PROTOCOLO INTENACIONAL PARA EL TRATAMIENTO DEL

LINFOMA ANAPLASICO DE CELULAS GRANDES

EN LA INFANCIA Versión española adoptada por la Comisión de LNH de las Sociedades de Hematología y Oncología Pediátricas. Febrero 2003.

Reunida la Comisión formada por los Dres. G. Javier. R. Fernández-Delgado, José M. Indiano, A. Navajas, P. García-Miguel, N. Pardo, S. Gallego y J. Estella, deciden eliminar las randomizaciones presentes en el protocolo en lengua inglesa, dadas las dificultades para adoptar un protocolo con randomizaciones en nuestro país.

Estudio internacional multicéntrico randomizado para el tratamiento de los Linfomas Anaplásicos de Células Grandes (LACG) en la infancia. 1. Antecedentes Los LACG representan aproximadamente el 10% de los linfomas infantiles. Identificados de forma precisa en los 80, corresponden, en su mayoría a lo que se denominaba Histiocitosis maligna (1,2). En el ámbito clínico se caracterizan por afectación ganglionar periférica, mediastínica o intraabdominal, síntomas B frecuentes y participación extranodal, especialmente cutánea y pulmonar (3). El diagnóstico reside en criterios morfológicos y en la expresión en las células tumorales de antígenos CD30 (Ki-1 o BERH-2), EMA y receptor de IL-2 (4). La translocación t(2;5) (p23;q35) ha sido descrita en más del 80% de casos de LACG infantil y puede ser detectada mediante PCR o inmunohistoquímica (5,6,7). Se encuentra en la mayoría de las proliferaciones linfoblásticas T o “null”. Raramente existen proliferaciones de estirpe B en las que la histología es próxima a los LACG, pero en la mayoría de los casos no se encuentra la t(2;5) y su clasificación como LACG es cuestionable (2). En realidad se consideran actualmente como variantes morfológicas de los Linfomas B difusos de grandes células. Uno de los diagnósticos más difíciles es el putativo, pero controvertido LACG Hodgkin-like (2). 1.1. Resultados de los diferentes protocolos nacionales europeos. 1.1.1.Estudios BFM Los resultados de los estudios BFM sobre 87 pacientes tratados con los protocolos NHL-BFM-B90 (protocolos usados para el tratamiento de los linfomas B) han sido publicados por A. Reiter en 1997 (8). Todos los pacientes recibieron una prefase con Dexametasona, Vincristina y Ciclofosfamida, y luego fueron estratificados según el estadiaje: . Estadios 1 y 2 resecados recibieron 3 ciclos: 1 ciclo A (Metotrexate 500 mg/m2 en infusión continua de 24 horas, Ifosfamida 800 mg/m2 x 5, VP16 100 mg/m2 x 2, Ara-C 150 mg/m2 x 2, dexametasona 10 mg/m2 x 5 y triple intratecal con Prednisona, Ara-C y Metotrexate), 1 ciclo B (Dexametasona, Metotrexate, Ara-C, Ciclofosfamida 200 mg/m2 x 5, Adriamicina 25 mg/m2 x 2) y posteriormente otro ciclo A. . Estadios 2 no resecados y estadios 3: Recibieron 6 ciclos (3 ciclos A y 3 ciclos B, administrados de forma alternativa). La duración del tratamiento fue de 4 meses aproximadamente. La dosis total de Adriamicina fue de 150 mg/m2, de Ciclofosfamida 3,4 g/m2 y de Ifosfamida 12 g/m2. . Estadios 4: Definidos por la existencia de enfermedad ósea multifocal y/o médula ósea y/o SNC. Recibieron 2 ciclos AA (idénticos a los ciclos A, pero con dosis de MTX de 5 g/m2 y 1 inyección de Vincristina), 2 ciclos BB (idénticos a B, pero con dosis de MTX de 5 g/m2 y 1 inyección de Vincristina) y 2 ciclos CC (Dexametasona, Vincristina, Ara-C 2 g/m2 x 4, VP-16 150 mg/m2 x 3 y terapia intratecal). 1.1.2. Estudios SFOP Desde 1989 la SFOP ha organizado dos estudios consecutivos para pacientes con LACG (9). . Estudio HM89: Enero de 1989 a Diciembre de 1990 (18 pacientes). Tratamiento de Inducción intensivo con 1 COP (Vincristina, Ciclofosfamida y Prednisona) y 2 COPADM

(Vincristina, Ciclofosfamida, Prednisona, Adriamicina y Metotrexate) y tratamiento de Mantenimiento consistente en 4 ciclos, 2 VEM (VP-16, Ciclofosfamida, Metotrexate) y 2 VAD (Vincristina, Adriamicina), con una duración de 8 meses. . Estudio HM91: Enero de 1991 a Febrero de 1997 (64 pacientes). Tratamiento de Inducción intensivo con 1 COP y 2 COPADM y tratamiento de Mantenimiento consistente en 4 ciclos de VEBP (Vinblastina, VP-16, Bleomicina, Prednisona) y Secuencia 1 (Metotrexate, Vincristina, Doxorrubicina, Ciclofosfamida y Prednisona), con una duración de 7 meses. 1.1.3. Estudios del Reino Unido De 1990 a 1996, la mayoría de los pacientes británicos fueron tratados con protocolos LNH de células B (10). La mayoría, 41/50 fue tratada con el protocolo 902, equivalente al LMB-89 grupo B de la SFOP. Se trataba de pacientes en estadios III y IV (SNC negativo). El tratamiento de Inducción intensivo con 1 COP y 2 COPADM fue seguido de 2 CYM (Metotrexate y Ara-C) y 1 COPADM final. La duración del tratamiento fue aproximadamente de 5 meses. La dosis total de Adriamicina fue de 180 mg/m2 y de Ciclofosfamida 4,8 g/m2. 1.1.4. Estudio italiano El protocolo de la AIEOP, LNH91 consiste en una Inducción y Consolidación similares a las del protocolo LSA2-L2 de Wollner, seguido de una tratamiento de Mantenimiento consistente en 7 ciclos de 4 tratamientos semanales administrados de forma alternativa: Ciclofosfamida/VP-16; 6MP-Metotrexate; Ara-C/VP-16; Vincristina/Dexametasona. Los estadios 3 y 4 recibieron además triple terapia intratecal cada 6 semanas. La duración total fue de 24 meses. Con una mediana de seguimiento de 19 meses, la SLE en 1997 era de 65% (11). Sin embargo, se han producido algunas recidivas desde la publicación que han disminuido sensiblemente la SLE (12). 1.2. Estudio del Intergrupo Europeo: Comparación de los diferentes resultados y factores pronósticos. Para el estudio de los factores pronósticos, el Intergrupo Europeo(13), ha incluido datos de los 235 niños tratados con protocolos BFM, SFOP y UKCCSG. Los datos de los pacientes italianos no han sido incluidos ya que el protocolo AIEOP fue muy diferente de los del BFM, SFOP y UKCCSG. De los 235 pacientes incluidos, 206 (88%) alcanzaron la RC y 49 recidivaron. Las recidivas ocurrieron en el año posterior al diagnóstico en 36 pacientes (74% de las recidivas). La probabilidad de supervivencia y SLE a 3 años de la población total fue de 82% (76-86%) y 71% (64-76%) respectivamente, con una mediana de seguimiento de 47 meses. La supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de enfermedad (SLE) son significativamente diferentes entre los tres grupos nacionales. BFM SFOP UKCCSG p SLE 3 años 79%(70-86%) 67%(56-77%) 55%(42-68%) 0.005 SG 3 años 90%(82-95%) 83%(73-91%) 64%(51-76%) <10-5

Varios factores parecen asociados con un mayor riesgo de recidiva en análisis univariante: Síntomas B, afectación mediastínica, lesiones cutáneas, afectación visceral, estadiaje alto según la clasificación de St Jude o Ann Arbor, o LDH elevada. Los pacientes con lesiones óseas parecen tener un pronóstico más favorable. Las masas en tejidos blandos no empeoran el pronóstico. El análisis multivariante ajustado por países ha permitido la emergencia de los tres factores de peor pronóstico:

Afectación mediastínica (riesgo relativo de recidiva de 2.1 [1.3-3.6], p=0.004) Participación visceral definida como afectación pulmonar, hepática o esplénica (riesgo relativo de recidiva de 2.1 [1.2-3.4], p=0.006) Lesiones cutáneas (riesgo relativo de recidiva de 1.9 [1.1-3.2], p=0.02) Basado en los resultados de este modelo de Cox, es posible definir: Un grupo de mal pronóstico o alto riesgo (150 pacientes, aproximadamente el 64%, con afectación cutánea y/o mediastínica y/o visceral), con una SLE a 3 años del 61% (53-69%)y una supervivencia global del 76% (68%-82%) Un grupo de buen pronóstico o riesgo estándar (85 pacientes, aproximadamente el 46%, sin afectación cutánea, mediastínica o visceral), con una SLE a 3 años del 87% (78-93%) y una supervivencia global del 92% (83%-96%). Sólo 4 pacientes presentaron un Estadio I completamente resecado antes de la quimioterapia. Todos ellos permanecen libres de enfermedad tras un tratamiento quimioterápico muy corto. De todos estos datos podemos concluir que: 1. Los mejores resultados se obtienen con el protocolo BFM que es menos intensivo que el francés, en términos de duración y de dosis acumulada de Ciclofosfamida y Adriamicina. Por esta razón, el estudio LACG99 ha adoptado un plan similar al BFM. 2. El tratamiento debe estratificarse de acuerdo a los factores de riesgo. Para este estudio, los pacientes con afectación cutánea y/o mediastínica y/o visceral son clasificados como grupo de alto riesgo. 3. Los escasos pacientes en Estadio I completamente resecado, deben ser tratados con un protocolo de quimioterapia muy corto. 1.3. Experiencia con Vinblastina. El tratamiento de segunda línea utilizado más frecuentemente en Francia consiste en una combinación de Vinblastina, CCNU, Bleomicina o Vinblastina, CCNU, Ara-C. En estos 2 protocolos, la Vinblastina es administrada semanalmente. En las series francesas de pacientes con LACG (14), 25/28 pacientes en recidiva, tratados con estos protocolos, alcanzaron una segunda remisión completa, y con una mediana de seguimiento de 30 meses, 16 de ellos permanecen vivos en RC con o sin TAMO. Aún más, se administró solamente Vinblastina semanal durante 6 meses a 2 años (mediana 1 año) a 13 pacientes franceses en primera (4 pacientes), segunda (5 pacientes), tercera (2 pacientes) o quinta (2 pacientes) recidiva, incluyendo 6 recidivas tras TAMO. 10/11 pacientes alcanzaron RC y 8 viven libres de enfermedad, con una mediana de seguimiento de 30 meses desde el inicio de la Vinblastina (incluyendo un paciente sometido a TAMO tras la remisión inducida por la Vinblastina). Estos resultados prometedores deben ser confirmados en un estudio clínico randomizado que verifique el impacto de la utilización precoz de Vinblastina seguida de un mantenimiento con Vinblastina durante 1 año sobre la SLE. Dada la buena SLE en el grupo de riesgo estándar, este ensayo debe incluir solamente aquellos pacientes con, al menos, un factor de riesgo de recidiva, es decir afectación cutánea y/o visceral y/o mediastínica. 1.4. Profilaxis de la afectación de SNC. Comparación de los diferentes protocolos. En los diferentes estudios europeos, la profilaxis del SNC consistió bien en MTX a 0.5 g/m2 (BFM K1 ó 2) ó 5 g/m2 (BFM K3) en infusión de 24 horas, con terapia i.t; bien en MTX 3 g/m2 en infusión de 3 horas sin terapia i.t. (SFOP). En todos los estudios recidivas primarias del SNC fueron muy raras. En este estudio se compararán estas dos dosis y modos de administración de MTX en forma randomizada, verificando la eficacia y la toxicidad.

