INFLAMACION AGUDA

Dr. Gustavo Cerrillo Sánchez

INFLAMACION

• Reacción de un TEJIDO y su MICROCIRCULACION ante un estimulo patogénico.

• Se caracteriza por:– Elaboración de mediadores inflamatorios– Movimiento de fluidos y leucocitos desde la

sangre al tejido extravascular.

INFLAMACION

• Esta respuesta localiza y elimina:– Células alteradas– Partículas extrañas– Microorganismos– Antígenos

• Finalmente prepara el camino para retornar a la función y estructura normal.

OBJETIVO DE LA INFLAMACION

• La respuesta inflamatoria tiene como objetivo principal:

• Eliminar la injuria patogénica• Remover componentes de tejido lesionado• Permitir que se realice la reparación tisular.

OBJETIVO DE LA INFLAMACION

• Contención o eliminación de agentes injuriantes, protegiendo tejidos, órganos y al organismo del daño.

• Importación de células especificas para atacar y destruir agentes injuriosos (ej. Organismos infecciosos, toxina, cuerpos extraños), digerir enzimáticamente o localizarlos.

• El carácter de la respuesta inflamatoria es modulada dependiendo de varios factores:– Naturaleza del agente– Extensión del tejido dañado– Medio en que se produce

Inflamación

• Aguda - minutos a días

– Caracterizado por fluídos y proteína. – PMN’s

• Crónica – semanas a años

– Linfocitos y macrófagos

• I. AGUDA - PMN’s (Polimorfonucleares)• I. CRONICA – Células mononucleares

EXUDADO

INFLAMACION AGUDA

Los cinco signos cardinales locales de la inflamación

– Calor– Rubor– Tumor– Dolor– Limitación

funcional

Los cinco signos cardinales locales de la inflamación

Los componentes mayores de la inflamación responsables por los signos locales son: Calor - vasodilataciónRubor- vasodilataciónEdema - permeabilidad vascularDolor - liberación de mediadores/pmn’sPérdida de la función - liberación de

mediadores/pmn’s

Inflamación aguda

• Inmediata y temprana respuesta a la injuria para enviar mediadores de defensa del hospedero –leucocitos y proteínas plasmáticas- al lugar de injuria.

• El punto? Conseguir los PMNs para el foco tan rápido como sea posible

Inflamación aguda Componentes mayores

• Vasodilatación• Permeabilidad endotelial• Extravasación de PMNs

INFLAMACION AGUDAComponentes

• Alteraciones en el calibre vascular. Incremento del flujo sanguíneo.

• Cambios estructurales en la microvasculatura, permite que las proteínas plasmáticas y los leucocitos dejen la circulación.

• Emigración de los leucocitos de la microcirculación, su acumulación en el foco de injuria.

Inflamacion Aguda

• La respuesta de la IA comienza con:1.Injuria directa2.Estimulación de componentes estructurales o

celulares de un tejido, e incluye:– Células parenquimales– Microvasculatura– Macrófagos tisulares y mastocitos– Células mesenquimales (fibroblastos)– Matriz extracelular

Componentes de la respuesta inflamatoria

Estímulos para la Inflamación Aguda

– Infecciones y toxinas microbianas – Trauma (heridas cortantes, penetrantes) – Agentes físicos y agentes químicos (Quemaduras,

irradiación; químicos ambientales) – Necrosis tisular (de cualquier causa) – Cuerpos extraños (polvo, suturas, etc.) – Reacciones inmunitarias (reacciones de

hipersensibilidad)

Mediadores de la respuesta inflamatoria

Cambios Vasculares

• Cambios diseñados para maximizar el movimiento de proteínas plasmáticas y células circulantes hacia fuera de la circulación y hacia el lugar de injuria o infección.

VARIABLES:

• Presión hidrostática• Presión oncótica• Presión osmótica• Flujo linfático

Cambios vasculares de flujo y calibre

• Vasodilatación, sigue a constricción transitoria de arteriolas, terminando en pocos segundos.

• Flujo sanguíneo incrementado, causa del “calor” y “rubor”.

• Vasodilatación, mediadores, histamina y oxido nítrico, sobre la musculatura lisa vascular.

Mediadores inflamatorios para la permeabilidad vascular incrementada

Permeabilidad vascular incrementada

• Pérdida de proteínas del plasma reduce P oncótica intravascular e incrementa la P oncótica del fluido intersticial.

