Implicaciones clínicas del programa ONTARGET en pacientes con cardiopatía isquémica crónica

Rev Esp Cardiol Supl. 2008;8:63E-72E 63E

INTRODUCCIÓN

En 2008 se han publicado los resultados del progra-ma ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and inCombination with Ramipril Global Endpoint Trial)1,que ha sido el último paso en el estudio del bloqueo

Clinical Implications for Patients With ChronicIschemic Heart Disease

Clinical practice guidelines recommend that thetherapeutic approach used in the vast majority of patientswith chronic ischemic heart disease should include a drugthat blocks the renin-angiotensin system, preferably anangiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor. However,if there is drug intolerance, an angiotensin-II receptorantagonist (ARA II) can be used instead. The results ofthe ONTARGET program show that, in a high-riskpopulation, the majority of whom had chronic ischemicheart disease, that treatment with telmisartan, 80 mg/day,had the same effect on cardiovascular disease prognosisas treatment with ramipril, 10 mg/day, but that it wasbetter tolerated. Moreover, combining the two drugs didnot give superior results to ramipril monotherapy, andthere were more adverse events (i.e., hypotension andrenal dysfunction). These findings indicate thattelmisartan should be the preferred alternative to ramiprilas the treatment of choice for patients with chronicischemic heart disease. Furthermore, dual blockade (i.e.,with an ACE inhibitor and an ARA II) is not indicated forthis group of patients, and they should avoid substantialdrops in blood pressure.

Key words: Clinical trials. Coronary disease. Diabetesmellitus. Systemic arterial hypertension. Angiotensin-converting enzyme inhibitors. Arterial blood pressure.

Implicaciones clínicas del programa ONTARGET en pacientescon cardiopatía isquémica crónicaRafael Vidal-Pérez y José R. González-Juanatey

Servicio de Cardiología. Departamento de Medicina. Hospital Clínico Universitario de Santiago deCompostela. Santiago de Compostela. A Coruña. España.

BL O QU E O D E L S I S T E M A R E N I N A-A N G I OT E N S I N A E N L A E N F E R M E DA D

C A R D I OVA S C U L A R E N 2008. DE L E S T U D I O ONTARGET A L A P R Á C T I C A C L Í N I C A

Las guías de práctica clínica indican que en la estrate-gia terapéutica de la gran mayoría de los pacientes concardiopatía isquémica crónica (CIC) debe incluirse un fár-maco que bloquee el sistema renina-angiotensina, conpreferencia por los inhibidores de la enzima de conver-sión de angiotensina (IECA), que se sustituirán en casosde intolerancia por un antagonista de los receptores deangiotensina II (ARA-II).

Los resultados del programa ONTARGET demostraronen una población de alto riesgo, en su mayoría con CIC,que el tratamiento con telmisartán (80 mg/día) era equi-valente a ramipril (10 mg/día) en cuanto a pronóstico car-diovascular, aunque con una mejor tolerabilidad, y que lacombinación de ambos fármacos no era superior a la mo-noterapia con ramipril y se acompañaba de más efectosadversos (hipotensión y disfunción renal).

Estos resultados indican que el telmisartán debería serla alternativa de elección a ramipril en pacientes con CICy que en este grupo de pacientes, además de no existirindicación para el bloqueo dual (IECA + ARA-II), deberánevitarse descensos marcados de la presión arterial.

Palabras clave: Ensayos clínicos. Enfermedad corona-ria. Diabetes mellitus. Hipertensión arterial sistémica. In-hibidores de la angiotensina. Inhibidores de la enzima deconversión de angiotensina. Presión arterial.

Correspondencia: Dr. J.R. González-Juanatey.Servicio de Cardiología. Departamento de Medicina. Hospital ClínicoUniversitario de Santiago de Compostela.Travesía de A Choupana, s/n. 15706 Santiago de Compostela. A Coruña.España.Correo electrónico: [email protected]

del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)en el campo de las enfermedades cardiovasculares yha analizado la eficacia del uso combinado e indivi-dual de fármacos que bloquean dicho sistema.

Ensayos clínicos que incluyeron hasta 150.000 pa-cientes ya habían demostrado de forma convincenteque los inhibidores de la enzima de conversión de an-giotensina (IECA) reducían el número de muertes, in-fartos de miocardio, ictus e insuficiencia cardiaca en-tre los pacientes con insuficiencia cardiaca, disfunciónventricular izquierda, enfermedad vascular aislada pre-via o diabetes de alto riesgo. Conocíamos que losIECA no bloqueaban de forma mantenida la produc-

