i

LA UNIVERSIDAD DEL ZULIAFACULTAD DE MEDICINACUELA DE MEDICINACÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA

INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGIA

NOCIONES GENERALES

INTRODUCCIÓN

La Farmacología representa el estudio del efecto de las sustancias exógenas, bien sea deorigen vegetal o animal sobre el organismo humano. En el caso de las ciencias médicas en unsentido amplio, abarca dentro de su esfera de estudio, la toxicología, la que ha logradodesarrollarse extensamente para convertirse en una rama de estudio aparte, y la terapéutica quees la aplicación al paciente con el objeto de lograr el alivio de enfermedades.

La presente guía se realiza con el objeto de introducir al alumno en los procesos básicosque rigen a los fármacos, para así poder entender el estudio de cada uno de ellos por separado.

OBJETIVOS:Al terminar esta unidad, el alumno podrá:

a. Predecir mediante el conocimiento de la difusión pasiva de las drogas, y los otrosmecanismos de transporte de las drogas la absorción de un ácido o base débil.

b. Enumerar y describir las diferentes formas de liberación de las drogas en el organismo.c. Deducir la importancia de las diferentes formas de administración de los fármacos en el

organismo.d. Describir el proceso de desarrollo de los medicamentos desde la síntesis del principio

activo, hasta los estudios de fase IV en farmacología clínica.e. Calcular la vida media de un fármaco basándose en su depuración y volumen de

distribución.f. Calcular los regímenes de dosificación de drogas que se administran en forma de dosis

de carga y dosis de mantenimiento.g. Enumerar las principales reacciones metabólicas en Fase I y Fase II.h. Describir el mecanismo de inducción de enzimas hepáticas en el sistema microsomal y

dar ejemplos de ellas.i. Nombrar por lo menos cinco fármacos que inhiben el metabolismo de otros

medicamentos.j. Definir los diferentes subtipos de agonistas.k. Dibujar una curva dosis respuesta gradual, siendo capaz de identificar el Emax y DE50

en esta.l. Diferenciar la curva dosis respuesta gradual de la curva dosis respuesta cuántica.m. Enumerar los diferentes receptores fisiológicos.n. Definir los mecanismos por los cuales actúan los diferentes tipos de receptores.o. Comparar los conceptos de eficacia y potencia.

ii

p. Predecir el efecto de un agonista parcial en un sistema, en presencia y ausencia de unagonista completo.

q. Diferenciar los antagonistas competitivos y no competitivos.r. Determinar el concepto de reversibilidad y no reversibilidad de un antagonista en lcurva

dosis respuesta gradual.

Página 1 de 44

FARMACOCINÉTICA

entro del campo de la Farmacología el estudio de la Farmacocinética resulta de granimportancia en la comprensión de los principios básicos que afectan el uso de los medicamentosen la práctica clínica. De ella se deduce el principal parámetro que el médico debe conocer parael correcto uso de los medicamentos, como lo es la concentración terapéutica de la droga ensangre; y con este valor el clínico puede saber si se va a alcanzar el efecto deseado sin producirtoxicidad.

Se puede definir la Farmacocinética como el estudio de los aspectos cuantitativos de laabsorción, distribución, metabolismo y excreción de las drogas. De su estudio se puede conocertodos los factores que influyen sobre la concentración plasmática efectiva de la droga en sangre,lo cual se considera de importancia primordial para el conocimiento del clínico. Se puede decirque la concentración plasmática es una frontera entre el estudio de la farmacocinética y lafarmacodinamia. Podemos resumir esto de la siguiente manera:

FARMACOCINÉTICA(Estudio cuantitativo de las modificaciones de la droga en el cuerpo)

CONCENTRACION PLASMÁTICA

ADECUADA

FARMACODINAMIA(Acciones bioquímicas y fisiológicas de las drogas en el cuerpo)

Fig. 1 Importancia de la concentración plasmática de la droga.

El estudio sistemático de la Farmacocinética se resume en el acrónimo LADME,palabra clave en Farmacocinética, que representa la iniciales de los siguientes procesosfarmacocinéticos.

LIBERACION ABSORCION DISTRIBUCIONMETABOLISMO ELIMINACION

Cada una de estas etapas será analizada para así poder comprender como estos procesosafectan la acción de los fármacos en el organismo.

Cuando un principio activo es descubierto éste tiene que pasar a través de variospasos de investigación para que pueda llenar las condiciones mínimas de confiabilidad almomento de administrarlo al paciente. Para esto el proceso que comienza con la síntesis delmedicamento, pasa a estudios de investigación preclínica en animales de laboratoriodonde se estudian los procesos farmacocinéticos y farmacodinámicos básicos, se hacen losestudios de toxicidad aguda, subaguda, crónica y de ser satisfactorios comienzan los estudios enfarmacología clínica en seres humanos a través de varias fases, como son:

Página 2 de 44

FASE I: Representa la primera administración a seres humanos, administrándose aindividuos voluntarios sanos, en dosis únicas con incrementos graduales y luego en dosismúltiples hasta cubrir el rango de posibles dosis terapéuticas. Se realizan para obtener datossobre seguridad y farmacocinética, no se estudia eficacia de la droga debido a que sonvoluntarios sanos. La dosis inicial es difícil de estimar, una regla comúnmente utilizada esutilizar una dosis que corresponda entre 1/10 y 1/5 de la dosis máxima tolerada por la especieanimal estudiada más sensible (en mg/Kg.) asumiendo 70 Kg. como peso promedio del adulto.

FASE II: Constituyen la primera administración del medicamento a pacientes. Se evalúala eliminación del medicamento por el organismo debido a que cada paciente puede metabolizareste de manera distinta a los sujetos sanos debido a trastornos de los órganos excretores comoriñón e hígado. Esta fase se divide en una temprana y tardía: los ensayos de fase II tempranoscorresponden a la administración del medicamento a pacientes con el objeto de estudiar elpotencial terapéutico, efectos colaterales y se trata de determinar el rango de dosis adecuadaspara emplearlos en ensayos clínicos definitivos. La fase II tardía está dirigida a determinar laeficacia del medicamento para reducir las manifestaciones de la enfermedad en forma específicay comparar su eficacia y efectos colaterales con aquellos medicamentos de propósito similar.

FASE III: Esta fase corresponde a los ensayos doble-ciego, controlados con distribuciónal azar, ejecutados en un número suficiente de pacientes con el objeto de proveer informaciónque permita el análisis estadístico de la eficacia y la seguridad del medicamento.

Si los estudios en seres humanos indican que el compuesto puede ser un agenteterapéutico eficaz y seguro, el fabricante puede presentar una solicitud al organismo reguladorpara obtener una licencia para comercializar el nuevo medicamento.

FASE IV: Estos estudios se hacen luego que el medicamento ha recibido una licenciapara su comercialización. Luego del inicio de la venta se evalúa el medicamento, ya que duranteel uso extenso de este resulte en descubrimiento de nuevos efectos colaterales relativamenteraros, interacciones con otros medicamentos antes desconocidas (Ver figura 2.).

1.- LIBERACIONFORMAS MEDICAMENTOSAS

Se da el nombre de forma farmacéutica de dosificación al estado final bajo el cualse presenta un medicamento para su uso en la práctica. El médico debe familiarizarse con todasestas formas para que al momento de prescribir pueda escoger la presentación que produzca enel paciente el máximo beneficio terapéutico, con mínimos efectos secundarios indeseables.

Estas pueden ser divididas desde el punto de vista de sus características fisicoquímicasen: líquidas, semisólidas y sólidas, administrándose por diferentes vías (oral, rectal, parenteraletc.).

Página 3 de 44

Formas líquidas:Aerosol: Forma líquida con medicamentos activos en solución diseñada para ser

convertida en nube por aire a presión, introducida al organismo con el aire de la respiración yabsorbida a través de los alvéolos pulmonares.

Colirio: Solución estéril, isotónica y amortiguada, para aplicar a los ojos. Este preparadosiempre se administra en gotas.

Colutorio: Solución para uso local en encías y pared interna de la cavidad bucal. Suelecontener una solución de picrato de sodio, alumbre y clorato de potasio, con un vehículo quepuede ser miel, jarabe o glicerina.

Elixir: Son soluciones hidroalcohólicas, claras, endulzadas para uso por vía oral quecontienen cantidades variables de alcohol. Debido a su carácter hidroalcohólico los elixires sonmejores que los jarabes para mantener solutos tanto hidrosolubles como liposolubles ensolución. Debido a sus características de estabilidad y la facilidad de preparación son preferidossobre los jarabes. Aquellos elixires que poseen más de 12 % de alcohol preservan los solutos,sin necesidad de excipientes o agentes preservantes como antibióticos.

Emulsión: Es un líquido de aspecto lechoso en el cual se mantiene en suspensión unasustancia insoluble en agua, como aceite, grasa o serina; finalmente dividida para sersuspendida en el vehículo conteniendo correctivos conservadores y un estabilizador que puedeser gelatina, goma arábiga, agar, etc.

Enema: Forma líquida para ser administrada por vía rectal, se utiliza para favorecer laevacuación del intestino Ejemplo: antes del parto; o para la administración de medicamentos deacción local o sistémica, Ejemplo: administración de esteroides en enema en la Colitis ulcerosa.

Gargarismos: Solución de astringentes y desinfectantes locales para el lavado de la bocay la parte superior de la faringe.

Gotas: Preparación líquida concentrada diseñada para ser dosificada con goteroscalibrados. Generalmente no incluye correctivos.

Jarabe: Preparación acuosa concentrada de azúcar (sucrosa) o sustitutos del azúcar con osin agentes que le dan sabor. Esta diseñada para dosificación en niños con medidas caseras;cucharadas, cucharaditas.

Suspensión: Preparaciones que contienen la droga finamente dividida en partículasdistribuidas uniformemente en todo el vehículo exhibiendo un grado mínimo de solubilidad.Pueden ser presentadas en forma líquida o como polvo para ser reconstituida en vehículoslíquidos.