• P hidrostática incrementada, provoca un marcado flujo de líquido y su acumulación en tejido intersticial.

• Este incremento neto resulta en EDEMA.

Estasis

• Pérdida de líquido, concentración de hematíes en pequeños vasos sanguíneos, viscosidad incrementada, lento flujo.

• Leucocitos, principalmente PMN se acumulan en endotelio vascular. Los leucocitos se adhieren al endotelio, y luego migran a través de la pared vascular hacia el tejido intersticial.

Endotelio venular permeable

• El intercambio normal de fluído y la permeabilidad vascular son críticamente dependientes de un endotelio intacto.

CELULAS DE LA INFLAMACION

• Neutrófilo• Célula endotelial• Monocito/macrófago• Mastocito/basófilo• Eosinófilo• Plaqueta

EVENTOS CELULARES

• EXTRAVASACION. Secuencia:• En el lumen: marginación, rodamiento, y

adhesión al endotelio. Endotelio activado permite unión a leucocitos.

• Transmigración a través del endotelio (diapedesis)

• Migración en tejidos intersticiales hacia un estímulo quimiotáctico.

Marginación

Migración leucocitaria en vasos sanguíneos

• En flujo venular sanguíneo normal, los eritrocitos en columna central axial.

• Enlentecimiento de flujo sanguíneo provoca cambios en condiciones hemodinámicas

– Leucocitos asumen posición periférica; MARGINACION. – Leucocitos ruedan lentamente y se adhiere transitoriamente;

RODAMIENTO.– Finalmente se detienen en algún punto y se adhieren

fírmemente.

Migración leucocitaria en vasos sanguíneos

• El endotelio, se cubre de leucocitos dando apariencia de PAVIMENTADO. Leucocitos insertan seudópodos en las uniones entre células endoteliales y asume posición entre la célula endotelial y la membrana basal.

Migración leucocitaria en vasos sanguíneos

• Adhesión leucocitaria y transmigración, regulada por: – moléculas de adhesión del

leucocito, – de las superficies endoteliales, – quimioatrayentes.

• Los Receptores de adhesión pertenecen a 4 familias moleculares:– Selectinas,– Superfamilia immunoglobulinas,– Integrinas,– Glicoproteínas tipo mucina.

Adhesión del neutrófilo y extravasación

Moléculas de adhesión

Quimiotaxis• Locomoción orientada a través de gradiente químico. • Todos los granulocitos, monocitos y, en menor grado

linfocitos, responden a estímulos quimiotácticos con variada velocidad.

• Actúan como quimioatrayentes.– Agentes exógenos. Productos bacterianos. Péptidos o

lípidos.– Agentes endógenos:

• componentes del sistema de complemento, C5a; • productos de la vía de lipoxigenasa, leukotrieno B4

(LTB4 ); y • citokinas, particularmente aquellas de la familia

Quimiokinas (ej. IL-8).

Activación leucocitaria• Resulta en incremento de Ca2+ citosólico y activación de

enzimas tales como protein kinasa C y fosfolipasas A2 . • Las respuestas funcionales que son inducidas en la activación

leucocitaria incluyen las siguientes: – Producción de metabolitos de ácido araquidónico. – Degranulación y secreción de enzimas lisosomales y activación

del estallido oxidativo.– Secreción de citokinas, que amplifica y regula reacciones

inflamatorias.– Modulación de moléculas de adhesión de leucocitos.

Fagocitosis

• La fagocitosis y la liberación de enzimas por neutrófilos y macrófagos son responsables de la eliminación de agentes injuriantes

• Importantes beneficios de la acumulación de leucocitos en el foco inflamatorio.

Fagocitosis

• La fagocitosis comprende tres pasos secuenciales:

• Reconocimiento y adhesión• Engullimiento• Destrucción o degradación.

Fagocitosis• Reconocimiento y adherencia.

Reconocimiento de partículas por receptores de la superficie leucocitaria. Eficiencia mejora si opsonizados por proteínas específicas.

• Engullimiento. Durante engullimiento, pseudópodos rodean partícula creando fagosoma, que se fusiona con la membrana de un gránulo lisosomal.

• Destrucción . Se da dentro de neutrófilos y macrófagos. La destrucción microbiana es mejorada por mecanismos dependientes de oxígeno.