1.5. Tratamiento de pacientes con afectación de S.N.C. La afectación inicial del SNC es excepcional y se trata habitualmente con protocolos terapéuticos diseñados para el tratamiento de Linfomas B con afectación del SNC, generalmente con radioterapia. 2. Pacientes a incluir 2.1. Inclusión en el estudio: - LACG diagnosticados por el patólogo local - Preparaciones (laminillas) disponibles para revisión por el patólogo nacional en todos los

casos. Si no hay preparaciones (citológicas o histológicas) disponibles para la revisión centralizada, el paciente no se podrá incluir, excepto cuando la t(2;5) esté confirmada.

- Ausencia de tratamiento previo (excepto corticoides durante un tiempo inferior a 8 días)

- Edad < 22 años 3. Estadiaje inicial 3.1. Diagnóstico histopatológico El diagnóstico histológico es esencial. Siempre que sea posible, se debe obtener tejido fresco y entregar al laboratorio de Patología para un manejo óptimo, que incluya: - Histología y citología - Inmunofenotipo - Citogenética - Conservación de una muestra a –80ºC para estudios moleculares posteriores La revisión centralizada es necesaria para entrar en el estudio. Se requerirá un bloque de 10 laminillas no teñidas. Detalles en Apéndice 2 3.2. Extensión tumoral - Exploración clínica concienzuda con atención cuidadosa a:

- Status vital de acuerdo a la clasificación ECOG - Signos/síntomas generales (fiebre >38ºC durante 7 ó más días, pérdida de peso

>10%, prurito). - Lesiones cutáneas, a veces limitadas a algunas lesiones máculo-papulosas de color

rosado. Las lesiones cutáneas superpuestas a un ganglio afectado no se consideran de forma individualizada.

- Biopsia de las lesiones cutáneas sospechosas. - Rx de tórax (PA, lateral) - Ecografía abdominal y pélvica - TC de abdomen, pelvis y tórax (cortes de 1 cm) - Aspirados y biopsias de médula ósea bilaterales: examen morfológico e

inmunohistoquímico, con CD30 y EMA. (La infiltración medular se verifica mediante criterios morfológicos solamente)

- LCR (cytospin): Células malignas identificadas morfológicamente o mediante la presencia de t(2;5)

- RMN craneal si existen signos/síntomas neurológicos o si el LCR muestra linfoblastos - Gammagrafía ósea (y Rx de cualquier área sospechosa identificada mediante la

gammagrafía) - Citología de líquido pleural o ascítico si existen - Estadiaje mediante las clasificaciones de Saint Jude y Ann Arbor (Apéndice 1)

- Muestra pretratamiento de sangre y médula ósea para estudio de Enfermedad Mínima Residual (detalles en Apéndice 3)

3.3. Biología - Recuento hematológico completo y frotis - Electrolitos, Urea, Creatinina, Acido Urico, Calcio, Fósforo, Fosfatasas Alcalinas,

SGOT, SGTP - Tasa de filtración glomerular si existe alguna evidencia de disfunción renal - LDH 3.4. Otros - Ecocardiografía - Evaluación clínica del estadio de desarrollo puberal 3.5. Definición de afectación de órgano 3.5.1. Afectación cutánea - La afectación cutánea debe confirmarse siempre mediante biopsia - La infiltración cutánea por crecimiento continuo tumoral desde un ganglio linfático o

tejido blando tumorales no debe ser considerada como cutánea primaria 3.5.2. Afectación mediastínica

La afectación mediastínica debe confirmarse por Rx o TAC de tórax. Si el diagnóstico puede ser confirmado mediante biopsia ganglionar o de otro órgano, la biopsia mediastínica no es necesaria 3.5.3. Afectación hepática Se considera el hígado afectado si:

- Si existe una palpación o una imagen que excede los 5 cm por debajo del reborde costal - Si existe palpación o imagen nodular

3.5.4. Afectación esplénica Se considera el bazo afectado si:

- Si existe una palpación o una imagen que excede los 5 cm por debajo del reborde costal - Si existe palpación o imagen nodular

3.5.5. Afectación pulmonar La afectación pulmonar debe confirmarse por Rx o TAC de tórax. Si el diagnóstico puede ser confirmado mediante biopsia ganglionar o de otro órgano, la biopsia pulmonar no es necesaria 3.5.6. Afectación del SNC Se considera que existe afectación del SNC si:

- Si existen células linfomatosas en LCR - Si existe t(2;5) en SNC - Si existe parálisis de un nervio craneal - Si se objetiva lesión intracerebral o espinal mediante TAC o RMN

3.6. Clasificación por grupos de tratamiento

6.6.1.Lesiones cutáneas aisladas (< 5 lesiones) La presencia de < 5 lesiones cutáneas aisladas no se considera un factor de alto

riesgo. Un LACG confinado a la piel es extremadamente raro en niños y podría representar una forma distinta de enfermedad. Por el momento no está claro si los pacientes con enfermedad cutánea aislada y sin manifestaciones extracutáneas necesitan quimioterapia. Tales pacientes deben ser cuidadosamente estadiados, su patología revisada a nivel central y su situación discutida con el coordinador antes de adoptar la actitud expectante.

3.6.2.Grupo de Bajo Riesgo (BR) - Estadio I completamente resecado (Si existe una lesión cutánea aislada, debe

haberse realizado una exéresis completa)

3.6.3.Grupo de Riesgo Estándar (RE) - Ausencia de afectación cutánea. - Ausencia de afectación mediastínica - Ausencia de afectación hepática, esplénica o pulmonar 3.6.4.Grupo de Alto Riesgo (AR) Incluye pacientes con cualquiera de los siguientes hallazgos: - Presencia de lesión cutánea verificada mediante biopsia (excepto lesiones

cutáneas superpuestas a un ganglio afecto o enfermedad cutánea aislada < 5 lesiones)

- Presencia de afectación mediastínica - Presencia de afectación hepática (hepatomegalia > 5 cm, o hígado de tamaño

normal con nódulos), esplénica (esplenomegalia > 5 cm, o bazo de tamaño normal con nódulos) o pulmonar (biopsia no precisa para lesiones obvias)

3.6.5. Grupo de pacientes con afectación del SNC (SNC) Ver sección 3.5.6

4. Tratamiento 4.1. Plan terapéutico 4.1.1. Enfermedad cutánea aislada, habitualmente con menos de 5 lesiones Probablemente representa una entidad biológica distinta, extremadamente rara en niños. Tales pacientes, se puedan resecar o no las lesiones, probablemente no requieren ninguna quimioterapia, siempre que la evaluación y el estadiaje cuidadosos no muestren evidencia de enfermedad en otra localización. Se propone que tales pacientes sean seguidos de cerca por si hubiera noción de progresividad y sean discutidos con el coordinador del estudio. 4.1.2. Grupo BR (Bajo Riesgo: Estadio I resecado) Ciclos: P------- A1 -----B1------A2. Duración total del tratamiento: 10 semanas. (Detalles en secciones 4.2.1., 4.2.2., 4.2.3.) 4.1.3. Grupo RE (Riesgo Estándar) Todos los pacientes reciben la Prefase (P). Prefase P Ciclo A A1 Ciclo B B1 Ciclo A A2 Ciclo B B2 Ciclo A A3 Ciclo B B3 EVALUACION DE LA REMISION

4.1.4. Grupo AR (Alto Riesgo) Se suprimen las randomizaciones. Prefase P Ciclo A A1 Ciclo B B1 Ciclo A A2 Ciclo B B2 Ciclo A A3 Ciclo B B3 EVALUACION DE LA REMISION N.B. Los pacientes con enfermedad progresiva tras el ciclo 1 (A1 ó AM1), serán discutidos con el coordinador del estudio y serán excluidos de éste. Los pacientes que no se encuentren en remisión completa al final del tratamiento de inducción serán discutidos con el coordinador del estudio 4.1.5. Pacientes con afectación del SNC (Grupo SNC) La afectación inicial del SNC es muy rara. El tratamiento se hará según el protocolo LMB89 grupo C. La Radioterapia será contemplada según la edad y la respuesta a la quimioterapia.

4.2. Detalles de la Quimioterapia 4.2.1. Ciclo PREFASE (P)- Todos los pacientes Se iniciará en cuanto el diagnóstico de certeza sea definitivo. DIAS 1 2 3 4 5 Dexametasona * * ** ** ** Ciclofosfamida * * Intratecal * Dexametasona: 5 mg/m2/día en 1 dosis i.v. u oral los días 1 y 2. 10 mg/m2/día en 2 dosis i.v. u oral los días 3 a 5. Ciclofosfamida: 200 mg/m2 en infusión de 1 hora, los días 1 y 2. Intratecal: Día 1. Dosis según edad EDAD MTX ARA-C Hidrocortisona < 1 año 6 mg 16 mg 4 mg 1-2 años 8 mg 20 mg 6 mg 2-3 años 10 mg 26 mg 8 mg > 3 años 12 mg 30 mg 10 mg Hidratación: Administración de líquido a 3 litros/m2/día Los pacientes con gran masa tumoral, tienen riesgo de síndrome de lisis tumoral, siendo necesarias la alcalinización y la administración de Allopurinol (Zyloric) a la dosis de 300 mg/m2/día, o Uratooxidasa (Uricozyme) a la dosis de 1 ampolla/10 Kg./día. Los parámetros biológicos(electrolitos, urea, creatinina, calcio, fósforo), se controlarán al menos una vez/día según la masa tumoral y la alteración metabólica. El día 5, en caso de duda, se realizará evaluación limitada de la respuesta al tratamiento mediante exploración clínica y examen radiológico o ecográfico.