Solución tópica o loción: La mayoría de las sustancias para aplicar sobre la piel, puedenusarse en forma de soluciones simples. Estas suelen ser soluciones acuosas que incorporan,además un solvente en grasa, como alcohol, acetona para hacer más eficiente elhumedecimiento de la piel.

Solución estéril: Forma líquida para la administración parenteral de sustancias solubles,requiere esterilidad y en ocasiones isotonicidad, además de atención al pH de la solución. Sedosifica en ampollas o blisters.

Tintura: Preparación líquida que resulta de la extracción de productos naturales consoluciones que contienen alcohol o de la disolución de sustancias químicas en mediohidroalcohólico. Por convención arbitraria, las tinturas de productos naturales corresponden aun 10% de la droga original.

Página 4 de 44

Formas sólidas y semisólidas:

Cápsula: Forma sólida de medicación compuesta por un polvo o líquido que incluye lasustancia activa dentro de una cápsula doble de gelatina. Suele usarse para dosificar polvos quenecesiten ser protegidos de la humedad o del oxigeno del aire, puede también dosificargranulados formados por pequeñas partículas con cubiertas de solubilidad variable quegaranticen la absorción gradual de las sustancias activas.

Gragea: Este término se usa para calificar tabletas con cubiertas especialmente diseñadaspara hacer más agradable la ingestión, o para evitar la disgregación en el estómago de unasustancia capaz de producir irritación gástrica o que puede ser destruida por el jugo gástrico.

Granulado: Preparado seco en que las sustancias activas se mezclan en húmedo condiluyentes para formar una pasta que después se pasa por una malla. El producto final se seca yse ofrece para ser dosificado con medidas caseras. Ofrece sobre los polvos la ventaja deuniformidad estable de la mezcla.

Inhalante: Sustancia aromática destinada a producir vapores, encontrándose enrecipientes especiales adaptables a las fosas nasales.

Polvo: Mezcla de sustancias activas con azúcar y otro diluyente seco para que elmedicamento sea dosificado con medidas caseras. Es un sistema pobre de dosificación y nopermite mezclas uniformes.

Polvo estéril para solución: Preparación constituida por sustancias solubles que sonestables en seco. Esta se ofrece en ampollas estériles o en frasco-ampollas donde se agrega ellíquido. El polvo está en forma de partículas mezclado con agentes humedecedores paraacelerar la solución.

Tabletas: Puede recibir también el nombre de COMPRIMIDO, es una forma sólida deforma variable, obtenida por compresión mediante equipos especiales y constituidos por polvosmedicamentosos y un excipiente que facilita la preparación.

Óvulo: Forma sólida que incorpora sustancias para aplicación en la mucosa vaginal enuna base de gelatina solidificada, que se derrite al ser introducida al organismo.

Perla: Forma de gelatina, esférica que contiene en su interior un líquido o unasuspensión. Se utiliza para dosificar mezclas de sustancias heterogéneas, especialmente devitaminas o líquidos de sabor desagradable que pueden administrarse en un volumen pequeño,como las vitaminas A y D.

Supositorio: Forma farmacéutica que incorpora medicamentos en una base de grasa,sólida a la temperatura ambiente, pero líquida a la temperatura corporal. Es de utilización en lamucosa rectal.

Todas estas formas medicamentosas entran al organismo por diferentes rutas o vías deadministración, a saber:

Podemos dividir las vías de administración en ENTERALES: oral, sublingual y rectal,o sea, aquellas que utilizan el tracto digestivo como vía de entrada al organismo y lasPARENTERALES, literalmente paralelas al tracto digestivo, o que no utilizan este sistemacomo lo son: vía intravenosa, intramuscular y subcutánea. Existen algunas que no se puedenclasificar en los grupos anteriores como lo son: la vía inhalatoria (a través del árboltraqueobronquial), intratecal (mediante punción lumbar directamente al SNC) y tópica (piel).

Página 5 de 44

A continuación se presentan las principales ventajas y desventajas de las vías deadministración más comunes:

Vía Patrón de absorción Ventajas DesventajasEnterales:Oral

Variable, depende defactores de la Ley deFick.

Cómoda y económica, nose necesita entrenamientoprevio.

Automedicación, existenmuchos factores quelimitan la absorción.

Sublingual Bueno cuando la droga esmuy liposoluble ypotente.

Acción rápida (minutos). Efectos adversos rápidos.

Rectal Ídem a oral. Evita en un 1/3 ladestrucción hepática.

Absorción errática eimpredecible de fármacos.

Parenterales:Intravenosa

Disponibilidad inmediata Acción rápida, útil enurgencias, permite ajustede dosis.

Necesita personal entrena-do, efectos adversos másfrecuentes, no suspen-siones, flebitis.

Intramuscular Rápida para soluciones,lenta en soluciones dedepósito.

Útil para suspensiones ysustancias oleosas.

Dolor, puede producirfalsos positivos enpruebas de laboratorio.

Subcutánea Ídem a intramuscular Adecuadas parasoluciones de depósito yoleosas.

Dolor y necrosis, no útilpara grandes volúmenes

Otras:Inhalatoria

A través del árboltraqueo-bronquial.

Acción rápida con pocosefectos adversos.

Absorción variable.

Tópica Depende de la liposolubi-lidad del fármaco

Útil en forma local. Absorción variable.

2.- ABSORCION:

La absorción describe el paso de un fármaco desde el tracto gastrointestinal, músculo,piel, mucosa bucal, pulmón etc. hacia la sangre. Cuando un medicamento se administra por víaenteral, el valor de las concentraciones plasmáticas y consecuentemente la respuesta al fármaco,dependerán de la velocidad con que ocurre la absorción y de la cantidad absorbida. Por lo tantoel concepto de absorción implica dos características importantes:

1. La velocidad a la que ocurre la absorción del medicamento.2. La cantidad de medicamento absorbido que alcanza la circulación sistémica.

El paso del medicamento a la circulación sistémica y su consiguiente interacción en elorganismo con los diferentes órganos implica el paso a través de membranas celulares, por loque es importante conocer los mecanismos por los cuales las drogas atraviesan éstas estructurasy los factores que influyen en el paso de las drogas.

Las membranas celulares están constituidas por una doble capa de lípidos anfipáticoscon sus extremos hidrocarbonados orientados hacia dentro para formar una fase hidrofóbicacontinua y sus extremos hidrofílicos orientados hacia afuera. Proteínas globulares se encuentranincrustadas a cada lado de la membrana mientras que otras atraviesan la membrana en toda sulongitud a través de la capa de lípidos. Este modelo conocido mosaico-líquido le da a lasmembranas características como: fluidez, flexibilidad, alta resistencia eléctrica eimpermeabilidad selectiva a moléculas altamente polares.

Fig. 2 Membrana celular y mec

Las drogas atraviesana.- Difusión pasiva:

mediante la ayuda de un grmembrana. Las propiedadesComo modalidades de estemovimiento de los fármacodiferentes compartimentos (stienen propiedades liposolubestas debido a no tener cargaconocido como difusión lipídla “Ley de Fick “, la cual pr

B

C D

A

anismos

las membEn este

adiente dfísicas d

tipo de as a travésangre a inles puedeiónica y nica (c). T

edice la p

Página 6 de

de transporte

ranas celularcaso los fár

e concentrace los fármacbsorción ten

de los portersticio, extn atravesaro ser rechazaanto la difusroporción de

E

44

.

es por diferentemacos atraviesión que se proos determinanemos la difusios de los vasoracelular a intralas membranados por los lípión acuosa coml movimiento d

F

s mecanismos:an las membranas celularesduce en ambos lados de lasu capacidad de absorción.

ón acuosa que es el simples sanguíneos para pasar decelular etc.). Las drogas que

s celulares disolviéndose enidos de la membrana procesoo la difusión lipidica siguene moléculas a través de una

G

Página 7 de 44

barrera, el gradiente de concentración, el coeficiente de permeabilidad de la droga, el área ygrosor para determinar la magnitud de la absorción del fármaco:

ÁreaGrosor

adpermeabliddeeCoeficientCCabsorcióndeTasa **)( 21

Esta ley predice varias consideraciones acerca de la absorción de las drogas:1.- Mientras mayor es el área de absorción de un órgano mayor será la cantidad de droga

que se absorba: El intestino delgado, pulmones y piel representan los órganos que ocupan unamayor proporción de área o superficie corporal, por lo tanto mayor cantidad de medicamentopuede entrar en contacto con estos para su absorción.

2.- A mayor gradiente de concentración (C1 – C2) que alcance la droga en el sitio deabsorción, mayor será la magnitud del paso de la droga a la sangre. También influye la forma depresentación de la droga en los sitios de absorción Ej: Las formas de presentaciones líquidas seabsorben más rápidos que las formas de presentaciones sólidas o semisólidas.

3.- El flujo sanguíneo al órgano u órganos donde la droga es absorbida es de importanciacapital: Aquellos órganos que tienen un mayor porcentaje del flujo sanguíneo pueden absorberla droga más rápido que otros órganos.

4.- Una de las características de las drogas de suma importancia en la absorción de losfármacos vienen dadas por las características fisicoquímicas del medio donde se encuentra elfármaco y del fármaco por sí mismos: pH del medio donde se encuentra la droga y el pK delfármaco que se absorbe.

Estos dos elementos están relacionados por la Ley de Acción de Masas: AHHA

Esta establece que en una reacción donde actúen ácidos o bases débiles el producto delas sustancias producidas dividido entre las sustancias reaccionantes es igual a una constantellamada Constante de la velocidad de reacción de las sustancias, o:

HA

AHK

*

De donde se puede deducir la ecuación de Henderson-Hasselbach para un ácido débil:

HA

ApKpH

log

Para una base débil sería de la siguiente forma:

BH

BpkpH log

Esta ecuación nos permite deducir el porcentaje de la forma no ionizada de la droga; HApara un ácido débil y B para una base débil que es capaz de atravesar la membrana celular yaque tienen propiedades liposolubles semejantes a la membrana celular y pueden disolverse confacilidad en los lípidos de ésta y penetrar al interior celular.