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Vidal-Pérez R et al. Implicaciones clínicas del programa ONTARGET en pacientes con cardiopatía isquémica crónica

ción de angiotensina II, por lo que el bloqueo directode los receptores de la hormona (AT1) debería ser másefectivo, y además los IECA reducían la degradaciónde la bradicinina, lo que aumentaría la vasodilatación,pero a costa de un aumento de episodios de tos y an-giedema. Por otra parte, en los pacientes con insufi-ciencia cardiaca se había relacionado el aumento de laangiotensina II con el empeoramiento de los síntomasa pesar del uso de IECA2. En cuanto al uso de losantagonistas de los receptores de la angiotensina II(ARA-II), se había documentado que, comparado conplacebo, reducían el número de muertes u hospitaliza-ciones por insuficiencia cardiaca en pacientes con bajafracción de eyección e insuficiencia cardiaca que notoleraban un IECA3 o el bloqueo dual4. En ensayos clí-nicos que comparaban los ARA-II y los bloqueadoresbeta, se había visto que los ARA-II también reducíanlos eventos vasculares en los pacientes de alto riesgocon hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda5.

A pesar de estas evidencias, hasta la publicación delONTARGET no existía ningún estudio que evaluara elpapel de los ARA-II en pacientes con alto riesgo comouna alternativa o un añadido a los IECA para la pre-vención de eventos cardiovasculares. Disponíamos deuna base fisiopatológica y datos clínicos que indicabanque la combinación podía ser mejor que la monoterapiaal impedir el escape de la génesis de angiotensina II y,por otra parte, teníamos los resultados de ensayos clí-nicos que demostraban que el bloqueo dual era efecti-vo en pacientes con insuficiencia cardiaca, aunquehasta la publicación de los resultados del estudio ON-TARGET desconocíamos si el bloqueo dual podría serefectivo también en pacientes de alto riesgo cardio-vascular, en concreto diabéticos y pacientes con eventoclínico aterotrombótico previo (cardiopatía isquémica,ictus o arteriopatía periférica).

¿QUÉ DICEN LAS GUÍAS DE PRÁCTICACLÍNICA SOBRE EL BLOQUEO DEL SRAA EN CARDIOPATÍA ISQUÉMICA CRÓNICA?

Se han publicado en los últimos años varias guías6,7

sobre el uso del bloqueo del SRAA en pacientes concardiopatía isquémica crónica. Las indicaciones paralos fármacos que bloquean dicho sistema (IECA y

ARA-II) en esas guías se basan en los resultados degrandes ensayos clínicos, como el HOPE (Heart Out-comes Prevention Evaluation)8, EUROPA (EuropeanTrial on Reduction of Cardiac Events with Perindoprilin Stable Coronary Artery Disease)9 y PEACE (Pre-vention of Events with Angiotensin-Converting-Enzy-me inhibition trial)10, que se han realizado en su granmayoría incluyendo a pacientes con enfermedad coro-naria crónica pero sin insuficiencia cardiaca o altera-ción significativa de la función ventricular izquierda,escenario muy similar al del estudio ONTARGET,como luego veremos. Estos estudios de prevención se-cundaria, en pacientes coronarios sin insuficiencia car-diaca previa, se habían planteado debido a los resulta-dos observados en ensayos con IECA tras infartoagudo de miocardio (IAM) o en insuficiencia cardiacaque mostraba una reducción significativa en el riesgode infarto o en la mortalidad cardiaca.

Resumiendo brevemente los ensayos similares alONTARGET que analizaban el efecto de los IECA enpacientes coronarios crónicos, en el HOPE (n = 9.297)se incluyó a pacientes en alto riesgo con enfermedadcardiovascular establecida (coronaria o no) o diabetesmellitus y al menos otro factor de riesgo distinto, y selos aleatorizó a ramipril o a placebo, con un seguimien-to a 5 años; se observó una reducción del 22% en el ob-jetivo primario, compuesto de muerte cardiovascular,infarto de miocardio e ictus8. En el EUROPA (n = 12.218) se incluyó a pacientes con enfermedad co-ronaria estable, con un rango de riesgo amplio pero sininsuficiencia cardiaca clínica. Se los aleatorizó a perin-dopril o placebo, con un seguimiento de 4,2 años, y seobservó una reducción del riesgo relativo de un 20%para un objetivo primario compuesto de muerte cardio-vascular, infarto de miocardio o parada cardiaca9. Pre-sentaban un riesgo incluso menor los pacientes que seincluyó en el estudio PEACE (n = 8.290), individuoscon enfermedad coronaria estable y función ventricularizquierda normal o ligeramente reducida. Se comparótrandolapril contra placebo en un seguimiento de unos4,8 años, y no se encontraron diferencias significativas(el 5% de reducción) para el compuesto de muerte car-diovascular, infarto de miocardio o revascularización10.En los tres estudios mencionados se documentaron re-ducciones significativas en la aparición de insuficienciacardiaca en el grupo de pacientes que trataron con unIECA. La ausencia de beneficio significativo en el gru-po de pacientes tratados con el IECA incluidos en elestudio PEACE puede deberse a un bajo riesgo de lapoblación incluida. Este bajo riesgo se podría justificarpor una elevada tasa de revascularización y un mejortratamiento basal; otra característica fue que las presio-nes arteriales basales eran más bajas en dicho estudio(133/78 mmHg), elementos todos que reducen el riesgoabsoluto de muerte cardiovascular en los pacientes deeste ensayo y, por lo tanto, el posible beneficio del fár-maco estudiado.

