican la quimioterapia, puesto que no son destruidos por los fármacos empleados para tratar la enfermedad clínica.

La fase preeritrocitaria del ciclo vital del paludismo no existe cuando la infección es transmitida por transfusiones de sangre, punción con agujas contaminadas o de forma congénita.

Síntomas y signos

Período de incubación: P. vivax 10 a 20 d P. falciparum 12 a 14 d P. malariae 1 mes

Manifestaciones comunes:

Anemia, Ictericia, Esplenomegalia, Hepatomegalia y Paroxismo Palúdico (escalofríos o tiritona), coincide con la liberación de merozoítos desde los hematíes rotos.

Paroxismo: malestar general, escalofríos súbitos, fiebre ( 39 a 41 ºC ), pulso rápido y filiforme, poliuria, cefalea, náuseas progresivas.

A continuación disminuye la temperatura y se produce sudoración profusa durante un período de 2 o 3 h.

El paroxismo palúdico ocurre:

P. vivax, P. falciparum y P. ovale, cada 48 h P. malariae cada 72 h

Intervalos no rígidos: Puede ocurrir diariamente en las infecciones mixtas o al principio de la evolución del paludismo (especialmente en el debido a P. falciparum).

La Anemia e Ictericia se deben a:

Hemólisis intravascular de los hematíes infectados durante la liberación de merozoítos

Fagocitosis de los eritrocitos infectados y no infectados en el bazo

Menor supervivencia de los hematíes

Ineficaz hematopoyesis, sobre todo cuando la enfermedad coexiste con desnutrición.

COMPLICACIONES:

P. falciparum causa la enfermedad más grave: puede conducir a la muerte si no se trata.

Los hematíes con esquizontes de P. falciparum se adhieren al endotelio vascular, lo que origina obstrucción de los capilares y anoxia tisular en diversos órganos.

Paludismo Cerebral: síntomas variables, desde la irritabilidad al coma.

Síndrome de dificultad respiratoria, diarrea, ictericia, dolor a la palpación en epigastrio, hemorragias retinianas, un síndrome similar al shock (paludismo álgido) y trombocitopenia intensa.

Nefropatía: consecuencia de depleción de volumen, taponamiento de vasos sanguíneos, depósito de inmunocomplejos o "fiebre de la orina negra" (hemoglobinemia y hemoglobinuria por hemólisis intravascular, espontánea o después del tratamiento con quinina).

Hipoglucemia e Hiperinsulinemia resultan frecuentes y pueden ser agravadas por la administración de Quinina.

La afectación placentaria puede provocar aborto, parto de feto muerto o, rara vez, infección congénita.

P. vivax y P. ovale rara vez comprometen la función de órganos vitales.

Mortalidad escasa y se debe la mayoría de las veces a rotura esplénica o hiperparasitemia descontrolada (personas asplénicas).

Infecciones por P. malariae:No causan muchas veces síntomas agudos

La parasitemia de nivel bajo puede persistir durante décadas: lesiones renales mediadas por inmunocomplejos,

esplenomegalia.

Ninguna medida es por completo efectiva para prevenir el paludismo.

La pronta valoración médica resulta necesaria para todos los cuadros febriles de pacientes de riesgo.

El paludismo es particularmente peligroso en niños <5 años, embarazadas y visitantes de áreas endémicas no expuestos anteriormente.

Se están realizando ensayos clínicos controlados con vacunas experimentales.

FISIOPATOLOGÍA

Resulta de la destrucción de los eritrocitos, liberación de parásitos ymaterial eritrocitario y de la reacción del hospedero a estos eventos.

Las glicoproteínas parasitarias liberadas, Inducen en la serie macrófagos

– monocitos – endotelio, la activación de citoquinas responsables de lafiebre y el malestar, así como de la muerte parasitaria mediada porlinfocitos: Factor de Necrosis Tumoral (FNT)

Interleuquinas (IL-1)

Secuestro de eritrocitos parasitados por adherencia al endoteliovascular de órganos vitales como el cerebro, riñón, corazón, hígado,intestinos.