MEDIADORES QUIMICOS DE LA INFLAMACION

• Los mediadores se originan del plasma o de las células (en gránulos intracelulares).

• Producción es iniciada por productos microbianos o proteínas del hospedero (complemento, kininas, etc)

• Realiza su actividad biológica al ligarse a receptores específicos en las células blanco.

MEDIADORES QUIMICOS DE LA INFLAMACION

• Aminas vasoactivas • Proteasas plasmáticas • Complemento • Kininas • Sistema de la coagulación • Sistema Fibrinolítico • Metabolitos del ácido araquidónico • Leukotrienos • Factor Activador de plaquetas • Citokinas• Oxido Nítrico

Mediadores químicos de la inflamación

AMINAS VASOACTIVAS• HISTAMINA • Ampliamente distribuída en los tejidos, (mastocitos, basófilos y

plaquetas). Es liberada de los gránulos en respuesta a: – Injuria física– Reacciones inmunes – Anafilotoxinas (C3a y C5a)– Proteínas liberadoras de histamina derivada de leucocitos– Neuropeptidos (ej, sustancia P)– Citokinas (IL-1, IL-8).

• En humanos, produce:– Dilatación de arteriolas– Incrementa la permeabilidad de venulas.

AMINAS VASOACTIVAS

• SEROTONINA • (5-hidroxitriptamina), Acciones similares a la histamina. En

plaquetas, células enterocromafines. • La liberación de serotonina (e histamina) en plaquetas es

estimulada cuando se agregan después de contacto con colágeno, trombina, ADP, y complejos antígeno-anticuerpo.

• Incrementa permeabilidad vascular

PROTEASAS PLASMATICAS

• Una variedad de fenómenos en la respuesta inflamatoria son mediadas por proteínas plasmáticas que pertenecen a tres sistemas interrelacionados:

• Sistema de complemento• Sistema de kininas• Sistema de Coagulación

Factor XII Hageman es fuente de activación de mediadores vasoactivos

• Es activado al contacto con superficies de carga negativa (MB, enzimas proteolíticas, LPS bacterianos, cuerpos extraños). Provoca:

• Conversión de plasminógeno a plasmina• Conversión de prekalikreina a kalikreina• Activación de la vía alterna del complemento• Activación del sistema de coagulación.

SISTEMA DEL COMPLEMENTO

• Sistema de proteínas del plasma y superficies celulares.

• Actividad biológica de componentes del complemento:– Anafilotoxinas

• Incremento de permeabilidad vascular• Contracción de musculo liso • Quimiotaxis

– Opsonización.– Moléculas proinflamatorias– Lisis.

Sistema del Complemento Activación y funciones

SISTEMA DE LAS KININAS

• El Sistema de las kininas genera péptidos vasoactivos de proteínas plasmáticas llamados kininógenos, por la acción de proteasas específicas llamadas kalikreinas. Regula múltiples procesos fisiológicos (P.A, contracción y relajación músculo liso, migración celular, activación de células inflamatorias, etc).

• Gran capacidad de ampliar respuesta inflamatoria por estimulación de células tisulares y células inflamatorias, para generar mediadores adicionales: Prostanoides, citokinas (FNT), oxido nítirico, etc.

• Bradikinina – Incrementa permeabilidad vascular, – Contracción de músculo liso, – Dilatación de vasos sanguíneos.– Dolor

SISTEMA DE LA COAGULACION

• Dividido en dos vías que convergen, culminando:– Activación de trombina (Factor

IIa/Trombina a partir de protrombina/Factor II)

– Formación de fibrina.

• La trombina cumple importante papel entre el sistema de la coagulación e inflamación.

SISTEMA DE LA COAGULACION• La trombina, inicia varias respuestas que inducen

inflamación. Incluye: – Movilización de P-selectina, – Producción de quimiokinas, – Expresión de moléculas de adhesión endotelial

para leucocitos (integrinas)– Inducción de ciclooxigenasa-2 y– Producción de prostaglandinas– Producción de PAF y óxido nítrico– Cambios de forma endotelial.

Interrelación de Sistemas Plasmáticos

METABOLITOS DEL ACIDO ARAQUIDONICO: PROSTAGLANDINAS, LEUCOTRIENOS Y LIPOXINAS

• Fosfolípidos y derivados de ac grasos liberados de membranas plasmáticas son metabolizadas en medidadores y reguladores homeostaticos por células inflamatorias y tejidos injuriados.

