Asignatura:

Laboratorio De Síntesis De Fármacos Y Materias Primas

“Síntesis de Fenacetina”

Grupo:

1452

Asesor:

Thalia Torres Nava

Elaborado por:

Luís Islas Jorge

Fecha de entrega:

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Universidad Nacional Autónoma de México.

Facultad De Estudios Superiores Zaragoza

27/11/2009

CONTENIDO

1.- Introducción…………………………..3

2.-Marco teórico………………………….4

3.-Desarrollo de la investigación…………...11

4.-Parte experimental……………………..13

5.-Resultados y discusiones………………16

6.-Conclusiones………………………….17

7.-Bibliografía…………………………..18

8.-Anexos………………………………19

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1. INTRODUCCIÓN

El acetofenetidina o fenacetina, es un analgésico antipirético o no narcótico. Mitiga el dolor ligero de diversas causas, incluyendo algunas de las dolencias más comunes. También abate la temperatura corporal elevada y reduce la inflamación de la artritis reumatoidea y de fiebre reumática. Este derivado de la anilina es equivalente a los salicilatos, excepto que no es antiinflamatorio, sin embargo, causa menor irritación gástrica aguda.

La fenacetina se absorbe con rapidez por las primeras porciones del tubo digestivo y se convierte, principalmente en el hígado, en para-aminofenol y N-acetil-p-aminofenol (acetaminofen). La fenacetina desetilada (acetaminofen), es en realidad la forma del medicamento responsable del efecto anestésico. El acetaminofen es conjugado y excretado en la orina.

No se conoce como ejerce el N-acetil-p-aminofenol la acción calmante del dolor, pero, carente de propiedades sedantes o hipnóticas, es probable que eleve el umbral de percepción dolorosa entre el tálamo y la corteza cerebral.

Presenta las mismas incompatibilidades que la acetanilida, es descompuesta por los ácidos y los álcalis (en álcalis, libera fenetidina, y en acido se hidroliza lentamente). Forma mezclas eutécticas con hidrato de cloral, fenol, aminopirina, pirocatequina, pirogalol.

Se usa ampliamente como analgésico y antipirético. En el organismo es convertido a acetaminofeno. No debe usarse por periodos prolongados, porque puede presentar nefrotoxicidad¹. La dosis usual es de 300 mg cada cuatro horas.

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2. MARCO TEORICO

ANALGÉSICOS ANTIPIRÉTICOS ANTIINFLAMATORIOS

La aspirina y otros medicamentos de esta clase se designan usualmente analgésicos antipiréticos o no narcóticos para separarlo de los analgésicos narcóticos más potentes, pero también son muy eficaces como agentes antiinflamatorios. Ellos mitigan el dolor ligero de diversas causas, incluyendo alguna de las dolencias más comunes –cefalea tensional, dolores articulares y de los músculos, el malestar de las infecciones virales, etc. También abaten la temperatura corporal elevada y reducen la inflamación de la artritis reumatoidea y de la fiebre reumática.

La aspirina es, con mucho, el medicamento más importante y más comúnmente usado del grupo. Otros analgésicos antipiréticos ofrecen ventaja sobre la aspirina es unas cuantas situaciones, pero la mayor parte de ellos son mucho más tóxicos.

A los compuestos de esta clase a menudo se les conoce como medicamentos antiinflamatorios no esteroides (NSIAD). Otras substancias antiinflamatorias se emplean experimentalmente en enfermedades reumáticas.

Clasificación de los analgésicos antipiréticos

A. Salicilatos: aspirina y salicilato de sodio.B. Otros ácidos orgánicos: ibuprofen, naproxen y fenoprofen (derivados del

acido propionico) y tolmetin, un derivado del acido acético.C. Derivados de la pirazolona: aminopirina, fenilbutazona, etc. El uso de los

antiguos de este grupo han declinado debido a su seria toxicidad alérgica. D. Derivados del p-aminofenol: fenacetina y acetaminofen. Estos derivados de la

anilina son equivalentes a los salicilatos, excepto que no son antiinflamatorios y el acetaminofen no es tan seguro como los salicilatos para su uso crónico; sin embargo causan menor irritación gástrica aguda

E. Derivados de la quinolina: la quinina fue el primer analgésico antipirético, pero no se usa más como tal.

La corteza del quino, la quinina y la quinidina que contiene, son los medicamentos más antiguos conocidos para abatir la temperatura corporal elevada y mitigar el dolor ligero. La misma acción tiene la corteza del sauce, la cual como se demostró en 1829

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contiene salicina, glucósido del alcohol salicílico. Debido a que la quinina también tiene un efecto específico sobre la fiebre del paludismo y a causa de la confusión en la taxonomía de las fiebres, estos antiguos remedios populares fueron en realidad de poca importancia para el desenvolvimiento del más esencial de los remedios modernos, la aspirina.