4.2.2. Ciclo A (A1, A2, A3)- Pacientes de riesgo estándar o alto riesgo El ciclo A1 comienza el día 6 de tratamiento. Los ciclos subsiguientes, A2 y A3, comienzan tan pronto como el recuento periférico de neutrófilos sea > 500/mm3, y el de plaquetas a 50 000/mm3, se encuentren en fase de ascenso y el paciente esté clínicamente estable y apirético durante más de 3 días (en la experiencia del BFM, el tiempo medio es de 21 días) DIAS 1 2 3 4 5 Dexametasona ** ** ** ** ** Metotrexate * Intratecal * Ifosfamida * * * * * Ara-C ** ** VP-16 * * Dexametasona: 10 mg/m2/día en dos dosis desde el día 1 al 5, oral o i.v. Metotrexate: 1g/m2 en 24 horas de infusión el día 1 (10% de la dosis en 30

minutos, y el 90% restante en 23 horas y media). Método de administración en Apéndice 4.1)

Acido Folínico: 15 mg/m2, 42, 48 y 54 horas tras el inicio de la infusión de MTX. Intratecal: Día 1 (2-4 horas tras el comienzo de la infusión de MTX) Dosis según edad EDAD MTX ARA-C Hidrocortisona < 1 año 6 mg 16 mg 4 mg 1-2 años 8 mg 20 mg 6 mg 2-3 años 10 mg 26 mg 8 mg > 3 años 12 mg 30 mg 10 mg Ifosfamida: 800 mg/m2 en infusión de 1 hora, desde el día 1 al 5. El día 1 se

administra antes de comenzar la infusión de MTX. Se administrará cada día MESNA en bolo i.v. a la dosis de 330 mg/m2, a las 0, 4 y 8 horas tras la infusión de Ifosfamida.

Ara-C: 150 mg/m2 en infusión de 1 hora, cada 12 horas, los días 4 y 5. La dosis diaria total será de 300 mg/m2.

VP-16: 100 mg/m2 en infusión de 2 horas, los días 4 y 5, tras la infusión de Ara-C. La dilución del VP-16 será de 0,4 mg/ml.

Hidratación: Hidratación alcalina específica para el MTX durante 48 horas (Ver Apéndice 4.1.). La hidratación i.v. u oral a 3 l/m2/día, se continuará hasta 12 horas después de la última dosis de Ifosfamida

4.2.3. Ciclo B (B1, B2, B3)- pacientes de riesgo estándar o alto riesgo Los ciclos B1, 2 y 3 comienzan tan pronto como el recuento periférico de neutrófilos sea > 500/mm3, y el de plaquetas a 50 000/mm3, se encuentren en fase de ascenso y el paciente esté clínicamente estable y apirético durante más de 3 días (en la experiencia del BFM, el tiempo medio es de 21 días) DIAS 1 2 3 4 5 Dexametasona ** ** ** ** ** Metotrexate * Intratecal * Ciclofosfamida * * * * * Doxorrubicina * * Dexametasona: 10 mg/m2/día en dos dosis desde el día 1 al 5, oral o i.v. Metotrexate: 1g/m2 en 24 horas de infusión el día 1 (10% de la dosis en 30

minutos, y el 90% restante en 23 horas y media). Método de administración en Apéndice 4.1.)

Acido Folínico: 15 mg/m2, 42, 48 y 54 horas tras el inicio de la infusión de MTX. Intratecal: Día 1 (2-4 horas tras el comienzo de la infusión de MTX) Dosis según edad EDAD MTX ARA-C Hidrocortisona < 1 año 6 mg 16 mg 4 mg 1-2 años 8 mg 20 mg 6 mg 2-3 años 10 mg 26 mg 8 mg > 3 años 12 mg 30 mg 10 mg Ciclofosfamida: 200 mg/m2 en infusión de 1 hora, desde el día 1 hasta el 5. El día 1

se administrará antes de comenzar la infusión de MTX Doxorrubicina: 25 mg/m2/día en infusión de 1 hora, los días 4 y 5. Hidratación: Hidratación alcalina específica para el MTX durante 48 horas (Ver

Apéndice 4.1). La hidratación i.v. u oral a 3 l/m2/día, se continuará hasta 12 horas después de la última dosis de Ciclofosfamida

4.3. Modificaciones de dosis por toxicidad 4.3.1. Reacciones anafilácticas En caso de toxicidad grado IV, con riesgo vital, debida a VP16, no administrar nuevamente este medicamento 4.3.2. Nefrotoxicidad En pacientes con Tasa de filtración glomerular mediante aclaramiento de EDTA < 60 ml/min/1,73 m2, contactar con el coordinador del estudio para recomendaciones sobre los ciclos siguientes con MTX a altas dosis. 4.3.3. Cardiotoxicidad Debe realizarse un estudio de función cardíaca mediante ecocardiografía, al menos, al inicio y al final del tratamiento. Si existe alguna evidencia de disfunción cardíaca durante el tratamiento y una fracción de acortamiento < 28%, contactar con el coordinador del estudio. 4.3.4. Hepatotoxicidad Antes del inicio del MTX, si las cifras de SGOT o SGPT son iguales o superiores a 20 veces el límite superior de la normalidad, contactar con el coordinador para posteriores recomendaciones. Si las cifra se encuentran entre 10-20 veces el límite superior de la normalidad, esperar 48 horas y repetir la determinación para comprobar si las cifras se encuentran disminuyendo. En casos de hiperbilirrubinemia/disfunción hepática, la dosis de Vinblastina debe disminuirse (a discutir con el coordinador del ensayo). 4.3.5. Toxicidad neurológica En caso de convulsiones recurrentes, que pueden ser debidas a MTX, se debe contactar con el coordinador, para considerar las modificaciones en los ciclos siguientes. Si existe neuropatía periférica sintomática, la dosis de Vinblastina debe reducirse a la mitad y se debe contactar con el coordinador. 4.4. Modificación de dosis en lactantes con menos de 10 Kg. de peso En este caso, las dosis deben ser administradas a 2/3/m2 del total si se calculan por superficie corporal, o ajustarse teniendo en cuenta solamente el peso. Las dosis de quimioterapia intratecal son específicas de edad (Ver 9.5.1.) 5. Evaluación 5.1. Durante el tratamiento 5.1.1. Protocolo de evaluación

Todas las localizaciones accesibles de la enfermedad inicial deben ser evaluadas (clínica, Rx o Ecografía) antes de cada ciclo hasta que se alcance la remisión completa. Una evaluación cuidadosa de la Remisión Completa (incluyendo todas las localizaciones inicialmente afectadas) debe ser realizada en cuanto se aprecie la desaparición de la enfermedad. Si no se ha realizado previamente, debe hacerse tras el tercer ciclo (B3). En pacientes con afectación mediastínica inicial, se debe repetir la TC torácica (cortes de 1 cm). Tras la confirmación de la Remisión Completa no es necesario repetir la TC, a no ser que existan dudas sobre la imagen mediastínica en la Rx de tórax o exista la sospecha de recidiva en otra localización.

5.1.2. Masa residual

La presencia de una masa residual al final del tratamiento no debe ser considerada como un fallo de éste en la mayoría de los casos, si es menor del 30% del volumen inicial y no debe implicar modificaciones en el tratamiento. En las series alemanas, 13 pacientes presentaron masa residual al final de la inducción, de los que 10 fueron seguidos sin evidencia de progresión (incluyendo 1 paciente con irradiación local), 1 fue perdido y 2 progresaron. De los pacientes que presenten una masa mediastínica residual, se debe enviar un estudio de imagen (Rx, TAC, RMN) al coordinador para revisión centralizada.

8.1.3. Ecocardiografía Se debe realizar ecocardiografía antes de iniciar el tratamiento y antes del tercer

ciclo (B3). 5.2. Seguimiento tras finalizar el tratamiento 5.2.1. Evaluación de la enfermedad Durante el primer año tras finalizar el tratamiento, se realizará cada 2 meses evaluación clínica, Rx de tórax, Ecografía abdominal y se obtendrán imágenes de las localizaciones iniciales de la enfermedad. Las mismas pruebas se realizarán cada 4 meses el segundo año, cada 6 meses del tercer al quinto año y anualmente después. 5.2.2. Efectos tardíos El examen ecocardiográfico tendrá lugar tres meses después del final del tratamiento y posteriormente cada 3 años. En los varones, se medirán los niveles de FSH y LH al final de la pubertad. Todos los pacientes serán evaluados y seguidos del mismo modo, incluso si no entran en el ensayo. 6. Registro 6.1. Registro Todos los pacientes deben ser registrados en el estudio. El fax de registro debe ser enviado dentro de los 5 días siguientes al inicio de la prefase. El fax con la hoja de registro debe ser completado y enviado a. Clever, como los otros Linfomas y a R. Fernández-Delgado- 96-3864815 ó 96-3862642, de modo que se le asigne el número de registro. 7. Consideraciones estadísticas 7.1. Criterios de evaluación

7.1.1. Objetivo principal El objetivo principal es la SLE (Supervivencia Libre de Eventos), definida como el tiempo mínimo transcurrido desde la fecha de randomización hasta: - Muerte por cualquier causa - Recidiva - Progresión de la enfermedad bajo tratamiento ( en los pacientes que nunca

respondieron a la quimioterapia, la fecha del evento será la fecha de inicio del tratamiento)

- Enfermedad maligna secundaria La SLE se estimará utilizando el método de Kaplan-Meier (15).

7.1.2. Objetivos secundarios

- Supervivencia global, definida como el tiempo transcurrido hasta la muerte por cualquier causa, medido desde la fecha de randomización

- Alcance de la Remisión Completa tras el ciclo B3 y de duración mínima de 4 semanas - Toxicidad a corto y largo plazo - Muerte no relacionada con el linfoma y muerte precoz (excluyendo los fallecimientos

ocurridos tras tratamiento de segunda línea por fallo o recidiva) - Recidivas a nivel de SNC

APENDICE 1 SISTEMAS DE ESTADIAJE CLINICO

1.1. Clasificación de Saint Jude ESTADIO CRITERIOS DE EXTENSION DE LA ENFERMEDAD I Tumor único (extranodal) o área anatómica única (nodal) con exclusión de

mediastino o abdomen II Tumor único (extranodal) con afectación ganglionar regional Dos o más áreas ganglionares en el mismo lado del diafragma Dos tumores únicos (extranodales) con o sin afectación ganglionar regional

en el mismo lado del diafragma Tumor gastrointestinal primario, usualmente ileocecal con o sin participación

de ganglios mesentéricos asociados, completamente resecado macroscópicamente

III Dos tumores únicos (extranodales) en lados opuestos del diafragma. Dos o más áreas ganglionares en ambos lados del diafragma Todos los tumores primarios intratorácicos (mediastino, pleura, timo) Toda enfermedad intraabdominal primaria extensa Todos los tumores paraespinales o epidurales, independientemente de la

existencia de otra localización tumoral IV Cualquiera de los anteriores con afectación inicial de SNC o infiltración

medular 1.2. Clasificación Ann Arbor Estadio Criterios de extensión de la enfermedad I Afectación de una región ganglionar única (I) o de un órgano o localización

aislada extralinfático (IE) II Afectación de dos o más áreas ganglionares al mismo lado del diafragma

(II) o afectación localizada de un órgano extralinfático con uno o más ganglios regionales en el mismo lado del diafragma (IIE)

III Afectación de áreas ganglionares a ambos lados del diafragma (III) que

pueden acompañarse de afectación esplénica (IIIS) o de afectación localizada de un órgano extralinfático o de ambas (IIIE)

IV Afectación difusa o diseminada de un o más órganos o tejidos

extralinfáticos, con o sin afectación ganglionar asociada. La ausencia o presencia de fiebre, sudoración nocturna y/o pérdida inexplicada de peso del

10% ó más en los últimos 6 meses deben ser referidas en todos los casos con los sufijos A ó B