• Autocoides. En procesos biológicos como inflamación y hemostasis.

• Eicosanoides, Sintetizados por dos clases de enzimas: ciclooxigenasas (prostaglandinas y tromboxanos) y lipoxigenasas (leukotrienos y lipoxinas).

METABOLITOS DEL ACIDO ARAQUIDONICO

Acción inflamatoria de eicosanoides

Acción Metabolito

Vasoconstricción Tromboxano A2 , leukotrienos C4 , D4 ,

E4

Vasodilatación PGI2 , PGE1 , PGE2 , PGD2

Permeabilidad vascular incrementada Leukotrienos C4 , D4 , E4

Quimiotaxis, adhesión de leucocitos Leukotrieno B4 , HETE, lipoxinas

Factor activador de Plaquetas (PAF)

• Mediador derivado de fosfolípidos de membrana celular.• Estimula:

– plaquetas – neutrófilos – monocitos/macrófagos – células endoteliales – Células musculares de músculo liso

• Sus efectos son regulados por acetilhidrolasas inactivantes de PAF.• Causa:

– Agregación plaquetaria– Degranulación de serotonina– Vasoconstricción, – Broncoconstricción, – Expresión de moléculas de adhesión– Incrementa permeabilidad de microvasculatura.

CITOKINAS• Grupo de proteínas de bajo

peso molecular. Hormonas inflamatorias secretadas por células.

• Actúan al ligarse a receptores específicos de membrana, el cual señala la vía de segundo mensajero.

• Producen incremento o disminución en la expresión de proteínas de membrana, proliferación y secreción de efectores moleculares.

• Linfokina (c. producida por linfocitos)• Monokina (c. producida por monocitos• Quimiokina (c. Con actividad quimiotáctica)• Interleukina (c. Producida por un leucocito y que actúa sobre

otros leucocitos)• Citokinas pueden actuar sobre las células que las secretan

(acción autocrina), sobre las células vecinas (acción paracrina), o sobre células distantes (acción endocrina).

Citokinas involucradas en respuesta inflamatoria aguda y crónica

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TNF) INTERLEUKINA 1

• TNF-alfa e IL-1.

• Producidas principalmente por macrófagos activados.

• Secreción de TNF e IL-1 puede ser estimulada por endotoxinas y otros productos microbianos, complejos inmune, injuria física, etc.

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TNF) INTERLEUKINA 1

• Acciones más importantes en:– Endotelio, – Leucocitos, fibroblastos – Inducción de reacciones de fase aguda.

• Fiebre• Pérdida de apetito • Tendencia al sueño • Liberación de neutrófilos en la circulación • Liberación de corticotropina y corticosteroides

• En caso de TNF:– Efectos hemodinámicos de shock séptico-hipotensión, resistencia

vascular disminuída, incremento de frecuencia cardíaca, disminución de pH sanguíneo.

– Regula masa corporal (movilización de lípidos y proteínas) y supresión de apetito. TNF contribuye a la pérdida de peso y anorexia.

QUIMIOKINAS• Familia de proteínas, quimioatrayentes para específicos tipos

de leucocitos. • Casi 50 diferentes quimiokinas y 20 diferentes receptores. • Generan gradiente quimiotáctico al ligarse a proteoglicanos

de MEC o superficies celulares• Altas concentraciones de quimioquinas persisten en tejido

injuriado.

OXIDO NITRICO (NO)• Mediador de la inflamación. Gas soluble producido:

– células endoteliales, – macrófagos – algunas neuronas en el cerebro.

• Sintetizado a partir de L-arginina por la enzima oxido nítrico sintetasa (NOS).

• Hay 3 tipos diferentes de NOS:– endotelial (eNOS), – neuronal (nNOS), – inducible (iNOS)

OXIDO NITRICO (NO)• Rol en:

– Componentes vasculares (vasodilatación)– Componente celular; reduce la agregación plaquetaria y adhesión.

• La producción de NO es un mecanismo endógeno compensatorio que reduce la respuesta inflamatoria.

• El NO y sus derivados son microbicidas, de tal modo que es un mediador de las defensas del hospedero contra infecciones.

