INFLAMACINDr. Miguel Gutirrez TDepartamento Inmunologa Clnica y ReumatologaFacultad de Medicina

INFLAMACINRespuesta fisiolgica localizada y protectora de los tejidos vascularizados frente a un dao (trauma, infecciones, etc.)

Participan:mediadores solublescomponentes celulares.

INFLAMACIN AGUDACornelius Celsus (30 AC-38 DC):sntomas clsicos:

Rubor Dolor Calor Tumor

INFLAMACINNormalmente es una respuesta protectora que mantiene la salud e integridad del organismo

Inflamacin excesiva puede causar enfermedad:Artritis ReumatodeaLupus Eritematoso Generalizado Diabetes MellitusAteroesclerosisotras

ARTRITIS REUMATODEA

Membrana sinovial normalSinovitis reumatodea

PATOGENIA DE LA ATEROESCLEROSIS

INFLAMACIN1. Iniciacin de la respuesta inflamatoria aguda2. Respuesta fsica al dao agudo3. Mediadores moleculares de la respuesta inflamatoria aguda4. Mediadores celulares de la respuesta inflamatoria aguda5. Resolucin de la respuesta inflamatoria aguda6. Inflamacin crnica

INICIACIN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDAProductos degradacin pared celular bacteriana o toxinas liberadas activacin sistema proteasas

Clulas daadas sistema proteasas citoquinas proinflamatorias

RESPUESTA FSICA AL DAO AGUDOVasodilatacinPermeabilidad vascular aumentadaActivacin y reclutamiento de NeutrfilosFiebre

MEDIADORES MOLECULARES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

Proteasas plasmticasMediadores lipdicosPptidos y aminasOxido ntricoCitoquinas proinflamatorias

PROTEASAS PLASMTICASSistema del Complemento:Un grupo de protenas plasmticas que son activadas por microorganismos y promueven su destruccin y la inflamacin

Protenas del complemento estn normalmente inactivas y son activadas bajo condiciones particulares generando productos que median varias funciones.

SISTEMA DEL COMPLEMENTOVIAS DE ACTIVACIN:

Va clsica: activado por complejos inmunes

Va MB Lectina: activado por LPS bacterianos

Va Alterna: reconocimiento estructuras extraas de superficie.

Va ClsicaVa MB LectinaVa AlternaClqMBLC3bClrCls MASP-1MASP-2C4,C2B DPC3C5C6C7C8C9COMPLEJO ATAQUE MEMBRANAVIAS DE ACTIVACION DEL COMPLEMENTO

SISTEMA DEL COMPLEMENTOFUNCIONES DE COMPONENTES DEL COMPLEMENTO:

Opsonizacin: C3b y C4bQuimiotaxis y aumento de permeabilidad: C3a y C5aComplejo ataque membrana: C5b-C9

DEFICIENCIAS HEREDITARIAS DE COMPLEMENTO

Protena

Enfermedad asociada

Mecanismo

C1q, C1r, C1s, C4, C2

LES, GNF, vasculitis

Mal manejo complejos inmunes

C3

Infecciones pigenas, LES

Falla opsonizacin y manejo C.I.

C5-9

Infecciones por Neisseria

Falla formacin Compl ataque memb

Properdina y D

Meningitis por Neisseria

Falla va alternativa

Inhibidor C1

Angioedema hereditario

Regulacin alt. C1, consumo de C2 y C4

PROTEASAS PLASMTICASKININASbradiquininas: vasodilatacin, aumenta permeabilidad vascular

PROTENAS DE LA COAGULACIN Y FIBRINOLTICAS amplifican respuesta inflamatoria

MEDIADORES MOLECULARES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

Proteasas plasmticasMediadores lipdicosPeptidos y aminasOxido ntricoCitoquinas proinflamatorias

MEDIADORES LIPDICOSProstaglandinas

Derivados oxidados del cido AraquidnicoMediadores de dolor, fiebre, aumentan permeabilidad vascular

Leukotrienos

Mediadores de vasoconstriccin, aumentan permeabilidad vascular y adhesividad endotelial, quimiotcticos y activan neutrfilos.

Factor activador plaquetas (PAF)

MEDIADORES MOLECULARES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

Proteasas plasmticasMediadores lipdicosPeptidos y aminasOxido ntricoCitoquinas proinflamatorias

PEPTIDOS Y AMINASHISTAMINA Y SEROTONINASintetizada y almacenada en mastocitos y basfilosVasodilatacin, aumento permeabilidad vascular

NEUROPEPTIDOSSubstancia P, Pptido intestinal vasoactivo (PIV),

OXIDO NITRICOProducido por macrfagos

Actividad como neurotransmisor y mantencin de estabilidad hemodinmica.

MEDIADORES MOLECULARES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

Proteasas plasmticasMediadores lipdicosPeptidos y aminasOxido ntricoCitoquinas proinflamatorias

CITOQUINASPolipptidos producidos por macrfagos y linfocitos en respuesta a microorganismos y otros antgenos Median y regulan las reacciones inflamatorias e inmunes.Accin local y sistmica Inducen la sntesis y accin de otras citoquinas.Se unen a receptores de membrana especficosInducen cambios en expresin gentica en clulas blancos

CITOQUINAS PROINFLAMATORIASInterleuquina-1 (IL-1)Aumenta flujo sanguneo local, fiebre, produccin de otros mediadores solubles, aumenta expresin molculas de adhesin.Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-)Aumenta expresin de molculas de adhesin, expresin de otros mediadores solubles (quemokinas, IL-1), fiebre, alteraciones metablicas de caquexia, shock sptico.Interleuquina-6 (IL-6)Promueve diferenciacin de monocitos, aumenta nmero de plaquetas circulantes y protenas reactantes de fase aguda.