ABREVIATURAS

ARA-II: antagonistas de los receptores de laangiotensina II.

CIC: cardiopatía isquémica crónica.IECA: inhibidores de la enzima de conversión de

angiotensina.MAPA: monitorización ambulatoria de la presión

arterial.SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Diversos metaanálisis como el de Dagenais et al11,que agruparon los tres ensayos clínicos previamentecitados, demuestran con claridad el beneficio de losIECA para reducir el riesgo de eventos vasculares gra-ves en pacientes con aterosclerosis clínica sin eviden-cia de disfunción ventricular izquierda o insuficienciacardiaca, y que esos beneficios se mantienen tanto enlos pacientes con riesgo intermedio como en los dealto riesgo. Según esos autores, este tratamiento sedebe considerar en todo paciente con manifestacionesclínicas de aterotrombosis y en diabéticos. En ese me-taanálisis se observa que el efecto beneficioso de losIECA persiste en pacientes con o sin revascularizacióncoronaria o terapia asociada (bloqueadores beta, hipo-lipemiantes, antiplaquetarios).

La evidencia disponible sobre la eficacia de losARA-II en pacientes con cardiopatía isquémica es demenor magnitud que la disponible sobre los IECA, yhasta la publicación de los resultados del estudio ON-TARGET1 no disponíamos de estudios comparativosentre IECA y ARA-II en pacientes de alto riesgo car-diovascular fuera del escenario de la insuficiencia car-diaca. En el estudio VALIANT (VALsartan In Acutemyocardial iNfarcTion)12 se documentó una eficaciasimilar para captopril y valsartán en el tratamiento dela insuficiencia cardiaca en el paciente post-IAM, y seconfirmó la hipótesis generada con los resultados delestudio OPTIMAAL (Optimal Trial in Myocardial In-farction with Angiotensin II Antagonist Losartan)13,que comparó la eficacia de losartán y captopril en elmismo grupo de pacientes. En cambio, en el CHARM-Preservado14 no se encontró un beneficio significativosobre los componentes del objetivo primario (mortali-dad cardiovascular y hospitalización por insuficienciacardiaca) con candesartán respecto a placebo en pa-cientes con insuficiencia cardiaca y función ventricu-lar conservada.

Una vez realizada una introducción sobre los resul-tados de los principales ensayos que sustentan las re-comendaciones actuales, nos referiremos a las indica-ciones del uso del bloqueo del SRAA en la cardiopatíaisquémica crónica. En las guías de la ACC/AHA parael tratamiento de la cardiopatía isquémica6,15 se consi-dera indicado para el manejo de la hipertensión del pa-ciente con angina estable, además de los bloqueadoresbeta, el uso de IECA o ARA-II cuando haya diabetes odisfunción sistólica ventricular izquierda (clase I, nivelde evidencia A). En ausencia de diabetes o disfunción,también estaría indicado el uso de IECA o ARA-II encombinación con los bloqueadores y las tiacidas paracontrolar la presión arterial (clase IIa; nivel de eviden-cia B). En cambio, en las guías de la Sociedad Euro-pea7 de 2006 se consideran indicados los IECA en car-diopatía isquémica crónica exclusivamente en casos dehipertensión, insuficiencia cardiaca, disfunción ventri-cular izquierda, infarto previo con disfunción ventricu-lar izquierda o diabetes (clase I, nivel de evidencia A);

la indicación para todos los pacientes con angina y en-fermedad coronaria demostrada es de clase II, nivel deevidencia B. En ambas guías se menciona que losARA-II son válidos en todas las situaciones en que elIECA no sea tolerado por efectos secundarios.

En cuanto al bloqueo dual, las indicaciones actualessólo se centran en la insuficiencia cardiaca sistólica,pero hay discrepancias entre las sociedades sobre elgrado de evidencia establecido. Así, para la ACC/AHAel uso combinado es clase IIb-nivel de evidencia B,mientras que en las guías europeas se indica el blo-queo dual como clase IIa-nivel de evidencia B paradisminución de mortalidad y clase I-nivel de evidenciaA para reducir las hospitalizaciones.