OXIDO NITRICO (NO)

CONSTITUYENTES LISOSOMALES DE LOS LEUCOCITOS

• Los neutrófilos y monocitos contienen gránulos lisosomales, que al ser liberados contribuyen a la respuesta inflamatoria.

• Los neutrófilos tienen dos principales tipos de gránulos.– G. específicos (secundarios) contienen lisosima, colagenasa,

gelatinasa, lactoferrina, activador de plasminógeno, histaminasa y fosfatasa alcalina.

– G. azurófilos (primarios) contienen mieloperoxidasa, factores bactericidas (lisosima, defensinas), hidrolasas ácidas, y una variedad de proteasas neutras (elastasa, catepsina G, colagenasas inespecíficas, proteinasa)

CONSTITUYENTES LISOSOMALES DE LOS LEUCOCITOS

• Gránulos específicos– Lactoferrina– Lisosima– Fosfatasa alcalina– Colagenasa tipo IV– Moléculas de adhesión leucocitaria– Activadores de plasminógeno– Fosfolipasa A2

• Gránulos Azurófilos– Mieloperoxidasa– Lisosima. Factores Bactericidas– Proteinas catiónicas– Hidrolasas ácidas– Elastasa– Colagenasa inespecífica– Defensinas– Catepsina G– Fosfolipasa A2

RADICALES LIBRES DERIVADOS DEL OXIGENO

• Formas de oxígeno reactivo, liberados extracelularmente de los leucocitos por exposición a microbios, quimiokinas, complejos inmunes, etc.– Anión Superóxido (O2) – Peróxido de hidrógeno (H2 O2 ) – Radical hidroxilo (OH).

• Su producción es dependiente de la activación del sistema oxidativo NADPH.

RADICALES LIBRES DERIVADOS DEL OXIGENO

• Función principal: Destruir microbios fagocitados. • Acciones:

– Daño celular endotelial con permeabilidad vascular incrementada. – Inactivación de antiproteasa, tal como α1 -antitripsina. Ello conlleva a

actividad de proteasa sin oposición con incrementada destrucción de matriz extracelular.

– Injuria a otros tipos de células (células parenquimales y hemáticas). • La liberación de estos mediadores en niveles altos puede ser dañino para

el tejido que los sustenta.

Mediadores de la matriz extracelular

• La interacción de las células con la MEC regula la respuesta tisular a la inflamación.

• SPARC (Proteina acídica secretada rica en cisteina) modula actividad de factor de crecimiento.

• Trombospondina. Agregación plaquetaria, adhesión y quimiotaxis de PMN.

• Tenascina C, X, y R proteínas antiadhesivas.• Sindecano. Implicadas en coagulación, señalización de factor de

crecimiento, adhesion celular a MEC.• Osteopontina , media interacciones de MEC, quimiotactico,

antiinflamatorio y de regulación del macrófago

EVOLUCION DE LA INFLAMACION AGUDA

• La Inflamación aguda puede evolucionar a:

• Resolución completa.• Cicatrización (fibrosis)• Absceso• Linfadenitis• Inflamación persistente

PATRONES DE INFLAMACION AGUDA

Inflamación serosa

Pérdida salina con escasa conversión de fibrinógeno a fibrina, desde sangre o células mesoteliales que tapizan cavidades.

Colecciones en cavidades pleural, peritoneal, y pericárdica, espacios articulares, o diseminación en tejido subcutáneo o fascias.

Inflamación aguda fibrinosa

• Exudado con fibrina (material amorfo eosinofílico) debido a:– Daño vascular que permite pasaje de fibrina– Estímulos procoagulantes en el intersticio.

• Característica en inflamación de superficies mesoteliales.

Inflamación aguda fibrinosa

Inflamación supurativa

• Purulenta (rica en PMN, pus)

• Pus: microorganismos con necrosis licuefactiva de tejidos y neutrófilos.

• Ej. Apendicitis aguda.

Inflamación supurativa

Inflamación Hemorrágica y Catarral

• Hemorrágica– Reacción fibrinosa con daño de pequeños vasos

sanguíneos, permitiendo salida de eritrocitos a espacio extravascular. • Ej. anthrax, neumonía por influenza.

• Catarral– Algunas reacciones alérgicas e infecciones de

mucosas con marcada producción de moco• Ej. Resfrío común, rinitis alérgica.