Página 8 de 44

Fig. 3 Mecanismo de absorción de un ácido débil.

En el caso de la aspirina cuyo pK es ácido de 3,5 en un medio acídico como el estómagopredomina la forma no ionizada o estable de la droga; HA la cual es liposoluble y por lo tantopuede atravesar la membrana celular y llegar a torrente circulatorio. Esto puede ser demostradopor medio de la ecuación de Henderson Hasselbach, según el siguiente razonamiento:

01,0log2log5,35,1][

log5,35,1

HA

A

HA

A

HA

A

HA

A

Lo que quiere decir que la porción ionizada A- es cien veces menor que la porción noionizada HA del lado gástrico, por lo que la reacción tiende hacia la formación de HA que es laforma del ácido capaz de atravesar la membrana plasmática, y llegar al torrente sanguíneo, perouna vez allí cambia el valor del pH a 7,4 ocurriendo lo inverso predominando la forma noionizada; A- no estable la cual es rechazada por los lípidos de la membrana plasmática, nopudiendo regresarse de nuevo al lado gástrico. Esto es debido a que la aspirina con un pK ácidoen un medio básico como la sangre se disocia por lo que no se regresa y es transportada por eltorrente circulatorio a los diferentes órganos de la economía.

En caso de drogas que poseen pK > 7 (alcalino) como la Clorofeniramina; se absorbecon facilidad en el duodeno debido al pH alcalino de este. Esto puede ser demostrado por laecuación de Henderson Hasselbach como en el ejemplo anterior, lo que se deja como ejerciciopara el estudiante.

Fig. 4 Mecanismo de absorción de una base débil.

Estomago pH=1,5

HA

H+

+A-

HA

H+

+A-

Plasma pH=7,4Aspirina pk= 3,5

Plasma pH=7,4

Intestino pH=1,5

BH+

B+H+

BH+

B+H+

Clorofeniramina pk= 8

Página 9 de 44

5.- Otro factor importante en la absorción de los medicamentos es el llamado coeficientede partición lípido-agua, que es la propiedad de ciertas drogas de tener la capacidad de serliposolubles por lo que pueden atravesar la membrana celular fácilmente y a la vez de tener lacapacidad de ser hidrosolubles en cierta proporción para poder disolverse en los líquidosorgánicos que constituyen el organismo.

Del conocimiento de la absorción de las drogas se deriva un parámetro muy importanteen farmacología y la industria farmacéutica como es la BIODISPONIBILIDAD de las drogas, lacual se refiere como la proporción de fármaco absorbido que llega a ser disponible paraproducir su efecto.

3.- DISTRIBUCIÓN3.1.- Volumen de Distribución:

Los dos principales parámetros farmacocinéticas son el volumen de distribución (Vd) yla depuración (Cl), los cuales representan parámetros primarios ya que, son determinados ypueden ser descritos procesos fisiológicos fundamentales. El tercer parámetro farmacocinéticode importancia es la vida media (t½), que es un parámetro derivado de los dos primeros yanombrados.

El Vd no es un volumen real, sino mas bien un parámetro que relaciona la concentraciónde un fármaco o droga en plasma con la cantidad total de droga corporal. Por ejemplo, si unadroga tiene una concentración plasmática (Cp) de 10 mg/Lt cuando existen 1000 mg de drogaen el cuerpo, el volumen de distribución sería de 100 Lt.

drogaladeplasmáticaiónconcentrac

cuerpoelendrogadetotalcantidadVd

Si el Vd es un volumen imaginario, entonces ¿quién lo determina? El principaldeterminante es la fuerza de unión relativa de la droga a los componentes titulares comparada ala fuerza de unión de esta misma a las proteínas plasmáticas. Si una droga está unidafuertemente a los tejidos y no por la sangre, la mayor parte de la droga en el cuerpo semantendrá en los tejidos, de tal manera que la droga parecerá estar disuelta en un gran volumenpor lo que el Vd será grande. Ejemplos de estas drogas son las bases liposolubles comoimipramina y cloropromazina. Al contrario, si la droga está fuertemente unida a las proteínasplasmáticas y no a los tejidos, el Vd puede estar muy cercano al volumen sanguíneo como en elcaso de la warfarina. Podemos resumir los factores anteriores acerca del Vd en la siguienterelación matemática:

)(* Vttisularvolumentejidoslosenunidanofracción

plasmaelenunidanofracciónplasmáticovolumenVd

Ejemplos de Vd de drogas seleccionadas son:Warfarina 8 L Digoxina 420 LTeofilina 35 L Imipramina 2100 LQunidina 150 L

Página 10 de 44

3.2. - Como se mide el Vd

A partir del gráfico de la concentración de la droga en sangre vs el tiempo de cualquierdroga se puede determinar la concentración inicial del fármaco administrado.

Fig.5 Gráfico de la concentración plasmática de una droga vs tiempo

Una dosis de 200 mg fue dada a un paciente y la primera muestra de sangre fue tomada1½ más tarde. En la gráfica se puede observar que el eje de las x es logarítmico. Aplicando laecuación del Vd.

LVd 2010

200

C

dosis

0

En este caso, una dosis de 200 mg fue dada en el momento cero, y muestras de sangreson tomadas y se miden las concentraciones plasmáticas en los diferentes tiempos. Al diagramarlos logaritmos de la concentración del fármaco con relación al tiempo se obtiene una línea recta.Cuando se extrapola al tiempo cero, se consigue la concentración plasmática antes quecomience a eliminarse la droga.

3.3.- Para que se utiliza el Volumen de distribución

Una dosis mayor de la normalmente administrada llamada “Dosis de carga”, es utilizadaen muchas situaciones con el fin de conseguir concentraciones plasmáticas rápidamente yconseguir un efecto inmediato. Por ejemplo, en muchas situaciones de emergencia como infartodel miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, estatus epiléptico etc. El Volumen dedistribución es el principal determinante de esta dosis y se determina por medio de la formulasiguiente:

objetivoplasmáticaiónconcentrac*óndistribucideVolumencargadeDosis

Para el caso anterior, donde se determina el volumen de distribución, tenemos que:

Volumen de Distribución

1 2 3 4 5 6

1

10

Se extrapola para hallar Co=10 mg/L

Tiempo(hr)

Co

ncen

tració

nd

ela

dro

ga

(mg

/L)

Página 11 de 44

LmgLmg /10*20200

Ejemplo de cálculo de la dosis de carga: El Vd de la teofilina es de 0,5 L/Kg. (35 L en unapersona de 70 Kg.). ¿Cúal será la dosis de carga necesaria para obtener una concentraciónplasmática de 10 mg/L.

Dosis de carga = 35 L * 10 mg/L dosis de carga = 350 mg

Una droga es administrada directamente en la sangre, absorbida del intestino o desdeotro sitio en la sangre, de tal manera que el Vd inicial y Cp es alto. La droga luego se distribuyedesde la sangre a varios tejidos a una velocidad y rango, que depende de la perfusión del tejidoy la velocidad con la cual la droga pueda pasar a través de las membranas lipídicas de lascélulas. Algunos tejidos como el cerebro son muy perfundidos y drogas como diacepam ytiopental se distribuyen rápidamente desde el torrente sanguíneo. Otros tejidos como elmúsculo, grasa son menos perfundidos y la droga se distribuyen lentamente.

Consideremos dos tipos de fármacos para reconocer mejor la importancia del Vd. Diacepam administrado por vía intravenosa en el estado epiléptico: el sitio de acción es el

cerebro, que es muy perfundido, de tal manera que la concentración cerebral y el efectoanticonvulsivante provienen de las concentraciones de diacepam conseguidas velozmente enel cerebro. La concentración y el efecto caen rápidamente inicialmente debido aredistribución a otros tejidos y las crisis pueden recurrir en 2 a 4 horas si no se administradosis adicionales, aun siendo la vida media de estas drogas muy larga.

Si el sitio de acción para los efectos tóxicos es un compartimiento fácilmente accesible, laconcentración inicial elevada luego de un bolo intravenoso puede producir efectos tóxicosserios. En este caso, la velocidad de administración intravenosa debe ser enlentecida, parapermitir que la distribución ocurra, mientras que la droga este siendo administrada. Este esel caso de la lidocaina y teofilina.

Digoxina por vía endovenosa: esta droga se distribuye lentamente a su sitio de acción en elmúsculo cardiaco. El efecto se incrementa a medida que disminuye la concentraciónplasmática, debido a redistribución de la digoxina en tejidos menos accesibles. Esto tienedos consecuencias: Aún si la digoxina es administrada por vía intravenosa, le tomará alrededor de 6

horas para ejercer su efecto completo, sin ventaja de la vía intravenosa sobre la oralen este contexto. Por lo que, una dosis de carga para la digoxina es mejor llevada acabo con dosis orales divididas con intervalos de 6 horas, para que el efectocompleto de cada dosis pueda ser evaluado antes de dar más dosis.

En las primeras 6 a 8 horas luego de la administración, las concentraciones dedigoxina plasmática, no tienen relación con el efecto. Las muestras para monitoreoplasmático deben ser tomadas por lo menos 6 horas luego de una dosis ypreferiblemente al final del intervalo, justo antes de la próxima dosis.

En resumen, podemos decir que el Vd, es una constante que relaciona la cantidad dedroga en el organismo a la concentración plasmática de la droga. Su principal determinantefisiológico es la proporción entre la fuerza de unión de la droga a las proteínas plasmáticasversus la fuerza de unión de la droga a los componentes tisulares. Representa el parámetro

Página 12 de 44

farmacocinético usado para calcular la dosis de carga de una droga. La tasa de distribucióndesde o hacia el sitio de acción puede ser determinante del comienzo o desaparición del efectofarmacológico.

Modelos compartamentales: Un modelo es usado para describir e interpretar ungrupo de datos obtenidos por experimentación. Un MODELO en Farmacocinética es unaestructura hipotética que puede ser usada para caracterizar con carácter de reproducibilidad elcomportamiento y el destino de una droga en sistemas biológicos al ser dada por cualquier rutade administración y en una forma de dosificación particular.