APENDICE 2. GUIA DEL PROTOCOLO LACG PARA EL ANALISIS ANATOMO-PATOLOGICO

2.1 Objetivos anátomo-patológicos El diagnóstico se basará en criterios morfológicos e inmunofenotípicos. El protocolo de tratamiento incluye control de calidad mediante revisión centralizada para diagnóstico y clasificación homogéneas. 2.2 Requerimientos para el manejo de las muestras Siempre que sea posible, las muestras de tejido deben ser obtenidas en fresco y entregadas al Laboratorio de Patología inmediatamente para su manipulación y distribución (fijación, congelación, citogenética, etc…). Muestras representativas de tejido deben ser remitidas para fijación, incluyendo 1 bloque con Formalina 10% y, si es posible, un segundo bloque de tejido con un fijador diferente, usado de forma rutinaria por el patólogo local (B5, Bouin, AFA, Zenker, Bouin-alcohol, etc…) El fijador utilizado y el tiempo transcurrido en fijador antes del procesamiento deben indicarse en cada bloque de parafina respectivo. La fijación superior a 24 h. debe evitarse para permitir una conservación antigénica y análisis inmunofenotípico óptimos. Si hay suficiente tejido disponible, se debe guardar tejido tumoral fresco representativo en congelación a –70ºC y colocado en tubo de plástico cubierto con corcho. Se deben hacer improntas sobre 10 portaobjetos sialinizados, fijar en Metanol 100% durante, al menos 3 minutos y secar completamente al aire. Estos portaobjetos se congelarán entre –20ºC y – 70ºC. Estas preparaciones pueden ser utilizadas para FISH. Si hay suficiente tejido disponible se debe remitir para estudios citogenéticos. Si no existe en la propia institución, se debe remitir a una institución de referencia, con entrega en 24 horas. 2.3 Criterios diagnósticos de LACG 2.3.1. Morfología Presencia de célula típica (célula de gran tamaño, con núcleo excéntrico arriñonado) Las siguientes son variantes morfológicas reconocidas de LACG: - Tipo común - Variante de células pequeñas - Variante linfohistiocítica - Variante de células gigantes - Variante mixta: Asociación en el mismo espécimen de biopsia de ganglio linfático de más

de una variante morfológica (como tipo común más variante de células pequeñas, tipo común más variante linfohistiocítica, variante de células pequeñas más variante linfohistiocítica, etc…)

- Inclasificable: A causa del pequeño tamaño de la biopsia o de hallazgos morfológicos peculiares (hallazgos sarcomatosos, células signet, etc…)

Los siguientes son hallazgos morfológicos particulares y deben ser mencionados en el informe anátomo-patológico: - Patrón de crecimiento sinusoidal (infiltración sinusoidal) - Patrón perivascular (células malignas rodeando los vasos, mejor determinadas tras

inmunotinción con anti-CD30 o anti-ALK1) - Eritrofagocitosis por células malignas - Eritrofagocitosis por histiocitos reactivos - Esclerosis nodular - Número elevado de células plasmáticas - Número elevado de eosinófilos

2.3.2. Inmunofenotipo Para la determinación inicial del linaje celular (T, B o null), se aceptarán la metodología y criterios de análisis inmunofenotípico definidos por la institución de origen. Los métodos reconocidos incluyen bloque de parafina, inmunohistoquimia, inmunohistoquimia sobre corte congelado e inmunohistoquimia sobre cytospin. 2.3.3. Anticuerpos obligatorios - Dos anticuerpos anti-B (CD79A y CD20) - Dos anticuerpos anti-T (CD3 y CD43 de preferencia, o CD3 y CD45RO) - CD30 - CD15 - EMA - ALK-1 - LMP-1 y/o EBER Anticuerpos opcionales (si no se dispone en el ámbito local de estudios inmunohistoquímicos, estos pueden ser realizados por el panel nacional de revisión centralizada). - Anticuerpos anti-T (CD2, CD4, CD5, CD7, CD8 y CD43/CBF78 - Anticuerpos contra proteínas asociadas a gránulos citotóxicos: Perforina, TIA1 y

Granzyme B - MIB1 o anticuerpo anti-Ki-67 - BNH.9 - Anticuerpo contra célula dendrítica folicular (CNA 42) 2.4 Material a remitir a Revisión centralizada Si es posible se deben remitir al Laboratorio de revisión centralizada bloques de tejido en parafina. Esto debe incluir 2 bloques de parafina en dos fijadores diferentes. Es preferible que un bloque esté en Formalina 10% y el otro en B-5. Si no se pueden remitir bloques de parafina, se deberán remitir 20 cortes no teñidos sobre portaobjetos cubiertos de silano. De este modo, los métodos de investigación antigénica pueden ser realizados sin despegar los cortes de tejido. Se debe remitir una copia de todos los informes anátomo-patológicos de cada caso. Esto debe incluir el diagnóstico final, el inmunofenotipo y cualquier resultado de estudio genómico o análisis citogenético. Si los estudios inmunofenotípicos se han realizado en la institución de origen, se debe remitir un informe con los resultados y la metodología empleada. Los bloques en parafina serán retenidos en el Laboratorio de revisión centralizada, al menos, hasta que el panel de revisión de diagnóstico se haya completado. Los casos que requieran devolución urgente de los bloques o de las laminillas serán comunicados por el patólogo de origen al laboratorio de revisión, para que el proceso se inicie de forma rápida y el material devuelto inmediatamente tras el estudio inmunofenotípico. 1.1.5. Requerimiento especial de biopsia de médula ósea A causa de la frecuente afectación oculta de la médula ósea, deben realizarse estudios inmunohistoquímicos usando anti-CD30 y anti-EMA, incluso si la médula ósea aparece indemne por métodos convencionales. Recuérdese que los anticuerpos anti-ALK-1 no permiten una tinción contributiva sobre el tejido fijado y descalificado de la biopsia medular.

1.1.6. Estudios biológicos y Banco de tejido tumoral Si hay suficiente tejido disponible, debe ser almacenado a –70ºC para posteriores estudios moleculares y citogenéticos.

APENDICE 3

ESTUDIOS BIOLOGICOS 1. Estudio de enfermedad mínima residual 2. Estudio in vitro de la respuesta inmune frente a la proteína ALK presente en el Linfoma

Anaplásico de células grandes.

APENDICE 4 METODO DE ADMINISTRACION DE METOTREXATE A ALTAS DOSIS

4.1. Ciclos A, B, con MTX a 1g/m2 en 24 horas 4.1.1. Hidratación Prehidratar con 125 ml/m2/hora (Dextrosa con Bicarbonato sódico 50 mmol/l), durante un mínimo de 2 horas, hasta conseguir un pH urinario ≥ 7 y una diuresis ≥ 100 ml/m2/hora. Durante y tras la infusión de MTX, continuar la hidratación a 3000 ml/m2, con Bicarbonato Sódico a 50 mmol/l y Cloruro Potásico a 20 mmol/l en Dextrosa 5%, manteniendo un pH urinario ≥ 7 durante las siguientes 48 horas. Diariamente, durante, al menos los 3 días siguientes a la infusión de MTX, se deben medir los niveles plasmáticos de MTX, la cifra de urea y los electrolitos. El balance de líquidos debe ser rigurosamente vigilado. 4.1.2. Metotrexate El día 1 se administrará Metotrexate 1000 mg/m2 en Dextrosa 5%, con 1/10 de la dosis en infusión i.v. de 30 minutos, y los 9/10 restantes en infusión i.v. de 23 horas y 30 minutos. 4.1.3. Interacciones medicamentosas Las drogas que comprometen la función renal, como los aminoglucósidos, pueden alterar el aclaramiento de MTX y conducir a una toxicidad sistémica. Se debe evitar el uso concurrente de antiinflamatorios no esteroideos, aspirina y sulfonamidas. Dosis importantes de penicilina pueden interferir con la excreción tubular renal activa de MTX. El Co-trimoxazol profiláctico (si se administra) debe ser retirado 1 semana antes de la infusión de MTX. 4.1.4. Acido Folínico Es importante recordar que en este protocolo, el rescate con ácido folínico comienza muy tarde y es corto (3 dosis en caso de eliminación normal de MTX). Como el rescate es corto, el ácido folínico debe ser administrado por vía i.v. para optimizar su acción. La concentración de MTX plasmático debe medirse a las 24 h y 48 h. del inicio de la infusión de MTX. La concentración esperada de MTX plasmático se muestra en la tabla siguiente. El rescate comenzará 42 horas tras el inicio de la administración de MTX. Se administrarán 15 mg/m2 por vía i.v. a las 42, 48 y 54 horas del inicio de la infusión de MTX. Como se muestra en la tabla siguiente. Tiempo desde el Medida del Concentración esperada Dosis Folínico inicio del MTX MTX plasmático de MTX plasmático 24 horas X <30 µmol/L(<3x10-5M) 42 horas 15 mg/m2 i.v. 48 horas X <0.25 µmol/L(<2.5x10-7M) 15 mg/m2 i.v. 54 horas 15 mg/m2 i.v. Si la concentración de MTX plasmático a las 48 h. del inicio de la infusión de MTX es < 0.25 µmol/L (<2.5x10-7M), el rescate con Acido Folínico finalizará tras 54 horas y no serán necesarias nuevas mediciones del MTX plasmático. Si la concentración de MTX plasmático a las 48 h. del inicio de la infusión de MTX es > 0.25 µmol/L (>2.5x10-7M), se continuará el rescate con Acido Folínico según el esquema siguiente. La concentración de MTX plasmático se medirá cada 24 horas.

ESQUEMA PARA EL CALCULO DEL RESCATE CON ACIDO FOLINICO EN CASO DE NIVELES PLASMATICOS ELEVADOS DE METOTREXATE 48 HORAS O MAS TARDE DESDE EL INICIO DE LA INFUSION (DETERMINAR CADA 24 HORAS HASTA QUE LOS NIVELES DE MTX SEAN INFERIORES A 0.25 µmol/L (>2.5x10-7M)

CONCENTRACION PLASMATICA DE MTX µmol/L 0.25-1 >1-2 >2-3 >3-4 >4-5 >5 concentración 2.5x10-7- >1x10-6- >2x10-6- >3x10-67- >4x10-6- >5x10-6- molar 1x10-6 2x10-6 3x10-6 4x10-6 5x10-6 Rescate con 15 mg/m2 30 mg/m2 45 mg/m2 60mg/m2 75 mg/m2 **

Acido Folínico /6 h. i.v. /6 h. i.v /6 h. i.v /6 h. i.v /6 h. i.v ** mg de Acido Folínico a administrar cada 6 horas por vía i.v.: = Concentración de MTX plasmático (µmol/L) x Peso corporal en Kg (Administrar en infusión de 1 hora para evitar hipercalcemia). Considerar el uso de carboxipeptidasa. Contactar con el coordinador nacional del estudio si la concentración es >4x10-6 M Cuando la concentración de MTX plasmático sea < 0.25 µmol/L (<2.5x10-7M), finalizar el rescate con Acido Folínico. No serán necesarias nuevas mediciones del MTX plasmático

APENDICE 5 Recomendaciones para el tratamiento de soporte

5.1. Acceso venoso Se recomienda la inserción de un catéter venoso central de doble luz antes de la administración del tratamiento. En presencia de masa mediastínica importante que contraindique la cirugía, deberá retrasarse la inserción de la línea central. 5.2. Septrín La profilaxis contra Pneumocystis Carinii es recomendable en los pacientes del grupo de alto riesgo randomizados para recibir semanalmente Vinblastina como tratamiento de mantenimiento. La dosis recomendada es de 25 mg/Kg. de Sulfametoxazol 3 días por semana. La profilaxis debe continuarse hasta 3 meses tras el final de la quimioterapia. 5.3. Mucositis Puede aparecer mucositis, especialmente tras un ciclo B. El uso de colutorios y otros cuidados bucales debe recomendarse para reducir las infecciones orales y prevenir la mucositis.