Las últimas guías publicadas sobre hipertensión,tanto las americanas6 como las europeas16, establecenunos objetivos de presión arterial en isquémicos que esinteresante repasar, a la luz de los resultados obtenidosen la población mayoritariamente isquémica del estu-dio ONTARGET (fig. 1). Como prevención general dela cardiopatía isquémica, se recomienda conseguir ci-fras < 140/90 mmHg; se establece una recomendaciónde cifras < 130/80 mmHg para la angina estable, laangina inestable y el síndrome coronario agudo con/sinelevación del segmento ST y, por último, cifras < 120/80mmHg en caso de disfunción del ventrículo izquierdo.En cuanto al paciente diabético o de alto riesgo cardio-vascular (aquí se incluyen enfermedad renal crónica ycardiopatía isquémica conocida o equivalente en formade enfermedad carotídea, arteriopatía periférica oaneurisma de aorta abdominal), las cifras de presióndeben situarse en valores < 130/80 mmHg.

LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA EN EL ESTUDIO ONTARGET

En la figura 2 se incluye el conjunto de los grandesensayos clínicos que analizaron el efecto de los ARA-IIen pacientes con enfermedad cardiovascular y renal.Como se puede ver en dicha figura, existe otro ensayoparalelo del programa ONTARGET que es el estudioTRANSCEND (Telmisartan Randomized AssessmentStudy in Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor-In-tolerant Patients with Cardiovascular Disease) cuyosresultados se han presentado en el Congreso Europeode Cardiología del año 2008. En dicho estudio se hanincluido 5.304 pacientes de similares características alos de ONTARGET pero intolerantes a los IECA, quehan sido aleatorizados a placebo o 80 mg de telmisar-tán, evaluando su efecto mediante los mismos objeti-vos que el ensayo principal.

Tras la publicación de los resultados del estudioONTARGET, tan sólo nos faltará conocer los del estu-dio I-PRESERVE en pacientes con insuficiencia car-diaca y función sistólica preservada que cierran la másrelevante investigación con estos compuestos.

El estudio ONTARGET es el último ensayo clínico



sobre un ARA-II que se ha publicado1, con telmisartánen este caso; en él se ha valorado la eficacia de estefármaco en un escenario equivalente a la prevenciónsecundaria de la cardiopatía isquémica, ya que más del70% de los pacientes incluidos presentaban dichaafección.

El estudio ONTARGET se planteó en una poblaciónsimilar a la del estudio HOPE (Heart Outcomes Pre-vention Evaluation)8. Se incluyó a 25.620 pacientesmayores de 55 años con enfermedad vascular (enfer-medad coronaria, arteriopatía periférica o ictus) o dia-betes con lesión de órgano diana. Estos datos lo con-vierten en el mayor ensayo clínico en cuanto a númerode pacientes aleatorizados, así como el de seguimientomás largo en el campo de la inhibición del SRAA enprevención secundaria cardiovascular.

La población incluida tiene ciertas peculiaridades

que pueden influir en la interpretación final de los re-sultados; una de las más importantes es el amplio por-centaje de pacientes con cardiopatía isquémica crónica(casi un 75%) que presentaban cifras cercanas a la nor-motensión (la presión arterial basal era de 141 ± 17mmHg); además, tenían un perfil de tratamiento mejorque el de HOPE (mayor porcentaje de bloqueadoresbeta [56%] e hipolipemiantes [60%]). Por otro lado, unelevado porcentaje de estos pacientes (casi un 60%) an-tes de la aleatorización ya estaban recibiendo y toleran-do el tratamiento con IECA, hecho que podría sesgarlos resultados respecto a los pacientes del «mundoreal». El objetivo primario fue muy similar al deHOPE, un compuesto de muerte, infarto de miocardio,ictus u hospitalización por insuficiencia cardiaca (aun-que éste no estaba incluido en los objetivos del HOPE).

Las características de la población con cardiopatía



PA < 140/90 mmHg

Pacientes dabéticos o de alto riesgo*

PA < 130/80 mmHg

Pacientes con angina estable

PA < 130/80 mmHg

Pacientes con angina inestable/IMSEST (SCASEST)

PA < 130/80 mmHg

IMEST (SCAEST)

PA < 130/80 mmHg

Disfunción VI

PA < 120/80 mmHg

IECA o ARA II,bloqueo dual

Prevención general de la cardiopatía isquémica

Fig. 1. Objetivos de presión arterial se-gún las guías de la ACC/AHA para Pre-vención y Tratamiento de la Cardiopatíaisquémica. *Diabetes, enfermedad renalcrónica, cardiopatía isquémica conocidao equivalente (enfermedad carotídea, ar-teriopatía periférica, aneurisma de laaorta abdominal) o Framingham > 10%.