Un COMPARTIMIENTO es una entidad que puede ser descrita por un volumendefinido y una concentración (Una droga contenida en el volumen). Usualmente elcomportamiento de una droga en un sistema biológico puede ser descrito en un modelo de unsolo compartimiento o dos compartimentos, aunque algunas veces es necesario emplearmodelos con varios compartimentos.

Se debe comenzar por determinar si los datos experimentales se adecuan a un modelomono compartamental, antes de tratar de usar modelos más sofisticados. En realidad, el cuerpohumano es un modelo formado por millones de compartimentos, si consideramos laconcentración de la droga en los diferentes organelos, células o tejidos. Sin embargo, en elcuerpo humano solo tenemos acceso a dos tipos de tejidos: sangre y orina.

Hablamos de un modelo de un solo compartimiento si la droga que entra al cuerpo, seequilibra en forma instantánea entre la sangre y los otros líquidos corporales o tejidos; la drogano está necesariamente confinada al sistema circulatorio. Esta puede ocupar el líquidoextracelular, los tejidos blandos o el cuerpo entero, pero la distribución ocurre en formainstantánea y no es agrupada en un área específica; Ej: con drogas muy liposolubles.

Hablamos de un modelo de dos compartimentos, si la droga que entra al cuerpo no sedistribuye instantáneamente entre la sangre y los otros líquidos corporales o tejidos a los cualesllega finalmente. Finalmente un estado de equilibrio se alcanzará donde termina la fase dedistribución. Los líquidos corporales o tejidos los cuales están en equilibrio con el sistemacirculatorio comprenden el compartimiento central el cual es accesible por muestras sanguíneas.Aquellos líquidos corporales o tejidos en los cuales la droga se distribuye lentamentecomprenden el compartimiento periférico, que no es accesible por toma de muestras sanguíneas.

4.- ELIMINACIÓN4.1.- Biotransformación de las Drogas:

Las propiedades lipofílicas que promueven el pasaje de las drogas a través de lasmembranas biológicas y su subsiguiente acción en su sitio de acción trastornan la eliminaciónde estas del cuerpo. La droga para poder excretarse a través del riñón o la bilis tiene que sermodificada del tal manera que se haga menos liposoluble y se convierta en una droga polar ocon carga que pueda ser rechazada por las membranas celulares, ya que la droga que es ingeriday se excreta sin cambios es reabsorbida de nuevo debido a su propiedad liposoluble la cual lecapacita para atravesar las membranas celulares. O sea, con la EXCRECION, se pretendeconseguir la característica contraria a la ABSORCION de la droga.

Por lo que la BIOTRANSFORMACION de las drogas y otros xenobióticos enmetabolitos hidrofílicos es esencial para la culminación de la actividad biológica de estas y su

Página 13 de 44

eliminación del cuerpo. Sin embargo, en un pequeño porcentaje de los casos, labiotransformación de las drogas origina metabolitos con mayor eficacia o potencia que elcompuesto original considerándose entonces al medicamento original como una PRODROGA.

4.1.1.- Fases I y II del Metabolismo:

El proceso de Metabolismo de las drogas puede considerarse comprendido en dos Tiposde reacciones o Fases:

- Fase I o reacciones de funcionalización.- Fase II o reacciones biosintéticas

Reacciones de Fase I:Este tipo de reacciones introducen o exponen un grupo funcional en el compuesto

original, su producto generalmente resulta en la pérdida de la actividad farmacológica, aunqueexisten excepciones en algunas drogas. Las prodrogas farmacologicamente inactivas sonconvertidas rápidamente a metabolitos rápidamente activos, generalmente por hidrólisis de unenlace éster o amida. Si no son excretados rápidamente los metabolitos resultantes de lasreacciones de Fase I, reaccionan con compuestos endógenos para formar conjugados muyhidrosoluble.

La conversión metabólica de la droga es enzimática en naturaleza. Las enzimasimplicadas en el metabolismo de las drogas se encuentran en el hígado, aunque todos los tejidostienen cierta actividad metabólica como el riñón, intestino, piel y pulmón ayudan en elmetabolismo de las drogas. Por estudios bioquímicos de células hepáticas mediantehomogeneización y ultracentrifugación diferencial del tejido se logra romper y fragmentar elretículo endoplásmico liso con formación de microvesiculas, las cuales se conocen comofracción microsomal donde se encuentran las principales enzimas encargadas del metabolismode las drogas en la fase I de este proceso.

Las principales reacciones llevadas a cabo en esta fase son:- Oxidación y Reducción- HidrólisisEstas reacciones se producen en la fracción microsomal del hepatocito por un grupo de

enzimas conocidas como citocromos, los cuales forman una gran familia de enzimas quemetabolizan las drogas y otros agentes ambientales externos, que reaccionan con otra enzima demembrana conocida como NADPH citocromo P - 450 reductasa, en una proporción de 10moléculas de citocromo P-450 por una reductasa. La reductasa de flavoproteína contienecantidades equimolares de mononucleotido de flavina y dinucleótido de adenina flavina, que esla fuente de uno o ambos electrones requeridos para las reacciones de oxidación. La interacciónentre citocromo P - 450 y las proteínas reductasas es facilitada por la bicapa lipídica en el cuallas enzimas se encuentran embebidas.

Las reacciones de oxidación catalizadas por el sistema monooxigenasa microsomalrequieren la hemoproteína citocromo P- 450, NADPH citocromo P - 450 reductasa, NADPH yoxigeno molecular.

Página 14 de 44

Reacciones de Fase II: También llamadas reacciones de conjugación, conducen a laformación de un anillo covalente entre un grupo funcional en el compuesto padre con ácidoglucurónico, sulfato, glutatión, aminoácidos o acetato. Estos compuestos polares songeneralmente inactivos y se excretan rápidamente en la orina y heces.

4.1.2 - Factores que afectan el metabolismo de las drogas:

Inducción enzimática: Ciertas drogas son capaces de aumentar la síntesis de las enzimasmicrosomales además de agentes ambientales. Esta inducción enzimática conduce a un aumentode la tasa de biotransformación y disminución subsiguiente en la disponibilidad de la drogamadre y su efecto. En algunos casos ciertas drogas pueden inducir el metabolismo de otroscompuestos y su propio metabolismo; un ejemplo clásico es la Carbamazepina.

Inhibición enzimática: La inhibición del metabolismo de las drogas puede resultar enniveles elevados de la droga madre y aumento de sus efectos con posible desarrollo detoxicidad. Ejemplos de drogas que pueden inhibir el sistema microsomal son: cimetidina,ketoconazol, eritromicina, Esteroides.

Polimorfismo genético: Las diferencias genéticas en la habilidad de los individuos enmetabolizar una droga por una vía dada es reconocida como un factor importante que originadiferencias individuales en el metabolismo en una población. Debido a estas diferenciasmuchos individuos pueden metabolizar una droga más rápidamente (Metabolizadoresrápidos) en relación a otros individuos (Metabolizadores lentos) en una población. Elejemplo más característico fue descrito 30 años atrás para la N-acetilación de la Isoniacida en eltratamiento de la tuberculosis; otras drogas que muestran diferencias en el metabolismo son:procainamida, hidralazina, Dapsona y cafeína.

4.1.3 - Cinética del Metabolismo:

Las drogas pueden comportarse de manera diferente de acuerdo al comportamiento delmetabolismo de estas:

Se habla de cinética de primer orden cuando un porcentaje de la droga se metaboliza porunidad de tiempo, así la concentración plasmática permanece constante y no existe saturaciónde las enzimas metabolizadoras.

La cinética de cero orden se refiere al metabolismo constante de una cantidad de drogapor unidad de tiempo, porque se produce la saturación de las enzimas metabolizadoras de ladroga y la concentración plasmática puede aumentar rápidamente produciendo efectos tóxicos.La mayoría de lasa drogas siguen una cinética de primer orden, pero algunas drogas tienen lascaracterística de conseguir rápidamente una cinética de cero orden; entre ellas tenemos:fenitoína, aspirina y etanol.

Fig. 6. Cinética del Metabolismo.

4.2.- EXCRECION DE LAS DROGAS:4.2.1. - Que es la Dep

La depuración (irreversible de un fármasin metabolizarse en lmaterna etc. o a laprincipalmente en elmetabolizada, la droga ppuede aún estar en el orla droga intacta, al final

La depuración punidad de tiempo”, y spor hora (L/hr), o mireferirnos al clearance ometabólica individual o

El clearance corppara una droga particulahígado de 60 L/hr y el fde la droga que entra alEl valor de 2/3 para esta

po

Obviamente, la meste es igual a toda la ques de 90 L/hr con un por

4.2.2.- Depuración y ve

Concentración plasmática

Velocidad delmetabolismo

Cero orden

Primer orden

uración

Cl; por clearanco del organisma orina, conteconversión mhígado y enadre ha sido d

ganismo. La csale de tejido, auede ser definius unidades delilitros por midepuración deal corporal totaoral total es lar. Por ejemplo;lujo sanguíneohígado son irredroga es el po

extrdercentaje

ayor cantidade entra a ese ócentaje de extr

locidad de elim

Página 15 de 44

ce del inglés) describe la eficiencia de la eliminacióno. La eliminación se refiere a la excreción de la droga

nido intestinal, aire expirado, sudor, lágrimas, lecheetabólica del fármaco en un compuesto diferentemenor grado en otros sitios. Cuando la droga es

epurada, aclarada o eliminada, aún cuando el metabolitoaptación del fármaco por los tejidos, no es depuración, siunque esto ocurra lentamente.

da como “el volumen de sangre aclarado de la droga pormedición son volumen por tiempo, generalmente litros

nuto (ml/min). De acuerdo a esta definición podemosun órgano en particular, como el hígado, riñón, a una víal.suma de todos los procesos de aclaramiento que ocurren¿Cúal es el significado del clearance de una droga por elhepático es de 90 L/hr? Significa que dos tercios (60/90)versiblemente removidos por el hígado en un solo paso.

rcentaje de extracción y es representado por la ecuación:

entraqueiónconcentrac

salequeiónconcentrac-1acción

de droga que un órgano puede remover en un paso porrgano. En el caso anterior el mayor clearance de la drogaacción de 1.

inación

Página 16 de 44

Otra definición de clearance es “la constante que relaciona la concentración de la drogaen el plasma con la velocidad o tasa de eliminación.