Citoadherencia de los glóbulos rojos parasitados al endotelio vascular:

Presencia de una proteína de la membrana del eritrocito (Pf-EMP); y de varías proteínas de superficie endotelial ( CD 36, ICAM1) que actúan como ligandos del eritrocito parasitado.

El parásito intraeritrocítico lleva a deformidad, reduciendo la elasticidad e incrementando la esfericidad y el alargamiento celular.

Los anteriores eventos fisiopatológicos llevan a determinar el grado de severidad de la infección.

Aunque las cuatro especies tienen un componente hemolítico, cada vez que una nueva cría de parásitos explota el glóbulo rojo esto generalmente es de poca consecuencia.

La excepción es la falciparum malaria donde los parásitos se multiplican rápidamente y pueden infectar mas del 30% de los eritrocitos, causando un nivel muy significativo de hemólisis.

Una posible razón es el hecho de que el P.falciparum invade las células rojas de todas las edades, mientras que el P.vivax y el P.ovale prefieren células rojas jóvenes y el P.malariae busca células rojas maduras.

EPIDEMIOLOGÍA

Población en riesgo: 2 mil millones de personas (40% de la población mundial) en 90 países

Incidencia anual estimada: 300 a 500 millones de casos

90% se presentan en Africa (mortalidad estimada: 1.5 a 2.7 millones de muertes por año)

100.000 muertes ocurren fuera de Africa

NICARAGUA:100% del territorio tiene las condiciones favorablespara la transmisión:

Temperatura ambiental superior a 25 °C

Humedad relativa mayor del 70%

Pluviosidad elevada (mayor de 2000 mm al año)

Fauna anofelina: A. albimanus

CLASIFICACIÓN DE DROGAS ANTIMALÁRICASCLASIFICACIÓN DE DROGAS ANTIMALÁRICAS

ESQUIZONTICIDAS SANGUÍNEOS: CLOROQUINA, QUININAESQUIZONTICIDAS SANGUÍNEOS: CLOROQUINA, QUININA

ESQUIZONTICIDAS TISULARES: PRIMAQUINAESQUIZONTICIDAS TISULARES: PRIMAQUINA

OTROS ANTIMALÁRICOSOTROS ANTIMALÁRICOS

CLOROQUINACLOROQUINA

(Derivado sintético de la 4-aminoquinolina)

Tabletas de 100 y/o 150 mg de cloroquina base, como fosfato o sulfato.

Jarabe: 50 mg de base / 5 ml

EFICACIAEFICACIA

Esquizonticida sanguíneo de rápida acción contra las cuatro especies del parásito.

No es activa contra las formas intrahepáticas de plasmodium

Produce la Curación Clínica de la enfermedad.

Produce la Curación Radical de las infecciones por P. malariae y P. falciparum causadas por cepas sensibles.

Es gametocida, salvo contra P.falciparum.

A dosis mucho más altas: ocasionalmente usada en artritis reumatoidea y lupus discoide (efectos antiinflamatorios).

Como único agente no previene el establecimiento de la infección.

En los accesos palúdicos agudos, controla rápidamente los síntomas clínicos y la parasitemia.

La mayoría de los pacientes se tornan afebriles en el término de 24 - 48 horas después de la administración de la dosis terapéutica.

Los extendidos gruesos de sangre periférica son generalmente negativos entre las 48 y 72 horas.

Al igual que la Quinina, no previene recaídas en el paludismo vivax, pero alarga en forma sustancial los intervalos entre ellas.

MECANISMO DE ACCIÓNMECANISMO DE ACCIÓN

Al igual que otras 4-aminoquinolinas, se acumula dentro de los lisosomas del parásito que reside en el eritrocito, interfiriendo con la degradación de

la hemoglobina.

Daña la hemopolimerasa del plasmodio impidiéndole eliminar el hierro, y por lo tanto, muere intoxicado

por el grupo hem (ferroprotoporfirina 9).