PA < 140/90 mmHg

Pacientes dabéticos o de alto riesgo*

PA < 130/80 mmHg

Pacientes con angina estable

PA < 130/80 mmHg

Pacientes con angina inestable/IMSEST (SCASEST)

PA < 130/80 mmHg

IMEST (SCAEST)

PA < 130/80 mmHg

Disfunción VI

IECA o ARA II,bloqueo dual

Prevención general de la cardiopatía isquémica

Fig. 2. Principales ensayos con ARA-IIpublicados o en desarrollo.

isquémica, que constituía casi un 75% del total del en-sayo, se muestran en la figura 3 comparadas con lasdel estudio HOPE, y destaca un mayor porcentaje deintervencionismo coronario y un menor número de ca-sos de angina inestable (lo que probablemente se debaa cambios en la definición del infarto de miocardio enlos últimos años), así como un mejor tratamiento far-macológico en general.

Los resultados del brazo de monoterapia del ONTARGET (ramipril frente a telmisartán, 10 y 80 mg/día, respectivamente) demostraron la no inferio-ridad o equivalencia del telmisartán respecto al ramiprilen cuanto a su beneficio en el pronóstico cardiovascu-lar de pacientes en alto riesgo, mayoritariamente isqué-micos, con el valor añadido de un ligeramente mejorcontrol de la presión arterial y una mejor tolerabilidad,un elemento importante por tratarse de tratamientos alargo plazo. El sesgo de selección al incluir una elevadaproporción de pacientes con contacto previo con losIECA, lo que garantizaba en gran medida la toleranciaa estos fármacos, ha limitado estas diferencias en la to-lerabilidad, que con seguridad son mayores en la «vidareal».

Por otro lado, en cuanto al bloqueo dual, el trata-miento combinado con telmisartán y ramipril no fuemejor que la monoterapia con ramipril en este grupode pacientes en cuanto a pronóstico, y además fue peortolerado y con un mayor número de efectos secunda-rios, de los que destacan la hipotensión y la insuficien-cia renal1.

Resumiendo brevemente los resultados de ONTAR-GET, se observó que el objetivo primario se producíaen 1.412 pacientes (16,5%) del grupo ramipril, en1.423 pacientes (16,7%) del grupo telmisartán y en1.386 pacientes (16,3%) del grupo de terapia dual,como se observa en la figura 4, esto es significativo enel estudio de no inferioridad (RR = 1,01; IC del 95%,0,94-1,09; p = 0,003). En cuanto a los objetivos secun-darios del estudio, no se observaron diferencias signi-ficativas, salvo en el apartado de empeoramiento de lafunción renal, donde esto se produjo en 871 pacientes

(10,2%) con ramipril, en 906 pacientes (10,6%) contelmisartán, y en 1.148 pacientes (13,5%) en el grupode terapia combinada. En la comparación entre rami-pril y telmisartán el riesgo relativo para desarrollarempeoramiento renal fue similar (1,04), mientras quela terapia dual suponía un incremento significativo delriesgo relativo (1,33; p < 0,001)1.

Los resultados del estudio TRANSCEND® demues-tran que telmisartán reduce en un 13% el riesgo demuerte cardiovascular, infarto de miocardio e ictus enpacientes de alto riesgo cardiovascular, en compara-ción con aquellos pacientes que ya reciben el mejortratamiento de referencia (p = 0,048), según el mismocriterio de valoración definido como criterio principalen el estudio HOPE. El tratamiento con telmisartán re-sultó bien tolerado y mostró una tendencia hacia unamenor tasa de abandono.

TRANSCEND® es el primer estudio clínico de re-ferencia que ha analizado y demostrado los efectosprotectores cardiovasculares de un antagonista de losreceptores de la angiotensina II, telmisartán frente aplacebo, administrado conjuntamente con el trata-miento de referencia (que incluye antihipertensores,antiagregantes plaquetarios y estatinas), en pacientesde alto riesgo que no toleran el tratamiento con unIECA.

En el estudio se observó una reducción del 8% delos episodios incluidos en el criterio principal de valo-ración preespecificado, compuesto por el conjunto demuerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus yhospitalización debida a insuficiencia cardiaca conges-tiva, que no resultó estadísticamente significativa, conun valor p de 0,223 (HR: 0,92). Traducido a cifras ab-solutas, sólo 466 pacientes del grupo tratado con tel-misartán experimentaron un episodio cardiovascular,frente a 505 pacientes tratados con placebo adminis-trado conjuntamente con el mejor tratamiento de refe-rencia actual.

Todas las hospitalizaciones por causas cardiovascu-lares se redujeron significativamente con la adminis-tración de telmisartán (890 frente a 976; p = 0,025).En general, los datos muestran que los efectos protec-tores de telmisartán fueron más pronunciados cuantomás tiempo duró el tratamiento de los pacientes.

IMPLICACIONES CLÍNICAS EN CARDIOPATÍAISQUÉMICA CRÓNICA DE LOS RESULTADOSDEL ESTUDIO ONTARGET

Las implicaciones clínicas del estudio en pacientescon cardiopatía isquémica crónica son múltiples y vana modificar algunos aspectos de la práctica clínica ha-bitual. Desgranaremos aquí las diferentes evidenciasque apoyan los argumentos por los que podrían modi-ficarse las actuales recomendaciones de las guías depráctica clínica a la luz de los resultados del estudioONTARGET.