(mg/L)plasmáticaiónconcentrac*L/hr)clearance(n(mg/hr)eliminaciódeVelocidad

Se puede deducir que para un clearance dado, el cual es una característica constante paracada droga en particular y paciente en particular, la velocidad de eliminación varia enproporción directa con la concentración plasmática.

4.2.3.- ¿Por qué es importante el Clearance?

El clearance o la depuración es el único parámetro que determina la dosis demantenimiento requerida para alcanzar una concentración plasmática blanco en el estado deequilibrio. El estado de equilibrio es una situación al cual la velocidad o tasa de administraciónde la droga es igual a la velocidad de eliminación de esta, de tal manera que la cantidad dedroga en el cuerpo y por lo tanto la concentración plasmática de la droga permanece constante.

ntomantenimiededosisneliminaciódetasaovelocidad

Podemos observar en la siguiente gráfica para una dosis intravenosa en infusiónconstante de dos drogas, para la cual el clearance para una es el doble de la otra. Se puede notarque con una infusión constante, la concentración plasmática se eleva suavemente hasta quealcanza una meseta o estado de equilibrio donde la velocidad de administración de la drogaiguala la velocidad de eliminación.

4.2.3.- ¿Com

El méorina y la con

PVUCL *

concentraciósiguiente ecu

En fode la drogaEntonces ten

Droga A: Cl = 5 L/hr

Droga B: Cl = 10 L/hr

Concentración dela droga (mg/L)

Página 17 de 44

Fig. 7 Efecto de la depuración

o se mide el Clearance?

todo clásico de medir el clearance renal de drogas, es medir la tasa de excreción encentración en la sangre al mismo tiempo. Esto es conocido muy bien como:

, donde U es la concentración urinaria, V es el volumen de orina y P es la

n plasmática de la droga. Para obtener el clearance corporal total, podemos usar laación:

equilibriodeestadoen

daadministradosisclearance

iónconcentrac

eeC

DosisCl

rma alternativa podemos tomar varias muestras de sangre, medir la concentraciónen cada muestra y calcular el área bajo la concentración versus curva de tiempo.emos:

ABC

dosisclearance

Lhrmg

mghrL

/*/

Tiempo (hr)0

Página 18 de 44

Vida Media:

Es un parámetro derivado, el cual es determinado por el volumen de distribución y elclearance. Esta puede ser determinada de una gráfica del nivel sanguíneo versus el tiempo o dela siguiente relación:

Cl

Vdt *693,02/1

Unidades: tiempoSe deben conocer ambas variables (Vd y Cl) para predecir los cambios en la vida media.

Enfermedades, la edad y otras variables usualmente alteran la depuración de una droga en formamás notoria que el Volumen de Distribución de ésta. Esta, sien embargo, no se altera, si elVolumen de Distribución disminuye al mismo tiempo.

Ej: Cuando se administra Lidocaina a pacientes con Insuficiencia Cardiaca.

Página 19 de 44

FARMACODINAMIA

La farmacodinamia estudia los efectos bioquímicos y fisiológicos de las drogas y susmecanismos de acción. Para lograr estos objetivos la farmacodinamia usa los conocimientos ylas técnicas experimentales de la fisiología, bioquímica, biología celular y molecular,microbiología, inmunología, genética y patología. Ejemplo, solo es posible comprendercompletamente las propiedades farmacológicas y terapéuticas de los digitálicos si se entiendela fisiología cardiovascular y la patogenia de la insuficiencia cardiaca.

RECEPTORES FARMACOLOGICOS

Las drogas no crean nuevos procesos fisiológicos o bioquímicos, simplementemodifican o modulan los ya existentes. Para ello, la gran mayoría de los efectos de las drogasse producen como consecuencia de una reacción química entre la droga y un RECEPTOR.

P. Erhlich (1913) fue el primero que desarrolló el concepto de " sustancia receptiva " oreceptor a por sus investigaciones en el campo de la toxicología, quimioterapia e inmunología.El receptor puede ser una macromolécula tal como una enzima o una proteínaintegral de la membrana celular o un ácido nucleico.

RECEPTORES FISIOLÓGICOS:

Las drogas actúan sobre receptores fisiológicos para los cuales existen ligandosendógenos (sintetizados por el organismo) tales como hormonas, neurotransmisores, factoresde crecimiento etc. Aunque existe un gigantesco número de receptores, ellos pueden seragrupados en pocas familias:

1) Receptores para hormonas esteroideas, tiroideas, vitamina D y retinoides: Sonproteínas que están localizadas en el citoplasma celular. La hormona o droga necesita entrardentro de la célula para unirse a este tipo de receptor. Luego el complejo droga-receptor sedirige al núcleo y se une a receptores específicos del ADN para modular la transcripción degenes específicos. Poseen tres dominios funcionales: 1) Dominio de fijación de la hormona odroga cerca del terminal carboxílico (-COOH); 2) Región central que se fija al ADN nuclear;3) Región del terminal amínico (-NH2) necesaria para la actividad del receptor.

2) Receptores de hormonas peptídicas que regulan crecimiento, diferenciación ydesarrollo: Son proteínas integrales de la membrana plasmática. Poseen tres dominiosfuncionales: 1) La porción extracelular donde se fija la hormona o la droga; 2) La porciónintracelular, con actividad de tirosina cinasa, que fosforila proteínas específicas en sus residuosde tirosina. 3) una porción ultracorta intramembranosa compuestas por aminoácidoshidrofóbicos. Ejemplo de este receptor: receptor de insulina.

3) Receptores con actividad de guanililciclasa: Al igual que el grupo anterior sonproteínas integrales de la membrana plasmática y poseen los mismos dominios funcionalesexcepto que la porción intracelular actúa como una guanililciclasa que genera como segundomensajero GMP cíclico (GMPc). Ejemplo: receptor para péptido natriurético auricular.

Págin

4) Receptores que forman canales iónicos en la membrana plasmática: Estosreceptores permiten la salida de iones como: calcio, potasio, sodio o cloro. Por lo tanto cuandoson activados modifican el potencial de membrana y/o la composición iónica de las células.Ejemplos: Los receptores para acetilcolina (nicotínicos), GABA (tipo A) glutamato, aspartatoy glicina.

5) Receptores que activan proteínas G: Son proteínas hidrofóbicas que cruzan enzigzag siete veces la membrana plasmática. La droga se une a su porción extracelular fija.Luego el complejo droga-receptor por su porción intracelular estimula las proteínas G lascuales activan una serie de enzimas, canales y transportadores. Entre estos tenemos:

a) La adenilciclasa que produce AMP cíclico (AMPc) activando la proteína kinasa A.b) La fosfolipasa C que induce la formación de inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol

(DAG) que directamente o a través del incremento del calcio intracelular activa la proteínakinasa C y calmodulina.

c) La fosfolipasa A2 que libera de la membrana ácido araquidónico, un precursor de losleucotrienos, prostranglandinas y tromboxanos

d) Canales de calcio, potasio y sodio, así como transportadores de glucosa (GLUT).Ejemplo de este tipo de receptor: Receptores para aminas biogénicas (norepinefrina,dopamina, epinefrina, serotonina), péptidos, eicosanoides, etc.

Fig. 8 Diferentes

RELACIONES ESTLas drogas cuyas acciones son med

fundamentales:1) Pequeños cambios en la estructura

efecto de la droga sobre el organismo. Esto se

Receptorcitoplasmático

Canal iónico

Receptor deproteína G

Receptor decrecimiento,desarrollo y

diferenciación

Receptor deguanililciclasa

Na+, Ca

++etc.

Tirosina cinasa

GTP

GMP

)

yTraducción de lainformación genética

c - Adenilciclasa: AMPc activando la proteína kinasa A.

- Fosfolipasa C: inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG

aumenta calcio intracelular, activando la proteína kinasa C

calmodulina.

- Fosfolipasa A2: libera ácido araquidónico: leucotrienos,

a 20 de 44

tipos de receptores

RUCTURA-ACTIVIDADiadas por receptores poseen dos características

química de estas producen grandes cambios en elconoce como Relaciones Estructura-Actividad.

prostranglandinas y tromboxanos

Página 21 de 44

2) Las drogas se fijan preferentemente a un tipo de receptor, es decir tienenselectividad. La selectividad de una droga depende de dos factores fundamentales: 1) Suestructura química 2) Del rango de dosis o concentración. Existe una ventana deselectividad en la cual cuando la droga es administrada en dosis muy altas, ésta pierde suselectividad para su receptor y comienza a estimular otros receptores. Mientras más selectivasea una droga existirá menos probabilidad que produzca efectos tóxicos importantes a dosisterapéuticas.

Página 22 de 44

Fig. 9 Selectividad del receptor.

ACCIONES DE LAS DROGAS NO MEDIADAS POR RECEPTORES

En algunos casos, los efectos de los fármacos no están mediados por receptores. Estasdrogas carecen de relaciones estructura-actividad. Ejemplos son:

1. Agentes Quelantes (EDTA, deferoxamina).2. Antiácidos.3. Diuréticos Osmóticos (Manitol).4. Gases Anestésicos (potencia correlacionada con coeficientes de partición agua: aceite).

RELACIONES DOSIS-RESPUESTA

La magnitud del efecto de una droga es función de la dosis administrada y el tiempoque necesita la droga en llegar a su sitio de acción. Como es muy complejo analizarsimultáneamente las relaciones dosis-tiempo-efecto, se han creado las curvas dosis-efecto (odosis-respuesta) eliminando el factor tiempo. Para ello, la medición de la respuestafarmacológica se hace durante el tiempo en el cual la droga produce un efecto máximo (curvasdosis-respuesta en "equilibrio"). Las drogas pueden producir dos tipos de respuestas:Graduales y Cuánticas.