APENDICE 6 Información general sobre las drogas utilizadas en este protocolo 6.1. Drogas orales o intravenosas 6.1.1. Ciclofosfamida Formulación Viales de 100 mg, 200 mg, 500 mg y 1 g para reconstitución Almacenamiento A temperatura ambiente Estabilidad Los viales no reconstituidos son estables a temperatura ambiente

durante 5 años. La solución de Ciclofosfamida parece ser químicamente estable al menos 28 días a 4 grados C. La solución reconstituida (20 mg/ml) debe utilizarse en las 8 horas siguientes cuando se encuentra a temperatura ambiente

Administración La dosis es de 200 mg/m2 en infusión i.v. de 60 minutos

(dependiendo de la dosis). No se requiere MESNA, pero si la hidratación adecuada (para más información ver detalles en ciclos de quimioterapia)

Toxicidad Mielosupresión, Náuseas, Vómitos, Alopecia, Cistitis hemorrágica,

Esterilidad, Segundos tumores incluyendo leucemia o cáncer vesical 6.1.2. Ifosfamida Formulación Viales de 1 y 2 g para reconstitución con agua para inyección Almacenamiento A temperatura ambiente Estabilidad Los viales no reconstituidos son estables durante 5 años a

temperatura ambiente. La solución de Ifosfamida a 1 mg/ml parece estable químicamente durante 72 horas si se conserva a 4 grados C. La solución reconstituida (1 mg/ml) debe ser utilizada en 24 horas si se almacena a temperatura ambiente.

Administración La dosis es de 800 mg/m2 en infusión i.v. de 60 minutos. Se

administra MESNA en forma de bolos i.v. de 330 mg/m2 a las 0, 4 y 8 horas tras la administración de Ifosfamida. También se requiere hidratación. (Para más detalles ver ciclos individuales)

Toxicidad Mielosupresión, Náuseas, Vómitos, Alopecia, Disfunción hepática,

Cistitis hemorrágica, Toxicidad renal, especialmente disfunción tubular, Encefalopatía

6.1.3. Dexametasona Formulación Comprimidos de 5 mg. Preparación i.v. también disponible

Almacenamiento A temperatura ambiente Administración 5 mg/m2 /día en 1 sola dosis o 10 mg/m2 día dividida en 2 dosis Toxicidad Obesidad, Hirsutismo, Retención de fluidos y sal, Hipertensión,

Irritabilidad, Glucosuria e hiperglucemia, pancreatitis, Convulsiones e inestabilidad mental

6.1.4. Doxorrubicina Formulación Viales con 10 mg ó 50 mg en solución (2mg/ml), o viales con 10 mg ó

50 mg en polvo Almacenamiento Solución en refrigerador entre 2 y –8 grados C Viales con polvo a temperatura ambiente Estabilidad Viales con polvo, 3 años a temperatura ambiente. Viales con solución,

18 meses en refrigerador entre 2 y –6 grados C. La solución reconstituida (100 µg/ml) en dextrosa 5% 0 salino 0.9% es estable durante al menos 28 días cuando se almacena en refrigerador. Las soluciones deben ser protegidas de la luz durante su almacenamiento y administración a no ser que la concentración sea > 500 µg/ml y preparada recientemente. La fotodegradación puede ser sustancial a concentraciones inferiores a 100 µg/ml si la solución permanece expuesta a la luz.

Administración En este protocolo se administran 25 mg/m2 en infusión de 1 hora. La

droga debe mezclarse con salino 0.9%. El contacto prolongado con soluciones alcalinas debe ser evitado porque se produce hidrólisis de la droga. Así pues, la doxorrubicina debe ser infundida en otra luz distinta a la de las soluciones alcalinas que siguen a la infusión de MTX

Toxicidad Necrosis local en caso de extravasación, Cardiotoxicidad, Supresión

medular, Ulceración mucosa, Náuseas, Vómitos, Alopecia. 6.1.5. Metotrexate Formulación Viales preparados con las siguientes concentraciones: 2.5 mg en 1 ml 100 mg en 4 ml 5 g en 200 ml 5 mg en 2 ml 200 mg en 8 ml 25 mg en 1 ml 500 mg en 20 ml 50 mg en 2 ml 1 g en 40 ml 1 g en 10 ml y 5 g en 50 ml (requieren dilución hipertónica) Los viales contienen cloruro sódico e hidróxido sódico ajustados a un

pH aproximado de 8.5; no llevan conservante

Almacenamiento A temperatura ambiente Estabilidad La dilución a 25 mg/ml dura 3 años. Otras diluciones son estables 2

años a temperatura ambiente. La industria no recomienda la reutilización de los frascos abiertos, siempre que sea manipulado en condiciones asépticas son estables durante 28 días si se conservan en refrigerador (2-6 grados C) y protegidos de la luz. Las diluciones de 1-10 mg/ml en Dextrosa 5% o de 1,25 – 12.5 mg/ml en Salino 0.9% son estables durante 28 días a 4 grados C en bolsas de PVC

Administración En este protocolo las dosis son de 1 g/m2 en infusión de 24 horas, o

de 3 g/m2 en infusión de 3 horas Toxicidad Neurotoxicidad, Mucositis, Disfunción hepática, Depresión medular,

Fallo renal, Inflamación, ulceración y sangrado de mucosas. Además, los efectos asociados con administración intratecal incluyen cefalea, rigidez de nuca, letargia, náuseas y vómitos, confusión y convulsiones.

6.1.6. Etopósido (VP 16) Formulación Viales con 100 mg en 5 ml Almacenamiento A temperatura ambiente Reconstitución En general se diluye a una concentración no superior a 0.4 mg/ml de

Etopósido en salino 0.9% o dextrosa 5%. Puede diluirse a concentraciones más altas (1:1) si existen problemas de volumen, siempre que se administre inmediatamente

Estabilidad Los viales son estables durante 5 años a temperatura ambiente. A

concentración de 0.4 mg/ml en salino 0.9% son estables durante 96 horas a temperatura ambiente y luz fluorescente normal

Administración 100 mg/m2 en infusión i.v. de 2 horas, protegido de la luz. Precaución: Pueden ocurrir reacciones anafilácticas, manifestadas

habitualmente como hipotensión grave, si la administración se efectúa muy rápida. Evitar la extravasación

Toxicidad Supresión medular, Alopecia, Cefalea, Fiebre, Hipotensión, Náuseas,

Vómitos, reacciones anafilácticas, Segundos tumores incluyendo leucemias

6.1.7. Citarabina (Ara-C) Formulación Los viales contienen 100 mg de citarabina en polvo congelado seco.

Existen otras preparaciones disponibles, soluciones con 20 mg/ml y 100 mg/ml

Almacenamiento A temperatura ambiente (El producto Alexan debe almacenarse a menos de 15 grados C)

Estabilidad Alexan es estable durante 3 años a menos de 15 grados C. Los viales

de Cytosar son estables durante 3 años a temperatura ambiente. La solución reconstituida (en dextrosa 5% o salino 0.9%) es estable durante 7 días

Administración La dosis es de 150 mg/m2 en infusión de 1 h cada 12 horas Reconstitución Para administración intratecal se debe reconstituir con Ringer-

lactato sin conservantes o con salino normal. Ara-C es compatible con KCl y NaHCO3. Toxicidad Supresión medular, Náuseas, Vómitos, Ulceración oral, Fiebre y

artralgia, Diarrea, Inflamación, ulceración y sangrado de mucosas, alopecia y síndrome seudogripal.

A dosis más altas ( 3000 mg/m2) puede haber toxicidad cerebelosa. La toxicidad gastrointestinal con diarrea, vómitos y mucositis puede ser más grave. La toxicidad pulmonar es poco frecuente pero puede presentarse como dificultad respiratoria inexplicada. La conjuntivitis puede ser molesta pero puede prevenirse con la utilización regular de colirio de prednisolona.

6.1.8. Acido Folínico (Leucovorín cálcico, Factor Citrovorum) Formulación Viales de polvo liofilizado de 3 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg y 100 mg.

Tabletas de 5 mg, 10 mg, 15 mg y 25 mg. Almacenamiento A temperatura ambiente Reconstitución Reconstituir el vial con agua estéril para inyección, alcanzando una

concentración final de 10 mg/ml. No existen datos sobre la compatibilidad con KCl o Na HCO3

Estabilidad La solución reconstituida debe ser utilizada y desechada tras 8

horas Administración 15 mg/m2 administrados oral o i.v. Detalles en apéndice 4 Toxicidad Reacciones alérgicas (rash, prurito y eritema) 6.2. Drogas intratecales ANOTAR LOS DETALLES DEL SOLVENTE DESEABLE PARA CADA TIPO DE DROGA

EN LA ADMINISTRACION INTRATECAL 6.2.1. Hidrocortisona, Succinato sódico

Formulación Viales de 100 mg de polvo liofilizado Almacenamiento A temperatura ambiente. Proteger de la luz Reconstitución Para uso intratecal reconstituir con Ringer-lactato sin

conservantes o salino 0.9% Estabilidad Desechar las soluciones reconstituidas para intratecal tras 8 horas,

ya que no contienen conservantes Toxicidad Retención de líquidos y sal, Hipertensión, Pérdidad de potasio,

debilidad muscular, Pérdida de masa muscular, Artralgia grave, Necrosis aséptica de la cabeza femoral/humeral, Osteoporosis, Ulcera péptica, pancreatitis, Distensión abdominal, Esofagitis ulcerosa, Cicatrización tórpida, Fragilidad cutánea, estrías, Equimosis, eritema facial, Convulsiones, Cefalea, Hipertensión intracraneal, Estado cushingoide, Supresión del crecimiento, Cataratas subcapsulares posteriores, Hipertensión intraocular, fatiga, Alteraciones psicosomáticas.

6.2.2. Metotrexate Formulación Viales preparados de 5 mg/2ml ó 25 mg/ml, sin conservantes. Los

viales contienen Cloruro sódico e hidróxido sódico ajustados a un pH aproximado de 8.5. No contienen conservantes.

Almacenamiento A temperatura ambiente Estabilidad La solución de 25 mg/ml es estable durante 3 años. Otras

concentraciones, durante 2 años a temperatura ambiente Administración Dosis dependiente de la edad. Consultar el protocolo Toxicidad Los efectos de la administración intratecal incluyen cefalea, rigidez

de nuca, letargia, náuseas y vómitos, confusión y convulsiones 6.2.3. Citarabina (Ara-C) Formulación Los viales contienen 100 mg de citarabina en polvo congelado seco. Almacenamiento A temperatura ambiente (El producto Alexan debe almacenarse a

menos de 15 grados C) Estabilidad Alexan es estable durante 3 años a menos de 15 grados C. Los viales

de Cytosar son estables durante 3 años a temperatura ambiente. Para la administración intratecal, reconstituir con Ringer-lactato sin conservantes o salino 0.9%.