ONTARGET(n= 25.620)

HOPE(n = 9.541)

IAM

Angina estable

Angina inestable

Cirugía coronaria

Angioplastia

48,7

34,8

14,8

22,1

28,9

52,8

55,8

25,7

26

18

Fig. 3. Historia previa de cardiopatía isquémica en ONTARGET yHOPE.

Monoterapia: telmisartán frente a ramipril

La selección de ramipril como comparador de telmi-sartán se basó en los resultados del estudio HOPE8 y laeficacia del fármaco en dosis única diaria. En dichoestudio el ramipril había mostrado una reducción de laincidencia de IAM (–20%) y de los episodios de ictus(–32%), y en la prolongación en abierto del segui-miento, en el estudio HOPE-TOO17, se ha visto queese beneficio se mantiene a 7 años de seguimiento tan-to para IAM (–19%) como ictus (–19%), y ofrece ade-más otro dato de interés, que es la disminución del34% de nuevos casos de diabetes. Los resultados delestudio HOPE habían aportado una información degran utilidad clínica para el tratamiento de pacientescon cardiopatía isquémica crónica (angina o infarto demiocardio) sin insuficiencia cardiaca, ya que el 80%del conjunto de pacientes (cerca de 10.000) incluidosen el estudio HOPE presentaban este diagnóstico. Enuna publicación de Dagenais et al18, se analizó el efec-to de ramipril en este importante subgrupo de pacien-tes; el grupo aleatorizado al IECA mostraba un menorriesgo (–21%) de una nueva complicación isquémica(infarto fatal y no fatal). Debido al tamaño de la mues-tra, esos resultados habían obligado a considerar el ra-mipril en la estrategia terapéutica de pacientes con car-

diopatía isquémica (angina o infarto de miocardio pre-vio), en particular en aquellos con un inadecuado con-trol de su presión arterial y en diabéticos.

Otro elemento de reflexión es que no debemos olvi-dar que en patología cardiovascular no siempre esaplicable el efecto de clase para los fármacos; unejemplo de esto podrían ser los resultados del estudioPEACE10 y los del reciente ensayo IMAGINE (Ische-mia Management with Accupril post-bypass Graft viaInhibition of the coNverting Enzyme)19 con IECA. Enéste se utilizó quinapril en pacientes de bajo riesgo so-metidos a revascularización coronaria quirúrgica y enlos que el esperable efecto beneficioso en la funciónendotelial del IECA no se reflejó en el pronóstico delos pacientes, sino que aumentó el número de efectosadversos. Es cierto que el fármaco se utilizó en los pri-meros 7 días tras la cirugía, ventana terapéutica noevaluada hasta dicho estudio, y la hipotensión en elpostoperatorio inmediato asociada al empleo del qui-napril pudo haber limitado el beneficio del IECA. Losejemplos también se pueden dar con los ARA-II; así,en el OPTIMAAL13, un ensayo de insuficiencia car-diaca tras IAM que comparó losartán (50 mg/día) concaptopril (150 mg/día), no se pudo demostrar la no in-ferioridad del losartán respecto al IECA; las diferen-cias en el objetivo primario a favor de captopril no al-



Número depacientes de riesgoTelmisartánRamiprilTelmisartán + ramipril

8.5428.5768.502

8.1778.2148.133

7.7787.8327.738

7.4207.4727.375

7.0517.0937.022

1.6871.7031.718

0 1 2 3 4 5

0,20

0,15

0,10

0,05

0

Ries

go re

lativ

o ac

umul

ado

Años de seguimiento

p = 0,003

Telmisartán

Ramipril

Telmisartán + ramipril

Fig. 4. Curvas de Kaplan-Meier de los 3 grupos del estudio ONTARGET para el objetivo primario.

canzaban significación estadística, que se observabaen uno de los objetivos secundarios principales (mor-talidad cardiovascular). En el estudio VALIANT12, lano inferioridad de valsartán (160 mg dos veces al día)frente a la misma dosis de captopril, en el mismo gru-po de pacientes, indica que la baja dosis de losartán enel OPTIMAAL13 sería la causa de sus resultados. Es-tos datos obligan a mantener a los ARA-II como alter-nativa a los IECA en pacientes con insuficiencia car-diaca tras IAM. En esta misma línea y tras losresultados del estudio ONTARGET, cuando se planteeemplear un ARA-II en pacientes de alto riesgo cardio-vascular, en particular pacientes con cardiopatía isqué-mica crónica y en diabéticos, el telmisartán (80 mg/día) constituye una buena opción, ya que es elúnico ARA-II que ha mostrado efectos en el pronósti-co equivalentes a los de ramipril.