Un químico alemán, kolbe, propuso en 1873 que se usara el ácido salicílico para tratar las infecciones porque obviamente generaría fenol libre y, por lo tanto, seria bactericida. Aproximadamente al mismo tiempo que los reportes inicialmente favorables estaban siendo modificados, un medico suizo, Carl Buss, notó su efecto antipirético y retrospectivamente lo relacionó con el salicilato (salicina) de la corteza del sauce. El efecto antirreumático fue descrito poco después. El efecto antirreumático de la salicina pura fue comunicado independientemente casi al mismo tiempo, pero este descubrimiento no fue esencial para el desenvolvimiento de los salicilatos.

Una segunda clase de antipiréticos fue definido cuando otro químico alemán (knorr, 1883) intentó sintetizar una parte de la molécula de quinina. Él descubrió el efecto de la antipirina y solo mas tarde esclareció la estructura y comprendió que no existía relación con la quinina.

Entonces en 1886, 2 estudiantes del internista Kussmaul dieron a un paciente acetanilida de un frasco con un marbete deteriorado, creyendo que era el naftaleno que se les había ordenado que probaran como parasiticida. Afortunadamente, el enfermo tenía fiebre y se notó el efecto benéfico.

El último error sugirió a la organización Bayer que podrían deshacerse de un enorme excedente de para-aminofenol convirtiéndolo en algún análogo de la acetanilida, y de esta manera fue preparada la etoxiacetanilida o fenacetina. El mismo laboratorio, buscando una alternativa para el salicilato de sodio, reestudió el ácido acetilsalicílico y demostró la superioridad de la aspirina como antipirético en 1899. Finalmente en 1900 el efecto analgésico de estos agentes fue establecido.

La acetanilida fue la sustancia original de la que se sintetizaron todos los fármacos del grupo de los derivados de la anilina y fue introducida en medicina, en 1886, con el nombre de antifebrina, por Cahn y Heep (los dos estudiantes de Kussmaul). Sin embargo dicha sustancia resultó ser demasiado tóxica. En la búsqueda de compuestos menos tóxicos, se probó él para-aminofenol con la idea de que el cuerpo oxidaba la acetanilida hasta generar dicho compuesto. No obstante, no disminuyó la toxicidad y se probaron otros derivados químicos del para-aminofenol. Uno de los satisfactorios fue la fenacetina que se introdujo en terapéutica en 1887 y fue usada ampliamente en

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mezclas analgésicas hasta que se dijo que intervenía en nefropatía por abuso de analgésicos.

El acetaminofen (paracetamol) fue utilizado por primera vez en medicina por von Mering en 1893. Sin embargo, desde 1949 ha tenido gran popularidad, fecha en la cual se identificó que constituía el metabolito activo principal de la acetanilida y la fenacetina.

Estructura y propiedades de la Fenacetina

Formula química: CH₃CONHC₆H₄OC₂H₅

Fórmula molecular: C₁₀H₁₃NO₂

Peso molecular: 179.22

Apariencia: Cristales finos de color blancos

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Olor: No tiene

Solubilidad: Es soluble en etanol o cloroformo, ligeramente soluble en agua hirviente, casi no soluble en agua.

Punto de fusión: 135C (275F)

Constante de acidez: 2.2

Obtención: se puede obtener a partir del acetaminofen o por reacción del p-nitrofenol con NaOH y sulfato de etilo, reduciendo el grupo nitro con Fe y ácido, acetilando posteriormente con ácido acético glacial hirviendo.

Sitio de reactividad

Como se puede observar en la estructura, la fenacetina es un compuesto que tiene el grupo funcional amina, lo que hace que actué como base y nucleófilo. Además presenta electrones desapareados en el los oxígenos, por tanto este también es un sitio de reactividad.