CURVAS DOSIS-RESPUESTAS GRADUALES

Las respuestas a muchas drogas aumentan gradualmente al ir incrementándose la dosisde la droga administrada a un individuo o a un tejido aislado. De esta manera se genera unacurva dosis - respuesta gradual, la cual tiene una forma hiperbólica y se construyen colocando

No selectivoIsoproterenol

SelectivoIsoproterenol

Efectos

Taquicardia BroncodilataciónTaquicardia Broncodilatación

Página 23 de 44

la dosis en la abscisa (eje de las X) y el efecto de la droga en la ordenada (eje de las Y),estando ambos ejes en escala aritmética. Sin embargo, las curvas dosis-respuestas sonpreferentemente representadas con escalas logarítmicas colocando de la dosis en la abscisa(eje de las X) y el efecto de la droga en la ordenada (eje de las Y) generándose una curvasigmoidal

Fig. 10 Curva dosis respuesta de forma hiperbólica

Cp

EfectoEfecto

Emax

Emax

DE50DE50

Dos escalas aritméticas:hipérbole

Una escala aritmética y unalogarítmica: forma

sigmoidal

y sigmoid

Cp

al

Página 24 de 44

Según las curvas anteriores, podemos deducir que:A cierta dosis, el efecto de una droga alcanzará su magnitud máxima (EFECTO

MAXIMO).Emax que una medida de la EFICACIA RELATIVA del fármaco.1.- La eficacia es independiente de la pendiente o la posición de la curva dosis-

respuesta.2.- Drogas con efectos farmacológicos similares pueden tener diferentes niveles de

eficacia3.- La eficacia de una droga es crucial para tomar decisiones terapéuticas.4.- La eficacia de una droga está limitada desde el punto de vista terapéutico por la

tendencia a producir efectos tóxicos a altas dosis. De esta manera, en un sistema in vitro laeficacia se refiere a la respuesta máxima que las drogas pueden lograr. En terapéutica, laeficacia se refiere al efecto terapéutico máximo que es posible lograr en el paciente sin efectostóxicos serios.

Fig. 11 Agonistas -adrenérgicos: Eficacia relativa: Isoproterenol> Pirbuterol > Prenalterol

La POTENCIA, es una medida comparativa que se refiere a la dosis que se administrade una droga para producir un efecto. En relación a la potencia es importante mencionar:

1.- Solo pueden ser comparadas las potencias de drogas que producen curvas dosis-respuesta de pendientes y eficacia similares.

2.- Las drogas con un mismo mecanismo de acción pero con diferentes potencias,usualmente muestran curvas dosis-respuestas paralelas.

3.- La constante de disociación (Kd) y la dosis efectiva 50 (DE50) son medidas de lapotencia de las drogas. Ambas medidas se expresan en unidades de concentración o dosis: nM,mg/kg., mg/ml, mg etc. La Kd es la concentración de la droga a la cual la mitad de losreceptores están ocupados. La DE50 es la dosis a la cual se produce el 50 % del efecto máximo.Mientras más potente sea una droga menor es su Kd y DE50 y mayor la afinidad por sureceptor. La afinidad es la avidez que tiene la droga por su receptor y es cuantificadaexperimentalmente como el inverso de la Kd; por ejemplo entre menor es la Kd mayor es laafinidad. La eficacia intrínseca es la capacidad de la droga de estimular el receptor. En

IsoproterenolIsoproterenol

Pirbuterol Pirbuterol

PrenalterolPrenalterol

otras palabras la afinidad es la capacidad de unirse al receptor mientras que laeficacia es la capacidad de excitar el receptor.

4.- En terapéutica, la potencia de una droga administrada a un paciente tambiéndepende de su capacidad para alcanzar receptores apropiados, y por lo tanto, tambiéndependerá de la vía de administración, absorción, distribución y eliminación, así como de susitio de acción

.Fig. 12 Po

Página 25 de 44

tencia: Angiotensina > Norepine

Angiotensina Norepinefrina

frina > Serotonina

Serotonina

Página 26 de 44

CURVAS DOSIS-RESPUESTAS CUÁNTICAS

1.- Son respuestas todo-o-nada y se relacionan con la frecuencia con la cual una drogaproduce una respuesta específica en una población (Por ejemplo: la dosis a la cual unbarbitúrico produce la muerte en ratones o la dosis a la cual un antihipertensivo normaliza lapresión arterial en pacientes hipertensos).

2.- La más pequeña cantidad de una droga que producirá una respuesta cuántica no esla misma para todos los individuos de una población. Si la frecuencia de la respuesta estrazada en función de una dosis mínima necesaria para producir una respuesta, el resultado esuna curva de distribución de frecuencias parecida a una distribución Gaussiana.

3.- La curva dosis-respuesta cuántica es un gráfico acumulativo de una curva dedistribución de frecuencias.

4.- En las curvas dosis-respuesta cuánticas la DE50, es la dosis o la concentración de ladroga que produce el efecto deseado en el 50 % de los individuos.

Fig. 13 Curva de Distribución de frecuencias Curva dosis-respuesta cuántica

510

15

20

1210

55

2

Dosis

Efecto

0 40 8030

100

50

0

80

60

40

20

DE50

Página 27 de 44

AGONISTAS Y ANTAGONISTAS

Agonista: Es una droga que produce un efecto combinándose y estimulando al receptor, estospueden ser clasificados como

Agonistas Completos: los que producen la máxima respuesta posible.Agonistas Parciales: son los agonistas que no logran alcanzar el Emax de los

agonistas completos.Agonistas Inversos: los que logran efectos opuestos a los producidos por los

agonistas completos y parciales.

Antagonista: Es una droga que produce efecto farmacológico bloqueando al receptor y porlo tanto es capaz de reducir o abolir el efecto de los agonistas.Los antagonistas pueden ser clasificados como:

1. Antagonistas competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de losagonistas compitiendo por el mismo sitio de fijación en el receptor. Hay dos tipos básicos:

1.1.- Antagonistas reversibles: que pueden ser desplazados del receptor por dosiscrecientes del agonista (antagonismo superable). Los antagonistas competitivos reversiblesdesplazan la curva dosis-respuesta de los agonistas hacia la derecha (es decir aumentan la DE50

y reducen la afinidad) sin afectar la Emax y eficacia del agonista.

1.2. Antagonistas irreversibles: que no pueden ser desplazados del receptor pordosis crecientes del agonista (antagonismo insuperable). Los antagonistas competitivosirreversibles reducen la Emax y la eficacia del agonista.

2. Antagonistas no competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de losagonistas uniéndose al receptor en un sitio distinto al sitio de fijación del agonista. Estosantagonistas reducen el Emax ( la eficacia ). Pueden se a su vez:

2.1 Reversibles: Los cuales se disocian fácilmente del receptor al suspender suadministración en el paciente o el lavado del tejido aislado.

2.2.- Irreversibles: que se fijan permanentemente o modifican covalente el receptor elcual queda permanentemente inutilizado y tiene que ser reemplazado por uno nuevo.

Página 28 de 44

Fig. 14 Agonistas completos y parciales

RECEPTORES DE RESERVA

Los antagonistas competitivos y no competitivos irreversibles han permitido detectar lapresencia de RECEPTORES DE RESERVA en los tejidos. Muchos agonistas completos nonecesitan unirse a todos los receptores de la célula para alcanzar el Emax. Los antagonistasirreversibles reducen el número de receptores disponibles para los agonistas, sin embargo dosisbajas de estos antagonistas irreversibles no disminuyen el Emax (efecto máximo) de las curvasdosis-respuestas de estos agonistas completos. El Emax del agonista es sólo reducido cuandodosis altas del antagonista irreversible han sido capaces de bloquear la mayoría de losreceptores celulares para dichos agonistas.

Agonista completo

Agonista parcial

Página 29 de 44

Fig. 15 Antagonismo no competitivo de la norepinefrina por dos diferentes dosis deFenoxibenzamina.

Fig. 16 Antagonismo de Isoproterenol por Propranolol y Norepinefrina por Fentolamina

Norepinefrina

Norepinefrina + Fenoxibenzamina (5 nM)

Norepinefrina + Fenoxibenzamina (50 nM)

Concentración de NE

PresiónArterial

140

70

Isoproterenol

Isoproterenol + Propranolol

Norepinefrina

Norepinefrina + Fentolamina

Página 30 de 44

TIPOS DE ANTAGONISMO

1.- FARMACOLOGICO: El antagonista farmacológico actúa a nivel del MISMOreceptor activado por el agonista. Por ejemplo: la depresión respiratoria de la morfina esantagonizada por naloxona por bloqueo de los receptores opioidérgicos (miu).

2.- FISIOLOGICO: El antagonista fisiológico actúa a un nivel DISTINTO al receptorestimulado por el agonista. Por ejemplo, los efectos hipertensivos de los agonistas alfa-adrenérgicos (vasocontrictores) bloqueados por agonistas beta-adrenérgicos (vasodilatadores).

3.- QUIMICO: El antagonista se combina con el agonista para producir un compuestoquímico inactivo. Ejemplo: Heparina (con carga positiva) y protamina (con carga negativa),.

REGULACIÓN DE LOS RECEPTORES

EL número y la afinidad del receptor por su ligando (droga, hormona, etc.) no esestático y varía. Si el receptor es estimulado constantemente por una droga agonista puedeproducirse una regulación hacia abajo (down regulation) del número de receptores. Porejemplo, el tratamiento prolongado del asma con drogas broncodilatadoras (Ej. salbutamol)que estimulan los receptores - adrenérgicos, reducen el número de estos receptoresreduciéndose la eficacia de la droga.