La demostrada eficacia antihipertensiva de telmisar-tán, tanto en comparación con IECA como con otrosARA-II, es un hecho que refuerza su empleo en hiper-tensos de alto riesgo en los que se precisa un buencontrol de su presión arterial. Los resultados del meta-análisis de Fabia et al20 indican que el telmisartánmuestra una excelente duración de su eficacia antihi-pertensiva las 24 h de intervalo de dosis (fig. 5), eva-luada mediante monitorización ambulatoria de la pre-sión arterial (MAPA); además, el telmisartán es mejorque otros ARA-II en dicho control de presión, comodemostraron Lacourcière et al21, ya que este fármacotiene un índice valle-pico (TP) y un índice de homoge-neidad elevados, lo que determina que mantenga sus

efectos antihipertensivos más allá del final del interva-lo de dosis. La importancia de este efecto se funda-menta en el subóptimo cumplimiento terapéutico, re-flejado en clínica como retraso en la toma de una dosisy en el olvido de dosis. Larcourcière et al imitan elefecto de la pérdida de una dosis y demuestran que tel-misartán mantiene la reducción de la presión arterialde manera constante, y en comparación con valsartánse observa una reducción más estable del efecto antihi-pertensivo. Por otro lado, esos autores demuestran quehay una diferencia significativa entre valsartán y telmi-sartán en las últimas 6 h del intervalo de dosis, el pe-ríodo del día que frecuentemente se asocia con un ma-yor riesgo cardiovascular. Por último, estudios comoPRISMA I (prospective, randomized investigation ofthe safety and efficacy of telmisartan versus ramiprilusing ambulatory blood pressure monitoring)22 y PRISMA II23 han comparado la eficacia antihipertensi-va de telmisartán 80 mg/día respecto a ramipril 10 mg/día, y han demostrado reducciones estadística-mente mayores en la presión arterial valorada medianteMAPA (presión de pulso, media diurna, media noctur-na, media de las últimas 6 h) y en la tasa de responde-dores en los tratados con telmisartán.

Como implicaciones clínicas de la rama de monote-rapia con telmisartán podemos afirmar:

– Telmisartán es el único ARA-II con un beneficioclínico y pronóstico en pacientes con cardiopatía is-quémica crónica de la misma magnitud que el IECAde referencia. Estos resultados indican que el telmisar-



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Fig. 5. Adaptado de una revisión de Fabia et al. Se muestra la excelente reducción mantenida de la presión arterial (PA) ambulatoria que consiguetelmisartán valorada mediante monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA). PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistó-lica.

tán debería ser el ARA-II de elección en pacientes concardiopatía isquémica crónica.

– El excelente perfil antihipertensivo del telmisartány su buena tolerabilidad refuerzan la indicación delfármaco como primera línea de tratamiento en hiper-tensos con cardiopatía isquémica y mal control de supresión arterial.

– Las guías de práctica clínica en hipertensión y car-diopatía isquémica crónica deberían plantear la inclu-sión del telmisartán en primera línea de tratamiento.

Bloqueo dual con telmisartán y ramipril

El tratamiento combinado con telmisartán y ramiprilfue equivalente a la monoterapia con ramipril. La ele-vada proporción de pacientes en los que fue necesariointerrumpir la terapia combinada pudo haber condicio-nado estos resultados.

Los resultados del estudio ONTARGET plantean denuevo la hipótesis de que en cardiopatía isquémica po-dría existir un límite para la reducción de la presión ar-terial, y que este hecho podría explicar la ausencia debeneficio del bloqueo dual en el estudio ONTARGETderivado de un mayor descenso de la presión arterialcon el tratamiento más intensivo. Ese efecto negativode la reducción de la presión arterial es lo que se cono-ce en la literatura científica como «curva en J», que yafue descrita en 197924 y ha continuado apareciendo deforma recurrente con el paso del tiempo25,26.

Las guías más recientes6 establecen al respecto delfenómeno de la curva en J las siguientes reflexiones.Aunque los valores más bajos de presión sistólica se

asocian sin duda con un mejor pronóstico de la cardio-patía isquémica, la evidencia de que un excesivo des-censo de la presión diastólica pueda comprometer elpronóstico cardiovascular (la curva en J) es inconsis-tente; los hallazgos epidemiológicos y de ensayos clí-nicos respaldan tanto como rechazan la existencia deuna curva en J para la presión diastólica, pero no se laacepta en el caso de la sistólica; es posible que diver-sos factores de confusión influyan en la interpretaciónde los datos, que incluyen sesgo de selección, comor-bilidades e interacciones no lineales entre las diferen-tes edades, que disminuirían la presión diastólica y au-mentarían el riesgo cardiovascular. Así, las guíasmencionan que la gran mayoría de los hipertensos,también aquellos con presiones de pulso amplias o en-fermedad cardiaca manifiesta, no tendrán problemasrelacionados con el descenso de la presión diastólicacuando se utilicen las medicaciones antihipertensivashabituales. La preocupación al respecto de si la perfu-sión coronaria está limitada por un umbral autorregu-latorio, según dichas recomendaciones, aún no ha sidoconfirmada en humanos sanos o con enfermedad coro-naria, y no hay consenso alguno sobre si existe un ni-vel seguro de presión diastólica en estos individuos26.De todas formas, dada la incertidumbre al respecto, se-ría prudente reducir lentamente la presión arterial enlos pacientes con presión sistólica elevada y enferme-dad coronaria oclusiva con evidencia de isquemia mio-cárdica, y se advierte del riesgo de inducir caídas de lapresión diastólica por debajo de 60 mmHg si los pa-cientes son diabéticos o mayores de 60 años.