Administración La dosis es dependiente de la edad. Consultar el protocolo Toxicidad Los efectos de la administración intratecal incluten cefalea, rigidez

de nuca, letargia, náuseas y vómitos

Toxicidad aguda durante/tras el tratamiento LACG99. APENDICE 7 Marque el campo apropiado en cada parámetro (Clasificación del NCI, modificada por la SIOP)

Grado 0 1 2 3 4

Estado general Actividad normal Alteración leve Actividades clara En cama Cuidado intensivo

mente disminuidas cuidado necesario muy enfermo

para la edad Toxicidad: Hematología Hemoglobina (g/l) Normal para la edad > 100 80-100 65-79 <65

Leucocitos (x 109/l) <4.0 3.0-3.9 2.0-2.9 1.0-1.9 <1.0

Granulocitos (x109/l) >2.0 1.5-1.9 1.0-1.4 0.5-0.9 <0.5

Plaquetas (x109/l) >100 75-100 50-74.9 25-49.9 <25

Toxicidad: Infección Infección No Leve Moderada. Pató- Grave. Patógeno Riesgo vital con

geno no identificado no identificado Hipotonía

antibioterapia i.v. antibioterapia i.v.

Fiebre (ºC) No 37.1-38 38.1-40 >40 durante < 24h >40 durante > 24h

Toxicidad: Náuseas Náuseas No Ingesta adecuada Ingesta disminuida Alimentación casi Nutrición parenter.

Puede comer nula

Vómitos (nº episodios/24h) 0 1 2 a 5 6 a 10 >10 o N. Parenter.

Toxicidad de mucosas Estomatitis No Ulcera indolora Eritema o úlcera Eritema o úlcera Nutrición parenter.

Eritema dolorosa. Puede comer

dolorosa. No puede comer

Debida a la estomatitis

Diarrea (deposiciones/d) No 2 a 3 4 a 6, o nocturnas, 7 a 9, o incontinen- > 10, o sanguino-

o dolor cólico cia o dolor cólico Lenta o necesidad

Grave. Patógeno De nutr. Parenteral

Toxicidad cutánea Cambios en la piel No Eritema Descamación seca, Descamación Dermatitis exfolia-

vasculitis, prurito húmeda. Ulceras Va. Necrosis.

Toxicidad renal Creatinina Normal para la edad <1.5 x normal 1.5 - 3 x normal 3.1 - 6 x normal > 6.0 x normal

Proteinuria (g/l) No < 3 3 a 10 > 10 Síndr. nefrótico

Hematuria No Microscópica Macros. No coágulo Macros. Coágulos Necesidad Transf.

Aclaramiento creat. 90 ó superior 60-89 40-59 20-39 19 ó menor

Toxicidad hepática Bilirrubina Normal para la edad Normal < 1.5 x normal 1.5 - 3 x normal > 3 x normal

SGOT/SGPT Normal para la edad < 2.5 x normal 2.6 - 5 x normal 5.1 - 20 x normal > 20 x normal

Toxicidad cardíaca Arritmia No Asintomática Recurrente/persist. Requerimiento Hipotensión,

No tratamiento No tratamiento de tratamiento Arritmia ventricul.

Desfibrilación

Función cardíaca Normal Asintomático, Asintomático ICC leve ICC grave o

EF inf del 20% de EF inf del 20% de Compensable con Refractaria

la línea de base la línea de base tratamiento

Ecocardiograma:LV-SF > 30% > 25% - 30 % 20% - 25 % 15% - 20% < 15%

Toxicidad neurológica Neurotoxicidad central No Somnolencia leve Somnolencia <50% Somnolencia >50% Coma,

agitación del tiempo, moderada del tiempo, grave Convulsiones

desorientación desorientación

Neurotoxicidad periférica No Parestesias, debi- Parestesias graves y Parestesias inso- Parálisis

lidad subjetiva leve /o debilidad leve portables, déficit

motor funcional

Anafilaxia

8. APENDICE 8 HOJA DE INFORMACION A LOS PADRES PARA EL TRATAMIENTO DEL LINFOMA

ANAPLASICO DE CELULAS GRANDES EN EL NIÑO. 8.1. GRUPO A: ESTADIO 1 El Doctor…………………………………………………………..le ha informado que su hijo padece un linfoma anaplásico de células grandes, un tipo poco frecuente de linfoma. Antes de que se inicie el tratamiento, tome el tiempo necesario para leer esta información cuidadosamente y discutirla con gente de su confianza (familia, amigos, pediatra de cabecera). Pregúntenos todo aquello que no le quede claro o toda información adicional que le parezca necesaria. ¿Cómo es el tratamiento? Su hijo recibirá quimioterapia durante aproximadamente 10 semanas. Tras un ciclo inicial corto de tratamiento, se administrarán 3 ciclos más intensos de quimioterapia, que incluyen diferentes medicamentos. Algunas se administrarán directamente en la sangre (intravenosa), mientras que otras deben ser administradas por la boca (oral). Además, es necesario administrar tratamiento directamente en el Líquido cefalo-raquídeo (intratecal), para eliminar alguna célula linfomatosa que hubiera podido alojarse en el Sistema Nervioso. Su médico le explicará el procedimiento. ¿Existe algún efecto colateral con este tratamiento? Existen riesgos ligados a cualquier medicamento quimioterápico, que su médico discutirá con Vd. Los diferentes medicamentos utilizados en este protocolo destruyen las células linfomatosas, pero también pueden dañar otras células sanas del organismo. El tratamiento será responsable de la caída del cabello y en algunos casos, de las úlceras de la boca y de la diarrea. Además, los medicamentos pueden producir vómitos, pero se administrará regularmente un tratamiento específico contra ellos. Algunos medicamentos afectan a la médula ósea, causando una disminución temporal de las células de la sangre. Una disminución del número de glóbulos rojos puede originar que su hijo/a se encuentre pálido y cansado (anémico). Puede necesitar transfusiones de sangre. Cuando los glóbulos blancos disminuyan, su hijo/a tendrá un mayor riesgo de infección, debiendo ser tratado con antibióticos. Si las plaquetas están bajas, su hijo/a puede sangrar fácilmente. También existe remedio transfusional para este problema. Las complicaciones son habitualmente de corta duración, pero su gravedad puede requerir que sea ingresado en el hospital. Efectos tóxicos menos frecuentes incluyen afectación del corazón, aunque el riesgo es muy pequeño. Sin embargo, la función cardíaca será vigilada de forma periódica. La fertilidad puede también verse afectada. Los efectos secundarios pueden ser discutidos individualmente si Usted lo desea Si tiene algunas cuestiones sobre cualquier parte del estudio, el Dr.……………………………………………………. responderá a sus preguntas.

HOJA DE INFORMACION A LOS PADRES PARA EL TRATAMIENTO DEL LINFOMA ANAPLASICO DE CELULAS GRANDES EN EL NIÑO

8.2. GRUPO B: AUSENCIA DE AFECTACION CUTANEA, MEDIASTINICA O VISCERAL El Doctor…………………………………………………………..le ha informado que su hijo padece un linfoma anaplásico de células grandes, un tipo poco frecuente de linfoma. Antes de que se inicie el tratamiento, tome el tiempo necesario para leer esta información cuidadosamente y discutirla con gente de su confianza (familia, amigos, pediatra de cabecera). Pregúntenos todo aquello que no le quede claro o toda información adicional que le parezca necesaria. ¿Cómo es el tratamiento? Su hijo recibirá quimioterapia durante aproximadamente 4-5 meses. Tras un ciclo inicial corto de tratamiento, se administrarán 6 ciclos más intensos de quimioterapia, que incluyen diferentes medicamentos. Parte del tratamiento está dirigido a eliminar cualquier célula linfomatosa que hubiera llegado al líquido cefalo-raquídeo, el fluido que se encuentra alrededor del sistema nervioso central. El medicamento utilizado más a menudo para ello es el Metotrexate. ¿Existe algún efecto colateral con este tratamiento? Existen riesgos ligados a cualquier medicamento quimioterápico, que su médico discutirá con Vd. Los diferentes medicamentos utilizados en este protocolo destruyen las células linfomatosas, pero también pueden dañar otras células sanas del organismo. El tratamiento será responsable de la caída del cabello y en algunos casos, de las úlceras de la boca y de la diarrea. Además, algunos medicamentos pueden causar vómitos, pero su hijo recibirá regularmente tratamiento específico para combatirlos. Otros medicamentos afectan a la médula ósea, causando temporalmente una disminución de las células de la sangre. Una disminución del número de glóbulos rojos puede originar que su hijo/a se encuentre pálido y cansado (anémico). Puede necesitar transfusiones de sangre. Cuando los glóbulos blancos disminuyan, su hijo/a tendrá un mayor riesgo de infección, debiendo ser tratado con antibióticos. Si las plaquetas están bajas, su hijo/a puede sangrar fácilmente. También existe remedio transfusional para este problema. Las complicaciones son habitualmente de corta duración, pero su gravedad puede requerir que sea ingresado en el hospital. Efectos tóxicos menos frecuentes incluyen afectación del corazón, aunque el riesgo es muy pequeño. Sin embargo, la función cardíaca será vigilada de forma periódica. La fertilidad puede también verse afectada. Los efectos secundarios pueden ser discutidos individualmente si Usted lo desea Si tiene algunas cuestiones sobre cualquier parte del estudio, el Dr.……………………………………………………. responderá a sus preguntas.

HOJA DE INFORMACION A LOS PADRES PARA EL TRATAMIENTO DEL LINFOMA ANAPLASICO DE CELULAS GRANDES EN EL NIÑO

8.3. ALTO RIESGO. El Doctor…………………………………………………………..le ha informado que su hijo padece un linfoma anaplásico de células grandes, un tipo poco frecuente de linfoma. Antes de que se inicie el tratamiento, tome el tiempo necesario para leer esta información cuidadosamente y discutirla con gente de su confianza (familia, amigos, pediatra de cabecera). Pregúntenos todo aquello que no le quede claro o toda información adicional que le parezca necesaria. ¿Cómo es el tratamiento? Su hijo recibirá quimioterapia durante un mínimo de 4-5 meses. Tras un ciclo inicial corto de tratamiento, se administrarán 6 ciclos más intensos de quimioterapia, que incluyen diferentes medicamentos. Parte del tratamiento está dirigido a eliminar cualquier célula linfomatosa que hubiera llegado al líquido cefalo-raquídeo, el fluido que se encuentra alrededor del sistema nervioso central. El medicamento utilizado más a menudo para ello es el Metotrexate. ¿Existe algún efecto colateral con este tratamiento? Existen riesgos ligados a cualquier medicamento quimioterápico, que su médico discutirá con Vd. Los diferentes medicamentos utilizados en este protocolo destruyen las células linfomatosas, pero también pueden dañar otras células sanas del organismo. El tratamiento será responsable de la caída del cabello y en algunos casos, de las úlceras de la boca y de la diarrea. Además, algunos medicamentos pueden causar vómitos, pero su hijo recibirá regularmente tratamiento específico para combatirlos. Otros medicamentos afectan a la médula ósea, causando temporalmente una disminución de las células de la sangre. Una disminución del número de glóbulos rojos puede originar que su hijo/a se encuentre pálido y cansado (anémico). Puede necesitar transfusiones de sangre. Cuando los glóbulos blancos disminuyan, su hijo/a tendrá un mayor riesgo de infección, debiendo ser tratado con antibióticos. Si las plaquetas están bajas, su hijo/a puede sangrar fácilmente. También existe remedio transfusional para este problema. Las complicaciones son habitualmente de corta duración, pero su gravedad puede requerir que sea ingresado en el hospital. Efectos tóxicos menos frecuentes incluyen afectación del corazón, aunque el riesgo es muy pequeño. Sin embargo, la función cardíaca será vigilada de forma periódica. La fertilidad puede también verse afectada. Los efectos secundarios pueden ser discutidos individualmente si Usted lo desea Si tiene algunas cuestiones sobre cualquier parte del estudio, el Dr.……………………………………………………. responderá a sus preguntas.