No siempre la regulación hacia abajo es un efecto negativo ya que muchas drogas nologran su efecto terapéutico hasta que no producen regulación hacia abajo del número dereceptores. Ejemplo: Se piensa que los antidepresivos tricíclicos no mejoran la depresión hastaque se reducen el número de receptores - adrenérgicos y serotoninérgicos. El bloqueoprolongado de los receptores con antagonistas produce una regulación hacia arriba (upregulation) del número de receptores. Por Ej. el tratamiento prolongado de la esquizofreniacon drogas antipsicóticas produce un aumento del número de receptores dopaminérgicos encerebro.

Página 31 de 44

PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA

La TOXICOLOGIA estudia el efecto adverso de los químicos (incluyendo las drogasde uso terapéutico) sobre los organismos vivos.

El médico debe evaluar la posibilidad de que los síntomas y signos de un paciente portóxicos ambientales o por los agentes terapéuticos que se le administra. Muchos efectosadversos de las drogas simulan los síntomas de enfermedades conocidas. Por esto esimportante apreciar los principios de toxicología para reconocer y resolver este tipo deproblemas.

La evaluación de las relaciones dosis-respuestas de los tóxicos es de crucialimportancia para el toxicólogo. Las curvas dosis-respuesta cuánticas son las más usadas entoxicología y permiten determinar experimentalmente el grado de seguridad en el uso de unadroga. Una droga es más segura mientras mayor sea el grado de separación entre las dosis queproducen un efecto deseable y las dosis que produce un efecto indeseable o tóxico.

Fig. 17 Curvas dosis-respuestas cuánticas

Hipnosis Muerte

% de individuos que responden% de individuos que responden

Dosis Dosis

Frecuenciasacumuladas

Curva de Distribuciónde frecuencias

Página 32 de 44

La DOSIS EFICAZ MEDIA50 (DE50) es la dosis a la cual el 50 % de los individuos muestranun efecto terapéutico específico.La DOSIS TOXICA MEDIA50 (DT50) es la dosis a la cual el 50 % de los individuosmuestran un efecto tóxico específico.La DOSIS LETAL MEDIA50 (DL50) es la dosis a la cual se produce la muerte en la mitad delos animales estudiados.El INDICE TERAPEUTICO es el cociente entre DL50 ó DT50 y DE50:

50

50

DE

DLoTerapéuticIndice

Una droga con un índice terapéutico de 3 significa que se necesitan una dosis 3 vecesmayor que la dosis terapéutica para producir efectos tóxicos o letales. Si deseamos obtener unefecto terapéutico sin el riesgo de producir efectos tóxicos o letales, es mejor usar el cocientede la dosis que produce efecto tóxicos o letales en el 1 % de los individuos ( DL1 ) y la dosisque produce efecto terapéuticos en el 99 % de los individuos ( DE50 ). A esto se le llamaFactor de Seguridad Certero:

99

1SDE

DLCerteroeguridaddeFactor

EFECTOS INDESEABLES O SECUNDARIOS DE LAS DROGAS

Los efectos colaterales o indeseables de las drogas pueden agruparse en tres tipos dereacciones: Tóxicas, Alérgicas e idiosincráticas.

I. REACCIONES TOXICAS

La toxicidad puede ser sistémica (requiere absorción y distribución de la droga) o local(simple contacto con piel o mucosas).

Es necesario que el tóxico se acumule en el órgano blanco. El SISTEMA NERVIOSOCENTRAL es el más involucrado en toxicidad sistémica seguido del SISTEMACIRCULATORIO, SANGRE Y SISTEMA HEMATOPOYETICO, y vísceras como elHIGADO, RIÑONES Y PULMONES y la PIEL. Los músculos y huesos son menosfrecuentemente afectados.

Los efectos tóxicos pueden ser reversibles si el órgano afectado tiene gran capacidadregenerativa como el hígado; y son irreversibles en el SNC sin capacidad regenerativa.

Toxicidad Retardada es observada en drogas que producen efectos tóxicos semanas eincluso años después de haber sido discontinuada. Ejemplo: El efecto carcinogenético de losquímicos es observado 20-30 años después de la exposición. La mayoría de los cancerígenosson inactivos (procancerigenos) y son convertidos por el metabolismo en intermediariosreactivos electrón deficientes los que pueden interactuar con centros ricos en electrones(nucleofílicos) del ADN nuclear para producir mutaciones malignas.Tipos de reacciones tóxicas:

a. Toxicidad Farmacológica: Depresión excesiva de los barbitúricos sobre el SNC.

Página 33 de 44

b. Efectos Genotóxicos: Tumores provocados por la mostaza nitrogenada.c. Efectos Patológicos: Daño hepático del acetaminofen.

Reacciones Fototóxicas y Fotoalérgicas: Algunos drogas no son tóxicos pero son convertidasen la piel por las radiaciones de luz visible y ultravioleta en productos tóxicos y alérgicos. Lasdrogas pueden ser aplicadas tópicamente sobre la piel o alcanzan la piel por la circulaciónsistémica.

R. Fotoalérgicas: La luz solar convierte a la droga en un potente alérgeno en la pielEjemplo: sulfonamida. Se produce una reacción urticarial aguda pocos minutos después de laexposición al sol y seguidas de lesiones papulares y eczematosos después de 24 horas o más.

R. Fototóxicas: No existe un componente alérgico como en el caso anterior. Lastetraciclinas, sulfonamidas, clorpromazina, y ácido nalidixico pueden producir estasreacciones.

Página 34 de 44

II. REACCIONES ALERGICAS

La mayoría de las drogas son compuestos químicos de bajo peso molecular. Por lotanto para que una droga y/o su(s) producto(s) o metabolito(s) produzcan una reacciónalérgica, ellos deben unirse como haptenos a una proteína endógena para formar un complejoantigénico capaz de desencadenar una respuesta inmune. Estos complejos desencadenaninicialmente la producción de anticuerpos usualmente después de un período de latencia de 2 o3 semanas. La exposición subsecuente a la droga, aún a dosis subterapéuticas, resulta en unainteracción antígeno-anticuerpo inmediata que provoca las manifestaciones típicas de laalergia. La aparición de reacciones alérgicas parece no estar relacionada en una forma evidentecon la dosis de la droga.

Cuatro tipos de reacciones alérgicas a las drogas han sido descritas:1. Tipo I o Anafilácticas:Ocurren inmediatamente después de la exposición al fármaco (reacciones dehipersensibilidad inmediata).* Mecanismos: Son mediadas por anticuerpos IgE los cuales se fijan a la superficie delos mastocitos y basófilos a través de su porción Fc. Cuando el complejo antigénico(droga-proteína) se une a la porción Fab de la IgE, se libera una serie de mediadorestales como la histamina, los leucotrienos y las prostaglandinas, bradikinina las cualesproducen una respuesta inflamatoria con vasodilatación, extravasación plasmática,edema, etc.* Órganos blancos:Tracto Gastrointestinal (nauseas, molestias epigástricas con diarrea)Piel (urticaria y dermatitis atópica)Aparato Respiratorio (rinitis y asma)Sistema Vascular (shock anafiláctico)2. Tipo II o Citolíticas:* Algunas drogas al fijarse íntimamente con células del organismos (eritrocitos,leucocitos, plaquetas etc.) proceso llamado conjugación hapténica forman componentesantigénicos que inducen la generación de anticuerpos IgG e IgM que son capaces deactivar el complemento y producir daño celular a la célula a la que se une el fármaco.Estas reacciones desaparecen después de suspender la administración de la droga.

* Órganos blancos:Células SanguíneasAnemia Hemolítica (penicilina, metildopa)Púrpura Trombocitopénica (quinidina)Granulocitopenia (sulfonamida)Lupus Sistémico Eritematoso (procaínamida, hidralazina)

Página 35 de 44

3. Tipo III o de Arthur:* Son mediados por los anticuerpos IgG los cuales forman complejos droga-IgG-

complemento que se depositan sobre el endotelio vascular para una reacción destructivainflamatoria llamada Enfermedad del Suero (urticaria, artralgias o artritis, linfadenopatías yfiebre). Dura por 6 a 12 días.

* Las sulfonamidas, penicilinas, ciertos anticonvulsivantes y yoduros.* El síndrome de Stevens-Johnson es una forma más severa de vasculitis inmune e

incluye eritema multiforme, artritis, nefritis, anormalidades del SNC y miocarditis.

4. Tipo IV o de Hipersensibilidad Tardía:

Algunos fármacos y toxinas sensibilizan a linfocitos T y macrófagos, de tal maneraque, una re-exposición de estas células inmunes a la droga o toxina desencadena la

producción de linfocinas e subsecuente una reacción inflamatoria con el influjo deneutrófilos y macrófagos. Ejemplos típicos son las Dermatitis por Contacto.

Tratamiento a las reacciones alérgicas inducidas por drogas:

El tratamiento específico depende del cuadro clínico provocado por la droga, pero engeneral consiste en suspender la administración del medicamento, acelerar su eliminación, y enmuchas reacciones graves esta indicada la terapia intensiva con esteroides.

III. REACCIONES IDIOSINCRATICAS

Son reacciones anormales a los fármacos determinadas genéticamente. Puedenmanifestarse como una sensibilidad extrema a bajas dosis del medicamento (anemiahemolítica por primaquina) o insensibilidad extrema a altas dosis (resistencia a la warfarina).

TRATAMIENTO DE LA INTOXICACION AGUDA CON DROGAS

La terapia de soporte, como en otras emergencias médicas, es el aspecto másimportante del tratamiento de la intoxicación aguda con drogas. “El viejo adagio " Trate elpaciente no el tóxico " permanece como el más básico e importante principio de la toxicologíaclínica. A continuación resumo las estrategias generales del tratamiento.

A. Detener la absorción de más droga:

1. Emesis: El vómito puede ser producido mecánicamente estimulando la paredposterior de la faringe. También puede usarse apomorfina o jarabe de Ipecacuana (nocombinarlos con carbón activado).