A pesar de lo que dicen esas recomendaciones, en-



Incidencia (%) Riesgo de eventos

ONTARGETbloqueo dual

82 – 6 = 76 mmHg

≤ 60 > 60 a≤ 70

> 70 a≤ 80

> 80 a≤ 90

> 90 a≤ 100

> 100 a≤ 110

> 110

PAD (mmHg)

100

80

60

40

20

0

4

3

2

1

0

Ries

go d

e ev

ento

s es

timad

o

Inci

denc

ia o

bjet

ivo

prim

ario

(%)

Pacientes conobjetivo primarioTotal pacientes

27

78

165

819

418

3.223

221

1.909

61

310

14

53

7

8

Fig. 6. «Curva J» diastólica enel INVEST para su cohorte dediabéticos. El objetivo primarioevalúa un compuesto de muer-te de cualquier causa, infartode miocardio no fatal o ictus nofatal. Se integran en dicha cur-va los valores alcanzados parapresión diastólica en los pa-cientes del bloqueo dual delONTARGET.

sayo tras ensayo comprobamos que es posible la exis-tencia de un efecto deletéreo derivado de un excesivodescenso de la presión diastólica en pacientes con car-diopatía isquémica; de ello son ejemplos claros los re-sultados del estudio VALIANT12, en el que el grupoque recibió tratamiento combinado con valsartán ycaptopril presentó un mayor número de hipotensionesque probablemente limitó el beneficio de esta combi-nación tras el IAM. En este sentido, sabemos que lahipotensión de la fase aguda del infarto se relacionacon aumentos de la mortalidad en el seguimiento. Otrode los estudios donde se propone esa curva en J es elINVEST (INternational VErapamil SR-Trandolaprilstudy)26,27, que comparó el uso de verapamilo de libe-ración sostenida con atenolol en pacientes hipertensoscon cardiopatía isquémica. En ese estudio se docu-mentaba que los descensos de presión por debajo de118/84 mmHg se asociaban con una mayor incidenciade complicaciones, que se relacionaban con la magni-tud de reducción de la presión diastólica (fig. 6).

Los resultados del estudio ONTARGET en el brazodel bloqueo dual podrían estar influidos por el nivel depresión diastólica final, ya que es seguro que en unaimportante proporción de pacientes se lograsen cifras< 70 mmHg, fenómeno que puede haber limitado elbeneficio de la combinación al alcanzar valores comolos del INVEST, que se asocian con un aumento deeventos y que de nuevo indican la presencia de unacurva en J en un ensayo que incluyó a pacientes concardiopatía isquémica.

Otro elemento que pudo limitar el beneficio del blo-queo dual fue la mayor frecuencia de disfunción renaly necesidad de diálisis en el grupo sometido a trata-miento combinado. Conocemos la asociación entre ladisfunción renal y el incremento del riesgo cardiovas-cular en los pacientes con cardiopatía isquémica porlos resultados de un metaanálisis publicado por Tonelliet al28, que indican que en pacientes con cardiopatía is-quémica hay relación entre proteinuria con disfunciónrenal y el riesgo cardiovascular.

Las implicaciones clínicas que ofrece el bloqueodual en el estudio ONTARGET son las siguientes:

– El bloqueo dual del SRAA para pacientes de altoriesgo cardiovascular no aporta beneficios clínicos nipronósticos respecto a la monoterapia, por lo que suuso no debería recomendarse en dicho escenario, salvopara casos restringidos o individualizados.

– El ensayo ONTARGET de nuevo indica la exis-tencia de una curva en J para la presión arterial diastó-lica en pacientes con cardiopatía isquémica crónica.

– Los resultados del bloqueo dual deberían llevar ala revisión de las guías de práctica clínica en hiperten-sión y cardiopatía isquémica crónica, ya que en los pa-cientes isquémicos (especialmente con síndrome coro-nario agudo previo) no está demostrada la seguridadde reducir la presión arterial por debajo de 130/80

mmHg y dicha combinación no debería considerarse,salvo excepciones, en el tratamiento de la hipertensiónarterial.

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