La fenacetina parte del grupo amino acetilado y eterificado en el grupo fenol, lo cual le da menos toxicidad que la anilina.

Las aminas son compuestos muy polares. Las aminas primarias y secundarias pueden formar puentes de hidrógeno. Las aminas terciarias puras no pueden formar puentes de hidrógeno, sin embargo pueden aceptar enlaces de hidrógeno con moléculas que tengan enlaces O-H o N-H.

Los éteres, al igual que los esteres, no forman puentes de hidrógeno. Presentan una alta hidrofobicidad, y no tienden a ser hidrolizados. Los éteres suelen ser utilizados como disolventes orgánicos.

Suelen ser bastante estables, no reaccionan fácilmente, y es difícil que se rompa el enlace carbono-oxígeno. Normalmente se emplea, para romperlo, un ácido fuerte como el ácido yodhídrico, calentando, obteniéndose dos halogenuros, o un alcohol y un halogenuro. Una excepción son los oxiranos (o epóxidos), en donde el éter forma parte de un ciclo de tres átomos, muy tensionado, por lo que reacciona fácilmente de distintas formas.

Mecanismo De Acción Del Fármaco

Mecanismos de acción: Los analgésicos no narcoticos o antipiréticos tienen multiples efectos farmacológicos y presumiblemente tienen multiples mecanismos de acción. Los mecanismos de acción sugeridos se mencionan al describir cada efecto.

Efectos

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A. Analgesico: el dolor de muchos tipos diferentes es mitigado. El dolor puede ser muscular, vascular, inflamatorio (ya sea de origen traumático o irritativo) o tensional de cabeza u otro artrítico, por bursitis, puerperio, inscicional, postextraccion y una legión de otros incluyendo el dolor del cáncer.

B. Antipirético: la temperatura normal del cuerpo es solo ligeramente afectada, pero la fiebre si es reducida. La caída de temperatura se debe a la dilatación de los vasos sanguíneos superficiales con aumento de la disipación del calor y no al decrecimiento en la producción de calor. La caída puede ser precipitada e ir acompañada de sudación profusa. El enfriamiento debido a la evaporación del sudor no es esencial para la acción de este antipirético, persistiendo el efecto aunque se impida la sudación administrando atropina. El efecto antipirético, así, es mediado por la vasodilatación consecutiva a una reposición del centro de control hipotalámico de la temperatura.

Estos efectos analgésicos y antipiréticos son los mismos de la aspirina, ya que la fenacetina ejerce la misma acción que ésta. Sin embargo, no es antiinflamatoria o uricosurico, no causa irritación del sistema digestivo y no tiene el mismo efecto sobre el metabolismo de los glúcidos o la respiración que la aspirina.

Lo que realmente actúa en el organismo es el acetaminofen el cual impide la formación de prostaglandinas en el organismo. Las prostaglandinas se producen en respuesta a unaLesión, o a ciertas enfermedades, y provoca dolor, entre otros efectos.

La acción antipirética (reductora de la fiebre) se lleva a cabo al inhibir las prostaglandinas a nivel del centro termorregulador situado en el hipotálamo, en el cerebro.

Se ha dicho que la fenacetina causa somnolencia y euforia ligera después de dosis pequeñas en el humano, y hay evidencia indirecta de un efecto sedante en los animales. El efecto debe ser pequeño pero los analgésicos que contienen fenacetina han sido mal usados compulsivamente por gentes que creen alivia la angustia.

Usos clínicos

La utilidad de la fenacetina en la fiebre reumática aguda no ah sido comprobada, y su empleo en los padecimientos crónicos como la artritis reumatoidea no parecería ser aconsejable debido a la toxicidad que causa. La fenacetina generalmente se usa solo en mezclas analgésicas. Como se ha reconocido la toxicidad de la fenacetina, el acetaminofen se usa cada vez más por sí mismo y en combinaciones patentadas.

La más común de las mezclas analgésicas son las tabletas de APC y mezclas equivalentes patentadas. Estas contienen aspirina, fenacetina y cafeína. No se ah comprobado definitivamente ninguna ventaja de estas mezclas como analgésicas. La efectividad de los dos analgésicos es simplemente aditiva.