APENDICE 9 CONSENTIMIENTO INFORMADO

Protocolo de tratamiento de Linfomas Anaplásicos en el Niño

INICIAL 1 He leído y comprendido la hoja informativa sobre el tratamiento y he tenido la oportunidad de preguntar mis dudas 2 Comprendo que algunas partes del historial de mi hijo necesiten ser revisadas en donde se centralice este protocolo 3 Estoy de acuerdo en que mi hijo/yo mismo sea tratado Según este protocolo …………………………………………… ……………………………….. ……………………………. Nombre del paciente Firma Fecha ………………………………………….. ………………………………… ……………………………… Nombre de la persona Firma Fecha que toma la autorización

10. APENDICE 10 Bibliografía

1. KADIN ME: Primary Ki-1 positive anaplastic large cell lymphoma: a distinct

clinicopathologic entity. Ann Oncol 5: S25-S30, 1994 (suppl 1). 2. HARRIS NL, JAFFE SE, STEIN H, et al: A revised European-American classification

of lymphoid neoplasms: A proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 84: 1361-1362, 1994.

3. REITER A, SCHRAPPE M, TIEMANN M, et al: Successful treatment strategy for

Ki-1 anaplastic large-cell lymphoma of childhood: A prospective analysis of 62 patients enrolled in three consecutive BFM group studies. J Clin Oncol 12: 899-908, 1994.

4. DELSOL G, AL SAATI T, GATTER C et al: Coexpression of epithelial membrane

antigen (EMA), Ki-1 and Interleukine-2 receptor by anaplastic large cell lymphomas: diagnostic value in so-called malignant histiocytosis. Am J Pathol, 130: 59-70, 1988

5. RIMOKH R, MAGAUD JP, BERGER F, et al: A translocation involving a specific

breakpoint (q35) on chromosome 5 is characteristic of anaplastic large cell lymphoma (Ki-1 lymphoma). Br J Haematol 71: 31-36, 1989.

6. LAMANT L, MEGETTO F, AL SAATI T et al: High incidence of the t(2;5) (p23; q35)

translocation in anaplastic large cell lymphoma and its lack of detection in Hodgkin's disease. Comparison of cytogenetic analysis, reverse transcriptase-polymerase chain reaction and P-80 immunostaining. Blood 87: 284-291, 1996

7. BENNARROCH D, MEGUERIAN-BEDOYAN Z, LAMANT L et al. Alk-positrive

lymphoma: asingle disease with a broad spectrum of morphology. Blood 91: 2076-84, 1998

8. REITER A, TIEMANN M, SCHRAPPE M et al. A short pulse chemotherapy is an

efficient treatment for anaplastic large cell lymphoma of childhood: report of the german-austrian-swiss trial NHL-BFM 90. Med Ped Oncol, 1997, 29, 357 (abstract)

9. BRUGIERES L, LE DELEY MC, PACQUEMENT H et al: CD3O positive anaplastic large

cell lymphoma in children ; analysis of 82 patients enrolled in two consecutive studies of the French Society of Pediatric Oncology. Blood, 1998, 92, 3591

10. WILLIAMS D, GERRARD M, CARTER R et al. Large cell anaplastic lymphoma (ALCL) –

the UK experience. Med Ped Oncol, 1997, 29, 435 (abstract). 11. ROSOLEN A, PILLON M, PUTTI MC. Interim results of the first Italian protocol for

the treatment of pediatric non-hodgkin lymphomas. Med ped oncol, 1997, 29, 431 (abstract).

12. ROSOLEN A. Personnal communication

13. LE DELEY MC, REITER A, WILLIAMS D et al. Pronostic factors in childhood anplastic large cell lymphoma: results of the European Intergroup Study. (abstract Lugano 1999)

14. BRUGIERES L, QUARTIER P, LE DELEY MC et al. Relapses of childhood anaplastic

large cell lymphoma: treatment results in a series of 41 children - a report from the French Society of Pediatric Oncology. Submitted

15. KAPLAN EL AND MEIER P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J

Am Stat Assoc. 53:457-481, 1958 16. MACHIN D, CAMPBELL M, FAYERS P, PINOL A. Sample size tables for clinical

studies. Oxford, Blackwell Science, 1997 17. COX DR: Regression Models and Lifetables. J Roy Stat Soc , Series B. 34:187-

220,1972 18. O'BRIEN PC, FLEMING TR. A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics.

35:549-556, 1979 19. LAN KG AND DEMETS DL. Discrete sequential boundaries for clinical trials.

Biometrica. 70:659-663, 1983 20. WALD. A sequential analysis. Wiley, New York, 1947

11. APENDICE 11 Aspectos organizativos

La organización de este estudio internacional se llevará a cabo según los siguientes procedimientos acordados: 11.1. Situación del estudio Se trata de un estudio colaborativo entre varios grupos nacionales participantes en condiciones de igualdad. Los grupos del núcleo inicial son AIEOP, BFM alemán, BFM austríaco, BFM suizo, SFOP, UKCCSG, Polonia, SEOP, DCLSG, Bélgica, NOPHO-NHL. Otros grupos nacionales pueden unirse al estudio tras discusión con el Comité. 11.2. Comité Directivo Uno ó dos oncólogos pediatras por cada grupo nacional participarán en el Comité directivo del estudio, y al menos dos estadísticos. El Comité Directivo se reunirá convenientemente para asegurar el tratamiento de los pacientes, su inclusión y la evolución, para asegurar el desarrollo adecuado del estudio. La información enviada dos veces al año al Comité Directivo incluirá: - Tasa de incremento, descripción de las causas de no inclusión - Asignación de grupo - Datos de toxicidad - Descripción de incidentes - Curvas de supervivencia (global y libre de eventos) de la población total Análisis intermedios ciegos serán dados al Comité Directivo (curvas sin identificación de grupos y con tests) Todas las decisiones científicas concernientes a la finalización, continuación o cualquier cambio en el estudio serán llevadas a cabo por el comité directivo tras discusión con el Comité de Monitorización de Datos. 11.3. Comité de Monitorización de Datos (CMD) Un Comité independiente de Monitorización de Datos compuesto por 4 expertos internacionales monitorizará el progreso del estudio en el terreno ético y científico. El papel del CMD será: a- Revisar el incremento anual b- Examinar los análisis intermedios: el plantean de Se 3 secuenciales del análisis: los

límites de O’Brien-Fleming requieren una evidencia muy convincente de que el efecto terapéutico es real para una finalización precoz del estudio. Estos análisis intermedios serán confidenciales. Sobre la base de estos análisis, el CMD recomendará si el estudio debe continuar, si se deben realizar cambios o si se debe interrumpir de forma prematura.

c- Monitorización de la toxicidad: Cada 6 meses el equipo estadístico del ensayo hará llegar a los miembros del CMD un informe sobre la toxicidad. EL CMD revisará estos datos intermedios, aunque ésta sea una responsabilidad del Comité Directivo. Este procedimiento bianual previene contra los problemas mayores de toxicidad.

d- Examen de otros protocolos: El CMD revisará los informes de estudios relacionados realizados por otros grupos u organizaciones para determinar si tal información afecta materialmente los objetivos o los hallazgos preliminares del ensayo.

e- Otros: EL CMD será consultado para revisar cualquier modificación mayor del estudio propuesta por el Comité directivo antes de su aprobación

11.4. El Protocolo a- Todos los grupos nacionales utilizarán un protocolo común en el estudio internacional. La

versión original del protocolo en lengua inglesa será guardada en el centro británico de datos (UKCCSG). Una traducción literal de la versión inglesa, será realizada, si es necesario, por cada grupo nacional.

b- Cada grupo nacional será responsable de la distribución de protocolos a los centros de su país

c- Cada grupo nacional podrá, de forma independiente, añadir apéndices dirigidos a solucionar problemas locales, siempre que no afecten los objetivos esenciales del protocolo internacional.

d- Tras la aprobación de la versión final, cualquier corrección al protocolo debe ser consensuada por todos los grupos nacionales. El centro unificado de datos, como coordinador del protocolo, emitirá la versión revisada del protocolo, cuando se requiera.

11.5. Hoja de datos del estudio a- Todos los grupos nacionales utilizarán un formato común que será enviado

electrónicamente a la central de datos usando un sistema de codificación común. b- Cada grupo nacional será responsable de la distribución de las hojas de datos a los

centros c- Hojas de datos adicionales podrán ser producidas independientemente por cada grupo

nacional para la recogida de datos adicionales a los requeridos en el estudio internacional

d- Tras la aprobación final del formato unificado, toda corrección será consensuada por todos los grupos nacionales. El centro de datos central será responsable de la emisión de las hojas de datos corregidas

e- Cada grupo nacional recogerá los datos de sus propios pacientes y será responsable de la calidad de los datos, de acuerdo a las prácticas locales. Los datos serán enviados, al menos cada 6 meses.

f- Cada grupo nacional decidirá si el registro y las dos randomizaciones se llevan a cabo en su propio centro de datos o se envían por fax a la central.

g- La base de datos global se encuentra en el centro de datos de la SFOP (Central de Datos)

h- La dirección del Centro de datos de la SFOP (Central) es: Département de Biostatistique et d’Epidémiologie Institut Gustave Roussy 39, Rue Camille Desmoulins (F) 94805 Villejuif cedex

11.6. Confidencialidad de los datos de los pacientes: a- La utilización de nombres como identificadores de pacientes en hojas de papel o bases

de datos se realizará de acuerdo a las prácticas nacionales. b- Un identificador abreviado de cada paciente será utilizado para la transferencia de

datos y para la base de datos central 11.7. Control de calidad de los datos: a- A la recepción de las hojas de registro en el centro de datos nacional se realizará una

revisión de los datos antes de su transferencia a la base de datos central. Cualquier corrección en los programas de revisión requerirá un consenso de todos los grupos nacionales.

b- La verificación de los datos se realizará de acuerdo con las prácticas nacionales. Una verificación cruzada de los datos informados será realizada ocasionalmente entre centros nacionales, mediante una muestra de las hojas de registro.

c- Los errores comprobados en la base de datos central, tras su recepción desde el grupo nacional, serán devueltos a la central nacional.