RESISTENCIARESISTENCIA

Se reconocen 3 grados de resistencia in vivo al tratamiento antimalárico:

Resistencia tipo RI: la parasitemia es eliminada en menos de una semana, pero reaparece al cabo de 14 días (resistencia temprana) o más (resistencia tardía).

Resistencia tipo RII: la parasitemia disminuye a 25% o menos del nivel previo al tratamiento, pero no desaparece nunca completamente.

Resistencia tipo RIII, ocurre poca o ninguna disminución en la parasitemia después de iniciado el tratamiento.

Las cepas resistentes del P. falciparum no acumulan la droga en sus lisosomas:

Los eritrocitos parasitados liberan el compuesto al menos 40 veces más rápido que las cepas sensibles.

Inhibición en la unión del fármaco con la hemopolimerasa parasitaria, permitiendo así la detoxificación del hem (ferroprotoporfirina 9).

FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA

Absorción oral: excelente I.M: errática Cmax: 2 - 3 horas

Distribución: extensa. Alta afinidad por tejidos ricos en melanina: piel, ojo

Se concentra en los eritrocitos, aunque también se une a plaquetas y granulocitos

Biotransformación hepática: Des-etil-cloroquina, acción antimalárica

t ½: 10 días (Metabolitos en sangre hasta 50 días)

Excreción renal principalmente. La droga que no absorbida se expulsa en heces

EFECTOS ADVERSOS

Fármaco seguro a dosis bajas

Efectos adversos aumentan: dosis altas, uso IV

A dosis bajas:

Cefalea

Trastornos visuales: visión borrosa, diplopía

Cardiodepresión: hipotensión, bloqueos, QRS prolongado, trastornos onda Q

Hematológicos: agranulocitosis, anemia aplásica, pancitopenia, neutropenia, trombocitopenia

A dosis altas: ototoxicidad, retinopatía

Contraindicado en enfermedad hepática o neurológica

PRIMAQUINAPRIMAQUINA

Derivado sintético de la 8-aminoquinolina

Presentación;

Tabletas conteniendo 5.0 mg, 7.5 mg o 15.0 mg de Primaquina base,

como difosfato

EFICACIA

Esquizonticida tisular: única droga en uso para el tratamiento de las recaídas de los paludismos vivax y ovale (Cura Radical). Depende de la dosis total y no de la duración del tratamiento

Sensibilidad variable en cepas de diferentes regiones geográficas

Muy activa contra las formas primarias exoeritrocíticas del P. falciparum y P.vivax: Quimioprofilaxis, poco valor práctico

Posee efecto gametocitocida notable (dosis única) contra las cuatro especies de plasmodios que infectan al hombre, especialmente el P. falcíparum

Leve acción sobre las formas asexuadas sanguíneas del P. falciparum y P. vivax. Casi siempre se emplea junto con un esquizonticida hemático

MECANISMO DE ACCIÓN

Mecanismo exacto no claramente dilucidado

Acción antimalárica relacionada con capacidad de la droga para interferir con la función del DNA del plamodium

FARMACOCINÉTICA

Absorción gastrointestinal completa Pmax: 1-3 horas

Rápido metabolismo hepático (90%) Excreción renal

t ½: 5 horas

Derivados hidroxilados: metahemoglobinemia

EFECTOS ADVERSOS

Gastrointestinales: anorexia, náuseas, vómitos, cólicos abdominales (dosis-dependientes). Administrar con los alimentos

Debilidad

Hematológicos: anemia, metahemoglobinemia, leucopenia, granulocitopenia

Anemia hemolítica: individuos con déficit de G6PD (autolimitada; casos severos requieren transfusiones sanguíneas)

Contraindicada: embarazo, niños menores de 4 años (hemólisis); condiciones que predisponen a granulocitopenia (artritis reumatoide, lupus eritematoso

QUININAQUININA

Alcaloide natural obtenido de la corteza de un árbol de Sur América:Alcaloide natural obtenido de la corteza de un árbol de Sur América:

Nombre común:Nombre común: QuinaQuina

Nombre científico:Nombre científico: Cinchona officinalis, Cinchona calisaya, Cinchona officinalis, Cinchona calisaya, Cinchona succirubraCinchona succirubra

Familia:Familia: Rubiáceas (Rubiaceae). Rubiáceas (Rubiaceae).