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Reacciones adversas

La fenacetina es convertida rápidamente a acetaminofen, pero los 2 medicamentos tienen diferentes efectos tóxicos. La fenacetina tiene una toxicidad crónica mortal que no se observa con el acetaminofen; el acetaminofen al contrario de la fenacetina, causa necrosis hepática aguda como un efecto toxico agudo. Entonces los efectos tóxicos han de deberse a los metabolitos menores.

A. Efectos colaterales: en contraste con la aspirina, los efectos colaterales de las dosis usuales son despreciables.

B. Intoxicación aguda por dosis excesiva: la toxicidad aguda de la fenacetina es menor que la que presenta la aspirina y es menos verosímil que sea asequible para ingestión accidental o suicida. Cuando está implicada una de las mezclas usualmente predomina los efectos del salicilato. Grandes dosis de fenacetina pueden causar mareo, excitación y una psicosis toxica. Se pueden presentar episodios de metahemoglobinemia y de hemolisis aguda después de fenacetina y aun después de dosis enormes de Acetaminofen.

C. Intoxicación debida al uso crónico1. Metahemoglobinemia y otra pigmentación: la metahemoglobonemia con un

color de piel obscuro y signos de anemia puede seguir al uso crónico de la fenacetina en algunos individuos susceptibles, posiblemente aquellos con una capacidad reducida para transformar la fenacetina en acetaminofeno.

2. Anemia hemolítica: este fármaco tiene un efecto relacionado con la dosis, de acortar el tiempo de supervivencia de los eritrocitos y pueden causar anemia hemolítica crónica.

3. Nefritis intersticial y necrosis pailar renal4. Carcinogénesis: en una población en la cual se ha usado mal la fenacetina por

un largo periodo, han aparecido carcinomas de la pelvis renal en asociación con necrosis papilar renal.

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3. DESARROLLO DE LA INVESTIGACION

Síntesis Williamson Éter : Fenacetina a partir de acetaminofen

La conversión de acetaminofen en fenacetina es un ejemplo de la síntesis Williamson éter que usa un fenol como el alcohol. La síntesis Williamson éter realmente es una conversión de dos pasos para formar un éter. Inicialmente el acetaminofen reacciona con carbonato para formar el ion fenoxido correspondiente:

HO-C₆H₄-NH-COCH₃ + CO₃⁻² → ⁻O-C₆H₄-NH-COCH₃ + HCO₃⁻

El ion fenoxido entonces actúa como el nucleófilo en la reacción SN2 con el yoduro de etilo para formar fenacetina:

CH₃CH₂I + ⁻O-C₆H₄-NH-COCH₃ → CH₃CH₂-O-C₆H₄-NH-COCH₃ + I⁻

Para formar el acetaminofen se parte del nitrofenol. Este compuesto es reducido para formar la amina correspondiente. Cuando la reducción se realiza empleando zinc en solución NH₄Cl (medio acido débil) la reacción se detiene en la fase hidroxilamina. El cual es el intermedirario químico que se encuentra entre el nitrocompuesto y la formación de la amina correspondiente:

La N-fenilhidroxilamina posee una acción reductora sobre las disoluciones amoniacales de sales de plata. Por acción de acidos minerales fuertes sobre la N-fenilhidroxilamina se produce la transposición a p-aminofenol con intercambio del grupo OH con el átomo de H en posición para:

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El mecanismo de esta transposición no está totalmente aclaradoLa reacción del p-aminofenol con anhídrido acético, produce la acetilacion del primero, obteniéndose como productos el paracetamol y acido acético

Por último, empleando acetato de sodio y yodoetano en combinación con el paracetamol se produce la fenacetina, mediante la reacción de williamson éter, antes descrita

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4. PARTE EXPERIMENTAL

Reactivos y disolventes Cloruro de amonio Nitrobenceno Zinc (en polvo) Cloruro de sodio Acido sulfúrico Bicarbonato de sodio Acetato de etilo Sulfato de sodio anhidro Anhídrido acético Sodio (solido) Etanol absoluto Yodoetano Carbón activado Celita tolueno

Equipo Recirculador Placa de agitación y calentamiento Campana de extracción Bomba para vacio Trampa para vacio Rotavapor Fisher johns Balanza analítica

Instrumentos Termómetro de mercurio de inmersión parcial de -10 a 150 ºC Probeta 100mL Pipeta graduada 5mL