11.8. Análisis y monitorización de datos: a- Los resultados de los análisis intermedios de evolución y toxicidad serán informados al

CMD tal como se describe previamente. EL CMD puede recomendar al comité internacional del estudio la suspensión precoz, la continuación o la extensión del estudio.

b- Los informes elaborados por los registros de datos nacionales sobre la evolución global pueden circular localmente sujetos a la aprobación por el CMD. Ninguna otra publicación está permitida.

11.9. Acontecimientos adversos a- Cualquier acontecimiento adverso (muerte, recidiva o toxicidad no hematológica de

Grado IV con riesgo vital) será informada inmediatamente por la institución que trata al paciente al grupo nacional y remitida a otros grupos nacionales, actuando luego de acuerdo a las prácticas locales.

b- Los criterios de toxicidad serán los mismos para todos los grupos participantes y aparecen en el Apéndice 4.

11.10. Revisión anátomo-patológica a- En todos los casos el diagnóstico se basará en la observación por el patólogo local, pero

se enviarán laminillas para revisión por un miembro del panel de patólogos. b- Los casos que no reúnan los criterios clásicos de diagnóstico (histopatología típica,

inmunohistoquimia: CD30+, EMA+, NPM-ALK+ (si disponible), inmunofenotipo T o nulo), serán revisados por el patólogo nacional antes de la segunda randomización.

c- Los casos especiales, incluyendo los de inmunofenotipo atípico, serán revisados por todo el comité de patólogos.

d- Los datos anátomo-patológicos del grupo nacional serán discutidos en la reunión del comité internacional del estudio. El comité de patólogos se reunirá convenientemente.

11.11. Aprobación ética institucional/local y Consentimiento informado: a- La aprobación por el Comité de Ética local/institucional seguirá las prácticas nacionales

aceptadas b- Se utilizarán los procedimientos nacionales habituales para el consentimiento

informado, con los documentos referidos anteriormente. 11.12. Contactos y miembros de los Comités nacionales: Los miembros del núcleo inicial de cada país se detallan a continuación:

1.1.1. BFM. Germany (Berlin-Frankfurt-Münster group)

Paediatric oncologist Data-management Pathologist Statistician Name Alfred Reiter Ulricke Meyer Markus Tiemann

Pr Parwaaresch Martin Zimmermann

Address Justus-Liebig University Gieβen-Klinikum, Dept of Paediatric Haematology and Oncology Feulgenstr. 12 D-35385 GieBen

BFM NHL study Centre Justus-Liebig University Gieβen-Klinikum, Dept of Paediatric Haematology and OncologyFeulgenstr. 12 D-35385 GieBen

Institut für Hämatopathologie der Christian - Albrechts- Universitata zu Kiel Niemannsweg 11 D-24105 Kiel

Medizinische Hochschule Hannover Kinderheilkunde IV Carl-Neuberg-str.1 D-30625 Hannover

Tel 00 49 641 9943420 00 49 641 9943420 00 49 431 597 34 25 00 49 511 532 3764 Fax 00 49 641 9943429 00 49 641 9943429 00 49 431 597 34 26 00 49 511 532 9029 Email reiter.alfred@paediat.med.uni-

giessen.de Zimmermann.martin@mh-

hannover.de

1.1.2. BFM. Austria

Paediatric oncologist Data-management Pathologist Statistician Name Helmut Gadner

(Georg Mann ?) Jeanine Regelsberger Ingrid Simonitsch Ulrike Potschger

Address St Anna Kinderspital Kinderspitalg.6 A-1090 WIEN

St Anna Kinderspital Dokumentation Kinderspitalg.6 A-1090 WIEN

Klinisches Instit. F. Klinische Pathologie Währinger Gürtel 18-20, A-1090 WIEN

St Anna Kinderspital Dokumentation Kinderspitalg.6 A-1090 WIEN

Tel 00 43 1 401 70 250 00 43 1 401 70 478 00 43 1 400 36 50 00 43 1 401 70 477 Fax 00 43 1 401 70 70 00 43 1 401 70 430 00 43 1 405 34 02 00 43 1 401 70 430 Email gadner@ccri.univie.ac.at regelberger@ccri.univie.ac.at poetschger@ccri.univie.ac.at

Email mann@ccri.univie.ac.at

1.1.3. BFM. Switzerland

Paediatric oncologist Data-management Pathologist Name Dr Felix Niggli Address Universitats-Kinderkliik

Steinweisstrasse 75 CH-8032 Zurich

Tel 00 41-1-266 78 23 Fax 00 41-1-266 71 71 Email Felix.niggli@kispi.unizh.ch

1.1.4. SFOP (Société Française d’Oncologie Pédiatrique)

Paediatric oncologist Data-management Pathologist Statistician Name Laurence Brugières Nathalie Bouvet-Forteau Georges Delsol Marie-Cécile Le Deley Address Dépt de Pédiatrie

Institut Gustave Roussy 39 rue C. Desmoulins F-94 805 Villejuif Cedex

Dépt de Biostatistiques Institut Gustave Roussy 39 rue C. Desmoulins F-94 805 Villejuif Cedex

Lab. d’anatomo-pathologie Hôpital Purpan Place du Dr Baylac F-31059 Toulouse

Dépt de Biostatistiques Institut Gustave Roussy 39 rue C. Desmoulins F-94 805 Villejuif Cedex

tel 00 33 1 42 11 41 89 00 33 1 42 11 41 42 00 33 5 61 77 21 01 00 33 1 42 11 54 44 fax 00 33 1 42 11 52 75 00 33 1 42 11 52 07 00 33 5 61 77 76 03 00 33 1 42 11 52 07 e.mail brugiere@igr.fr bouvet@igr.fr le_deley@igr.fr

1.1.5. Poland

Paediatric oncologist Data-management (Paediatric Oncologist)

Pathologist

Name Janina Boguslawska-Jaworska Grazyna Wrobel M. Rzeszutka Address Dept. of Children’s Oncology &

Haematology ul. Bujwida 44 50 345 Wroclaw

Dept. of Children’s Oncology & Haematology ul. Bujwida 44 50 345 Wroclaw

Dept. Pathology University of Medicine, ul. Marcinkoskiego 1, Wroclaw

tel 00 48 71 328 20 40 00 48 71 328 20 40 00 48 71 221029 fax 00 48 71 328 20 40 00 48 71 328 20 40 e.mail jbj@pedhemat.am.wroc.pl gwrobel@pwr.wroc.pl

1.1.6. UKCCSG (United Kingdom Children’s Cancer Study Group)

Paediatric oncologist Data-management Pathologist Statistician Name Denise Williams Rachel Hobson Keith Mc Carthy John Imeson Address Addenbrooke’s NHS Trust

Children’s Service Box n°181 Hills Road Cambridge CB2 2 QQ

United Kingdom Children's Cancer Study Group 22-28 Princes Road West Leicester LE1 6TP

Dept. of Histopathology Gloucestershire Royal Hospital Great Western Road Gloucester

United Kingdom Children's Cancer Study Group 22-28 Princes Road West Leicester LE1 6TP

tel 00 44 1 223 216878 00 44 1 162 525413 00 44 1 452 395262 00 44 1 162 525410 fax 00 44 1 223 216966 00 44 1 162 523281 00 44 1 452 395285 00 44 1 162 523281 e.mail d.m.williams@medschl.cam

.ac.uk rg16@le.ac.uk

1.1.7. AIEOP (Associazione Italiana di Ematologia ed Oncologia Pediatrica)

Paediatric oncologist Data-management Pathologist Name Angelo Rosolen Marta Pillon Emanuele d’Amore Address Clinica di Oncoematologia Pediatrica

Università di Padova, Via Giustiniani 3 35128 - Padova

Clinica di Oncoematologia PediatricaUniversità di Padova Via Giustiniani 3 35128 - Padova

Istituto di Anatomia Patologica Università di Padova Via Gabelli 61 35121 Padova

tel 00 39 49 821 3579 00 39 49 821 3579 00 39 049 827 2253 fax 00 39 49 821 3510 00 39 49 821 3510 0039 49 827 2263 e.mail rosolen@child.pedi.unipd.it pillon@child.pedi.unipd.it eda@ux1.unipd.it

1.1.8. NOPHO-NHL for the Scandinavian group

Paediatric oncologist Pediatric oncologist Data-management Statistician

Pathologist

Name Olle Bjork Ildiko Marky Dr Goran Gustavsson Dr Anja Porwit Address Pediatric Cancer Unit

Astrid Lindgrens Childrens Hosp. Karolinska Hosp. 17 176 Stockholm Sweden

Dept. of Oncology & Haematology Inst Paediatrics Göteborg University Smorslotts g. 141685 Göteborg Sweden

Pediatric Cancer Research Unit Astrid Lindgrens Childrens Hosp. Karolinska Hosp. 17 176 Stockholm Sweden

Divisionem for Histopatologi, Karolinska sjukhuset 17176 Stockholm Sweden

tel 00 46 8 51774717 or 2870 00 46 31 3434663 00 46 8 51772870 00 46 08 5177 4518 fax 00 46 8 51773283 00 46 31 843010 00 46 8 51 773184 00 46 08 5177 5843 e.mail ildiko.marky@pediat.gu.se Birgitta.de.Verdier@kbh.ki.se aos@divonk.ks.sc vobilm@pediat.gu.se

1.1.9. SEOP- Spain

Paediatric oncologist Data-management Pathologist Name Rafael Fdez-Delgado Begoña Giner Maximo Fraga Address Registro Nacional Tumores Infantiles

Blasco Ibanez 15 46010 Valencia Spain

Deparamento de Anatomia Hospital Xeral de Galicia Galeras s/n 15706 Santiago de Compostela Spain

tel 00 34 96 3692466 00 34 981 540 147 fax 00 34 96 3613975 00 34 981 540 148 e.mail RNTI@uv.es apfraga@uscmail.usc.es

1.1.10. Belgium

Paediatric oncologist Trial nurse Pathologist Name Anne Uyttebroeck Danielle Lemmens Address Department of Paediatrics

O. Z. Gasthuisberg Herestraast 49 3000 Leuven

tel 00 32 16 34 38 41 fax 00 32 16 34 38 42 e.mail Anne.Uyttebroeck@uz.kuleuven.ac.be

1.1.11. DCLSG (Dutch Childhood Leukemia Study Group)

Paediatric oncologist Data-management / statistician Pathologist Name Inge Apple Fransje van Weerden Pr Ph M Kluin Address DCLSG

PO Box 43515 2504 AM Den Haag The Netherlands

DCLSG PO Box 43515 2504 AM Den Haag The Netherlands

Postbus 9600 2300 RC Leiden The Nederlands

tel 00 31 10 463 6691 (visiting address) 00 31 70 367 4545 00 31 71 526 9111 fax 00 31 70 367 0868 (DCLSG)

00 31 10 463 6801 (visiting address) 00 31 70 367 0868

e.mail appel@alkg.azr.nl snwlk@wxs.nl