La emesis esta contraindicada en: 1) La ingestión de venenos corrosivos (destapadoresde drenajes), 2) Pacientes en coma, 3) Intoxicados con estimulantes del SNC (anfetaminas) porel peligro de convulsiones, 4) Intoxicados con destilados del petróleo (Keroseno).

Página 36 de 44

2. Lavado Gástrico:3. Absorción Química: Carbón activado, agua albuminosa.4. Laxantes: Catárticos osmóticos como sulfato de magnesio, sulfato de sodio y

sorbitol.

B. Acelerar la biodegradación o la excreción de la droga:

1. Acelerar o inhibir el metabolismo hepático dependiendo si los metabolitos de ladroga son inactivos o a mas tóxicos. Ej. Etanol (inhibe el metabolismo) para la intoxicacióncon metanol, N-acetilcisteina (facilita el metabolismo) para la intoxicación con acetaminofen.

2. Acelerar la excreción urinaria: Ej. Alcalinización de la orina mediante la ingestiónde bicarbonato de sodio acelera dramáticamente la excreción del fenobarbital.

3. Diálisis: Su utilidad es limitada en drogas con volúmenes de distribución elevados(bajas concentraciones plasmáticas) y altamente unidades a proteínas plasmáticas.

C. Antagonismo farmacológico, fisiológico o químico de la droga absorbida:

Agentes quelantes (deferroxamina), anticuerpos (fragmentos Fab contra digoxina),antagonistas farmacológicos (naloxona en la intoxicación con opiáceos), antagonistasfisiológicos (atropina para la intoxicación con órgano fosforados).

VARIABILIDAD BIOLOGICA DE LAS RESPUESTAS FARMACOLOGICAS

La respuesta a las drogas varía de un individuo a otro. Más aún, un solo individuo noresponde siempre de igual manera a las drogas. Las variaciones individuales de la respuesta auna droga más importantes son:

Hiperreactividad: Cuando la droga produce una respuesta a dosis mucho más bajasque las dosis terapéuticas usualmente administradas. Hay dos variantes:

Hipersensibilidad: Se refiere a reacciones alérgicas a las drogas.Supersensibilidad: Se refiere una hiperreactividad ocurrida después de

desnervación o de tratamiento prologando con antagonistas.Hiporreactividad: Se refiere a individuos resistentes al tratamiento con la droga. Tiene

dos variantes:Tolerancia: Es la hiporreactividad adquirida por el uso prologando de la droga

(semanas, meses).Taquifilaxis: Ocurre cuando la tolerancia se produce rápidamente (minutos,

horas).Idiosincrática: Son efectos inusuales de la droga, que no depende de la dosis, y

ocurre en un pequeño número de individuos.

Página 37 de 44

INTERACCIONES ENTRE DROGAS:

El uso de varias drogas es usualmente esencial para obtener el objetivo terapéuticodeseado o para tratar una enfermedad coexistente. Cuando se combinan drogas el efecto netopodría ser un aumento o una disminución de los efectos de una droga o de todas o la apariciónde nuevos efectos. K. Steel y colaboradores (1981) reportaron que la mayoría de los pacienteshospitalizados reciben por lo menos seis drogas, de allí la importancia de estar consciente de lainteracción entre drogas.

Los efectos netos de combinar dos o más drogas pueden ser:Efectos aditivos: La combinación de las drogas produce un efecto neto igual a la suma

de los efectos por separado de cada droga.Efectos sinergísticos: La combinación de las drogas produce un efecto neto mayor a la

suma de efectos por separado de cada droga.Efectos antagonistas: La combinación de las drogas produce un efecto neto menor a la

suma de efectos por separado de cada droga.

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS:

Absorción: Las drogas podrían interactuar a nivel de su absorción. Ejemplo: El calciocontenido en muchos antiácidos forma un complejo con la tetraciclina, reduciendo suabsorción y por lo tanto su efecto.

Proteínas plasmáticas fijadoras de drogas: Se observa solo en drogas que se unen enuna proporción mayor al 90 % a proteínas plasmáticas y los efectos son transitorios. Porejemplo, el valproato de sodio podría desplazar a la fenitoína de las proteínas plasmáticas y susniveles de droga libre (no unida a proteínas) aumentándose así su efecto antiepiléptico.

Metabolismo: Hay drogas que pueden inhibir o aumentar el metabolismo de otrasdrogas actuando a nivel de las isoenzimas del citocromo P450 y otras enzimas metabolizadorasde drogas. Algunas drogas aceleran el metabolismo de otras drogas: barbitúricos, rifampicina,fenitoína, carbamazepina, tabaquismo crónico y algunos hidrocarburos clorinados. Estasdrogas, por lo general, interaccionan antagonisticamente con otras drogas (reducen su efecto).

Oras drogas inhiben el metabolismo de otras drogas: Cimetidina, fenilbutazona,amiodarona, isoniazida, valproato de sodio y eritromicina. Estas drogas, por lo general,potencian el efecto de otras drogas.

Excreción Renal: Hay muchas drogas que inhiben la excreción renal aumentado oprolongando el efecto de las drogas que se eliminan por esta vía. Por ejemplo, la eliminaciónde metotrexato es reducida por los salicilatos y fenilbutazona.

Página 38 de 44

INTERACCIONES FARMACODINÁMICASHay muchas drogas que interactúan a nivel del mismo receptor o que tienen acciones

aditivas o antagonisticas a nivel de diferentes receptores. Ejemplo, muchos antihistamínicos(antagonistas de los receptores para histamina) y antidepresivos tricíclicos (inhibidores de larecaptación de catecolaminas) son también potentes antagonistas de los receptores colinérgicosmuscarínicos. Por lo tanto, estas drogas actuarían aditiva o sinergísticamente con drogasanticolinérgicas.

Página 39 de 44

PREGUNTAS DE AUTOEVALUACIÓN

Todas las siguientes preguntas tienen una sola respuesta y son un modelo a seguir delos exámenes de cada unidad en Farmacología.

1.- Todos los siguientes son mecanismos de penetración de los fármacos EXCEPTO:a. Difusión lipídicab. Transporte activoc. Gradiente electroquímicod. Difusión facilitadae. Hidrólisis acuosa

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------2.- La aspirina es un ácido débil con pK de 3,5. ¿Que porcentaje de una dosis dada estará enforma liposoluble en el contenido gástrico con pH de 2,5? (Utilizar ecuación de Henderson-Hasselbach.

a. 1%b. 10%c. 50%d. 90%e. 99%

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------3.- La Biodisponibilidad de una droga representa:

a. El porcentaje de droga que se absorbeb. La cantidad de la droga que llega al sistema.c. La vida media de la drogad. Una fracción de la droga metabolizada.e. El porcentaje de eliminación de la droga.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

4.- Con respecto al fin de la acción de un fármaco:a. Estos deben ser excretados del cuerpo para terminar su efecto.b. El metabolismo de los fármacos generalmente incrementa su hidrosolubilidad.c. El metabolismo siempre anula su actividad biológica.d. El metabolismo hepático y la excreción renal son los dos mecanismos más importantes.e. La distribución de un fármaco fuera del organismo da por terminada la acción de este.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

5.- Si un fármaco sigue una cinética de primer orden, entonces:a. La concentración del fármaco se mantiene constante.b. Su eliminación es no lineal.c. Se producen efectos tóxicos fácilmente.

Página 40 de 44

d. Su vida media varía con la concentración plasmática.e. El fármaco no se metaboliza.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------6.- ¿ A que se llama Cinética de orden Cero ?

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------7.- Las curvas dosis respuestas cuánticas se utilizan:

a. Para determinar el índice terapéutico de la droga.b. Para determinar la eficacia del fármaco.c. Para determinar la potencia farmacológica de una droga.d. No válida para estudios toxicológicos.e. Se usa en farmacología para determinar variables farmacodinámicas.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------8.- Si la Morfina alivia el dolor mejor que la Aspirina, ENTONCES:

a. Morfina es más potente que aspirinab. Aspirina es menos eficaz que morfina.c. Aspirina es menos potente que morfina.d. Aspirina es más potente y eficaz que morfina.e. Morfina es inferior a la aspirina.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------9.- ¿ Defina que son receptores de reserva ?

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------10.- El estudio de variables farmacocinéticas en individuos sanos se realiza en:

a. Fase Ib. Fase IVc. Fase IIId. Fase IIe. Estudios toxicológicos.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------11.- Los receptores que activan proteínas G:

a. Atraviesan la membrana celular siete veces.b. Activan la formación de AMPc.c. Activan la entrada de iones en la célula.d. Aumentan la formación de DAG y IP3.e. Todas las anteriores.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------12.- La vía de administración que es más segura para el paciente es:

a. Endovenosa.b. Oral

Página 41 de 44

c. Rectal.d. Subcutánea.e. Intramuscular.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------13.- ¿Que son reacciones adversas de tipo idiosincráticas ?

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------14.- El volumen de distribución es:

a. El volumen total del organismo.b. El volumen del líquido extracelular.c. Igual al volumen que ocupa el agua corporal total.d. La constante que relaciona la cantidad de droga en el organismo a la concentración

plasmática.e. El volumen corporal menos el volumen sanguíneo.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------15.- La dosis de carga de una droga es determinada por:

a. La depuración.b. La velocidad de eliminación.c. La concentración plasmática de la droga deseada.d. El volumen de distribución.e. El peso molecular de la droga.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------16.- El volumen de distribución puede ser medido usando:

a. La concentración plasmática del fármaco extrapolada a cero luego de la administracióndel este.

b. La velocidad de eliminación en un momento particular luego de una dosis.c. La depuración.d. La velocidad de comienzo del efecto de la droga.e. La duración del efecto del fármaco.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Si Ud. desea hacer algún comentario, recomendación o sugerencia adicional,crítica constructiva acerca de la elaboración de la guía, favor hágalo en el espaciosiguiente y entregarla a la secretaria de la Cátedra.

______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Página 42 de 44

Guía elaborada por:Dr. Juan Carlos Ferrer-Córdova.Resada por.Dr. Javier De La HeraSeptiembre 2009