Material Matraz bola 500, 250 (19/22) y 50mL (14/20) Refrigerante recto (19/22) y (14/20) Matraz kitazato 125 y 250mL Embudo buchner Pinzas de tres dedos Soporte universal Vaso de precipitados 100, 250 y 600 mL Agitador magnetico Varilla de vidrio Embudo de separación Anillo de hierro

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Embudo tallo corto

a) SINTESIS DE N-fenilhidroxilamina A PARTIR DE nitrobecenoEn un vaso de precipitados de 500mL se añadieron sobre 160mL de agua, 5.09g (95.14mmoles, 3.34mL) de cloruro de amonio y 8.3mL (9.9483g, 80.8082mmol) de nitrobenceno. La mezcla de reacción la mezcla se calentó a 60ºC agitando vigorosamente con un agitador magnético y se agregaron en pequeñas porciones 12.11g (185.19mmol) de zinc, se calentó durante 20 minutos elevando la temperatura de 60 a 65ºC. Posteriormente se retiró del calentamiento y se agitó durante 30 minutos más, manteniendo la temperatura en el mismo rango (60-65), e inmediatamente se filtró en un embudo buchner a vacio eliminando el oxido de zinc. El sólido se lavo con 20mL de agua y las aguas del filtrado se saturaron con cloruro de sodio, adicionando 40g aproximadamente. Por último se introdujo en un baño de hielo hasta la aparición de un precipitado amarillo claro, el cual se filtró a vacio en un buchner.

b) SINTESIS DE p-aminofenolA un matraz bola de 500ml enfriado en un baño de hielo, se adicionaron 37g de hielo picado, 12.25mL(44.1g/449.63mmol) de acido sulfúrico concentrado gota a gota y seguidamente 3g (27.5229mmol) de N-fenilhidroxilamina. A continuación se diluyó la mezcla de reacción con 245mL de agua. Se acopló con un refrigerante de reflujo y el conjunto se refluyó durante 30 minutos. Al finalizar este tiempo, se llevó hasta temperatura ambiente la reacción, y se adicionó en un baño de hielo; se le cambio su PH a 8, en frio con bicarbonato de sodio. Se añadió cloruro de sodio hasta saturación; se extrajo el aminofenol con acetato de etilo (3x50mL). La capa orgánica se adicionó en un vaso de precipitados de 250mL y a esté se le añadió sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio anhidro se separo de la disolución con un embudo de tallo corto. Por último el disolvente se secó en un rotavapor, obteniendo de este modo, un polvo anaranjado-rojizo, en el fondo del matraz.

c) SINTESIS DE PARACETAMOLSe adicionaron 1.98g (18.1434mmol) de p-aminofenol en 5.5mL de agua dentro de un vaso de precipitados de 100mL, seguido de esto se le adicionaron 2.2mL (2.375g/23.2735mmol) de anhidrdo acético. Se agito vigorosamente la mezcla de reacción en un baño de agua. Hasta que el sólido se disolvió. Posteriormente se mantuvo el calentamiento durante 20 minutos. Se detuvo el calentamiento y se colocó el matraz en un baño de hielo. El sólido formado por la cristalización se filtró a vacio en un embudo buchner.

d) SINTESIS DE FENACETINAEn un matraz bola de 50mL se adicionaron 8 ml(6.31g/137.2mmol) de etanol absoluto, sobre el etanol se disolvió 0.30g (13.0434mmol) de sodio solido, se colocó el refrigerante con el matraz y se mantuvo en reflujo hasta que se disolviera completamente el sodio. Posteriormente se dejó enfriar un poco el matraz y se le adicionó 2g (13.23mmol) de paracetamol y se le agregó 1.6mL (3g/19.23mmol) de yodoetano. Se llevó la mezcla de reacción a calentamiento durante 1.5 horas.

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Transcurrido este tiempo, se detuvo el calentamiento y se adicionaron 5ml de agua a través del refrigerante, se colocó el matraz en un baño de hielo y se le agregaron otros 50 mL de agua. El sólido formado (cristales rojizos) se filtró en un embudo buchner. Y este mismo solido se recristalizó con etanol hasta obtener cristales blancos.