EFICACIA

Esquizonticida sanguíneo:

Activo contra las formas asexuales eritrocíticas de todas las cepas de Plasmodium (malariae, ovale, vivax y falciparum)

Comunmente efectiva para tratar cepas de P. falciparum resistentes a la Clororquina (Cura Radical)

Es una alternativa en el paciente con malaria no complicada que no puede tomar medicamentos por vía oral

Provee de la Cura Clínica para todas infecciones de las diversas especies

No provee de Cura Radical en malaria vivax u ovale

FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA

Puede ser administrada por diferentes vías: oral, IM, IVPuede ser administrada por diferentes vías: oral, IM, IV

Cmax oral:Cmax oral: 2 horas2 horas

Extensa distribución, alcanza LCR y cruza la placentaExtensa distribución, alcanza LCR y cruza la placenta

Extenso metabolismo hepático (hidroxilación)Extenso metabolismo hepático (hidroxilación) Excreción: orinaExcreción: orina

t ½: 10 horast ½: 10 horas

EFECTOS ADVERSOS

Fármaco mal tolerado: manifestaciones de Cinconismo pueden ocurrir a concentraciones plasmáticas de 5 mg/l (rango terapéutico: 5-15 mg/l)

Cinconismo: tinnitus, hipoacusia, vértigo, mareos, confusión

Hipoglicemia (promueve secreción de insulina pancreática)

Hipotensión severa, cardiodepresión, disritmias cardíacas

Dosis letal adulto: ≥ 3 g

Inducir emesis

OTROS ANTIMALÁRICOS

1. SULFADOXINA-PIRIMETAMINA

Tabletas: 500 / 25 mg Amps.: 500 / 25 mg en 2.5 ml

Mezcla sinérgica que inhibe enzimas parasitarias específicas: Dihidropteroato sintetasa y Dihidrofolato reductasa (Efecto antagonizado por consumo de Acido Fólico)

Mas efectivo sobre formas sanguíneas de P. falciparum que sobre otras especies

Bien tolerada Segura en el embarazo

Dosis única: 3 tabletas (adultos)

2. ARTEMISININA Y DERIVADOS

ARTEMISININA: sustancia natural obtenida del quinghaosu

(Artemisia annua), planta originaria de China

Derivados semisintéticos: Artemeter, Arteether, Artesunato

Más rápida y efectiva acción esquizonticida sanguínea conocida,

incluso sobre P. falciparum multi-resistente

Altas tasas de recrudescencia se observan cuando se emplean en

monoterapia

Disponibles en amplia variedad de presentaciones farmacéuticas

3. HALOFANTRINA

Esquizonticida sanguíneo efectivo sobre las 4 especies de

plasmodium.

Útil en infecciones por P. falciparum resistente a Cloroquina y Sulfa-

Pirimetamina

Tóxico cardíaco No uso rutinario

4. ANTIBIÓTICOS

DOXICICLINA

AZITROMICINA

TETRACICLINA

CLINDAMICINA

EsquizonticIdas sanguíneos de acción lenta

Se asocian a Quinina en áreas donde el P. falciparum es sensible a esa

droga

QUIMIOPROFILÁCTICOS

CLOROQUINA + PROGUANIL (100 mg + 200 mg)

1 tableta diario, empezando 24 horas antes de entrar al área endémica y continuando hasta 4 semanas después que la exposición a la transmisión malárica ha terminado

ESQUEMA ANTIMALÁRICO NACIONAL (2003)ESQUEMA ANTIMALÁRICO NACIONAL (2003)(ADULTOS)(ADULTOS)

PLAN ANTIMALARICO

CLOROQUINA PRIMAQUINA

CLOROQUINA 3 DÍAS Día 1: 4 tabletas Días 2 y 3: 3 tabletas

PRIMAQUINA 5 DÍAS Días 1 a 5: 1 tableta