CITOQUINAS PROINFLAMATORIASInterleuquina-4 (IL-4)Relacionada a inflamacin alrgicaPropiedades antiinflamatoriasInterleuquina-8 (IL-8)Quimiotctico de neutrfilosInterferon Gamma (IFN-)Funcin en inmunidad celular contra microbios intracelularesInterleuquina 12 (IL-12)

CTOQUINAS EN ARTRITIS REUMATOIDEAActivacin de clulas T, amplificacin cascada de citoquinas inflamatorias

TNF- es la citoquina principal en la patologa de la AR.

Inhibicin del TNF- produce beneficio clnico, estructural y funcional en los pacientes con AR

INFLAMACIN1. Iniciacin de la respuesta inflamatoria aguda2. Respuesta fsica al dao agudo3. Mediadores moleculares de respuesta inflamatoria aguda4. Mediadores celulares de respuesta inflamatoria aguda5. Resolucin de respuesta inflamatoria aguda6. Inflamacin crnica

MEDIADORES CELULARES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

NeutrfilosMonocitos y macrfagosEosinfilosPlaquetas y linfocitosClulas endoteliales

NEUTRFILOS Fagocitos profesionales Responden a mediadores solubles migrando al sitio de dao, ingiriendo y destru- yendo patgeno invasor

Grnulos primarios y secun- darios conteniendo media- dores inflamatorios

NEUTRFILOSActivacin

AdherenciaMolculas de adhesin Selectinas permiten que rueden sobre superficie endotelialIntegrinas permiten adherencia a clulas endoteliales.Defectos en distintas molculas de adhesin resulta en infecciones recurrentes.

NEUTRFILOSQuimiotaxisNT sensan y responden a gradientes de concentracin de quimiotcticos ej: C5a, leukotrienos, Histamina, citoquinas, etc.

FagocitosisEtapa central del proceso inflamatorioNT emiten pseudpodos, al interior de la clula se forma fagosoma Partculas opsonizadas son fagocitadas ms eficientemente

NEUTRFILOSDEGRANULACINGrnulos primarios: Lisozima, Mieloproxidasa, elastasa, etcGrnulos secundarios: Lactoferrina, Gelatinasa, etcDeficiencia en degranulacin: Chediak-Higashi, con infecciones recurrentes, bacterianas y micticas

NADPH OxidasaAniones superxido perxido de H2 y cido hipoclrico.Deficiencia de NADPH ox Enfermedad Granulomatosa crnica, con infecciones recurrentes bacterianas y micticas

MONOCITOS Y MACRFAGOSMacrfagos activados fagocitan y liberan protenas antibacterianas y mediadores proinflamatorios.

Complementan funcin de neutrfilos en la fase aguda.

Cumplen papel central durante la inflamacin crnica.

EOSINFILOSParticipan en respuesta frente a alergenos respiratorios, gastrointestinales y dermatolgicos y frente a parsitos helmnticos (respuesta alrgica).

Malos fagocitos, liberan contenido de sus grnulos al medio extracelular.

PLAQUETAS Y LINFOCITOSPlaquetas liberan mediadores inflamatorios, activan neutrfilos.

Interactan con linfocitos aportando reactivos para sntesis prostaglandinas

Participan en la resolucin de inflamacin.

Linfocitos B y T cumplen funciones en inmunidad e inflamacin (Igs, Interleuquinas, etc)

CLULAS ENDOTELIALESInteractan con neutrfilos en la migracin (adherencia).

Sintetizan y liberan numerosos mediadores inflamatorios.

Smolen JS and Steiner G.Nature Reviews Drug Discovery 2003; 2:473-488Eventos patognicos en la AR

INFLAMACIN1. Iniciacin de la respuesta inflamatoria aguda2. Respuesta fsica al dao agudoMediadores moleculares de respuesta inflamatoria aguda4. Mediadores celulares de respuesta inflamatoria aguda5. Resolucin de respuesta inflamatoria aguda6. Inflamacin crnica

RESOLUCIN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDAApoptosis de clulas senescentesApoptosis o muerte celular programada.Apoptosis de neutrfilos puede ser regulada por algunas citoquinas: TNF-, IL-10, etc

RESOLUCIN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDAMediadores antiinflamatoriosInterleuquina-4Transforming Growth Factor- (TGF- ) Interleuquina-10Interleuquina-13

RESOLUCIN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDAEje Hipotlamo Hipfisis Suprarrenal

Glucocorticoides suprarrenales son inmunosupresores y antiinflamatorios y pueden suprimir la respuesta inflamatoria.Interleuquinas y prostaglandinas estimulan Hipotlamo ACTH cortisol.

RESOLUCIN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDAReparacin y angiognesis

Neutrfilos y macrfagos remueven material extrao y detritus celulares.Fibroblastos, clulas epiteliales y endoteliales crean nuevo tejido y restauran funcin.Angiognesis permite revascularizacin del nuevo tejidoFactores de crecimiento promueven estos eventos: EGF, PDGF, TGF-, TGF-, etc.

INFLAMACIN CRNICAPor resolucin incompleta del foco inflamatorio inicial o episodios mltiples en mismo sitio.

Acumulacin de macrfagos y linfocitos, desarrollo de fibroblastos y tejido vascular.

Formacin de granulomas, con clulas epitelodeas y clulas multinucleadas.

PatgenoMaterial inorgnicoAgresin fsicaDAO TISULARProteasas plasmticasPptidosMediadores lipdicosCitoquinas proinflamatoriasNEUTROFILOSplaquetaslinfocitosMacrfagosClulas endotelialesMATERIAL EXTRAO ELIMINADO?sinoRESOLUCININFLAMACIN CRNICAreparacin tisular apoptsisgranulomacitoquinas antiinflamatorias angiogenesis

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