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5. RESULTADOS Y DISCUSIONa) N-fenilhidroxilamina

En esta primera reacción se obtuvo 6.04g cristales color amarillo claro (tal como indica la literatura), lo cual representa el 68.56% de rendimiento. El compuesto no evidenciaba impurezas a simple vista, sin embargo para demostrar si el producto se encontraba purificado o si no necesitaba tratamiento de purificación se debió haber medido el punto de fusión o hacer alguna placa cromatografica para demostrar que el producto se encontraba en un nivel aceptable de pureza.

b) P-aminofenol

A pesar de repetirse este procedimiento dos veces consecutivas no se obtuvo producto, esto posiblemente se deba a que posiblemente le faltaba mayor tiempo de reflujo, o las condiciones de pH fueron un poco elevadas, ya que la técnica originalmente indica que se neutralice la sustancia. Por lo que se propone en una próxima síntesis de este tipo, tomar muestras cromatografías para observar el avance de la reacción.

c) Paracetamol

En este paso se partió de p-aminofenol grado reactivo, se colocó a calentamiento y se observó un desprendimiento de gas al iniciar la reacción, esto evidenció que se realizó una reacción química durante el procedimiento de reacción. Finalizando la reacción se peso el producto y se observó que se obtuvieron 4.28g, el cual representa el 156.05 % de producto. El cual es un dato que prácticamente es ilógico. Este valor evidencia que el compuesto obtenido se encontraba en forma impura o húmeda. Dicho suceso se corrobora al mencionar que el producto obtenido tenía forma de grumos de color naranja, lo que teóricamente es completamente diferente al compuesto esperado (cristales ligeramente rosados), por lo que se tenía que realizar una recristalizacion con agua para separar estas impurezas.

d) Fenacetina

Al realizar este compuesto, se demostró que el paracetamol del cual se partió (paso anterior) se encontraba altamente impuro ya que al obtener el producto crudo se obtuvieron pequeñas esferas rojizas que envolvían a los cristales blancos (los cuales según la literatura son de fenacetina). Se rescristalizó y aun así se observaban impurezas de color negro pero se hallaba el producto en un mayor estado de pureza.

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No se pudo determinar un rendimiento fijo ya que la cantidad de cristales obtenidos es prácticamente despreciable (aproximadamente se encuentra por debajo de los 0.05g).

6. CONCLUSIONES

No se pudo comprobar completamente si el método empleado aquí era adecuado para la síntesis de la fenacetina, dado que no se obtuvo p-aminofenol en la segunda reacción, sin embargo las otras reacciones (síntesis de N-fenilhidroxilamina, paracetamol, fenacetina), si se pudieron llevar a cabo. Por lo que cabe proponer, para una mejor síntesis y obtener un mayor rendimiento de los compuestos, controlar todas las variables posibles que pudieran afectar en gran medida al compuesto, así como vigilar el avance de cada reacción por medio de una cromatografía en capa fina y tomar el punto de fusión para comprobar la pureza del compuesto.

Podría proponerse otros métodos para obtener fenacetina, así como es caso de que se puede partir de la p-fenetidina, de este modo se compararían los dos métodos y se sabría cual es mejor con respecto a tiempo, rendimiento sencillo y adecuado para las prácticas de laboratorio escolar.

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7. BIBLIOGRAFIA

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Litter Manuel, “Farmacología Experimental y Clínica”, 7ª edición, el Ateneo, Argentina 1986.

Vogel Arthur Israel, “Textbook of Practical Organic Chemistry”.5ª edición, Longman Scientic & Technical. Gran Bretaña, 1989.

http://www.ugr.es/~quiored/doc/p21.pdf John A. Bevan et al, “Fundamentos de Farmacología”. 2ª edición, Harla, México,

1982 Frederik H. Meyers, “Farmacología Clínica”. 4ª edición , el manual moderno,

México, 1980 Harry Beckman, “Farmacología y Terapéuticas Clínicas”. Interamericana, México,

1956 Hidalgo, María del Consuelo, “Farmacia Química”. Alhambra, España. http://es.wikipedia.org/wiki/Wikipedia:Portada http://www.cosmos.com.mx/h/tec/czdr.htm

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8 ANEXO

SINTESIS DE LA FENACETINA

“SCINFINDER SCHOLAR”

Y

COPIAS DE REVISTAS

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