FIBROSIS QUÍSTICA* ETIOLOGÍA * EPIDEMIOLOGÍA * FISIOPATOLOGÍA * CUADRO CLÍNICO * MORFOLOGÍA * DIAGNÓSTICO * TRATAMIENTO * PRONÓSTICO *

Equipo #2

• Edgar Alan de Hoyos Flores• César Humberto Mejía Godoy• Carlos Alejandro Palomo

Barrera• Héctor Javier Sandoval

González• Marco Antonio Valdez García

Catedrático

Dra. Brenda Odíl González Sánchez

Patóloga

ETIOLOGÍA

DEFINICIÓN

La fibrosis quística es un trastorno hereditario del transporte de iones, que afecta a la secreción de líquido en las glándulas exocrinas y el revestimiento epitelial de los aparatos respiratorio, digestivo y reproductor.

Neumopatía crónica

secundaria a infecciones de

repetición

Insuficiencia pancreática Esteatorrea Malnutrición

Cirrosis hepática

Obstrucción intestinal

Infertilidad masculina

ETIOLOGÍA

La fibrosis quística es el resultado de un transporte anormal de electrolitos que procede de observaciones de que el sudor de la fibrosis quística contiene concentraciones elevadas de sodio y cloruros.

Se relaciona con una función anormal de una proteína de los canales del cloro epiteliales codificada por el gen del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) en el cromosoma 7q31.2.

FUNCIÓN DEL GEN CFTR

1. Regula múltiples canales iónicos y procesos celulares

Canales de extracción de cloruro rectificado

Canales de introducción de potasio rectificados

Canal epitelial de sodio(ENaC)

Canales de las uniones en hendidura

Los procesos celulares implicados en el transporte de ATP y la secreción del moco.

Interacción entre ENaC y CFTR

El ENaC se encuentra situado en la superficie apical de las células epiteliales exocrinas y es responsable de la captación de sodio desde el líquido luminal.

La actividad del ENaC disminuye como consecuencia de las mutaciones de CFTR.

Se forma un líquido luminal hipertónico que contiene mucho cloruro sódico en sudor.

FUNCIÓN DEL GEN CFTR

2. Las funciones de CFTR son específicas en cada tejido

Conductos de las glándulas sudoríparas es reabsorber los iones cloruro luminales y aumentar la reabsorción de sodio a través del ENaC

En los epitelios intestinal y respiratorio, el CFTR es uno de los sistemas más importantes para la secreción luminal activa de cloruro.

En estos lugares, las mutaciones de CFTR determinan una pérdida o reducción de la secreción de cloruro hacia la luz

La absorción luminal activa de sodio también aumenta

FUNCIÓN DEL GEN CFTR

3. CFTR regula el transporte de iones bicarbonato

La función de CFTR en el transporte de bicarbonato viene mediada por interacciones recíprocas con una familia de intercambiadores aniónicos llamados SLC26

En algunas variantes mutantes de CFTR, existen alteraciones notables en el transporte de bicarbonato.

FUNCIÓN DEL GEN CFTR

La acidez de las secreciones reduce el pH luminal.

Aumento de la precipitación de la mucina

Formación de tapones en los conductos

Incremento de la unión de las bacterias a los tapones de mucina

FUNCIÓN DEL GEN CFTR

Insuficiencia pancreatica

FISIOPATOLOGÍA

ESPECTRO DE MUTACIONES Y CORRELACIÓNGENOTIPO-FENOTIPO

Las mutaciones se pueden agrupar en seis «clases» en función de sus efectos sobre la proteína CFTR:

I. síntesis defectuosa de la proteína. Estas mutaciones se asocian a una ausencia completa de proteína CFTR en las células epiteliales.

II. Plegamiento, procesamiento y circulación anormales de la proteína. Alteración del procesamiento de la proteína desde el retículo endoplásmico al aparato de Golgi; la proteína no se pliega del todo ni se glucosila y se degrada.

III. Regulación defectuosa. Las mutaciones de esta clase impiden la activación de CFTR.

IV. Reducción de la conductancia. Se encuentra una cantidad de CFTR normal en la membrana apical, pero con una función reducida.

V. Reducción de la abundancia. Estas mutaciones afectan a los sitios de separación de intrones en el promotor de CFTR, de forma que se reduce la cantidad de proteína normal.

ESPECTRO DE MUTACIONES Y CORRELACIÓNGENOTIPO-FENOTIPO

VI. función alterada en la regulación de los canales iónicos. Las mutaciones de esta clase afectan al papel regulador de CFTR. En algunos casos, una mutación determinada altera la conductancia de CFTR y también la regulación de otros canales iónicos.

ESPECTRO DE MUTACIONES Y CORRELACIÓNGENOTIPO-FENOTIPO

FISIOPATOLOGÍA

En el epitelio intestinal y respiratorio, el CFTR es uno de los sistemas más importantes para la secreción luminal activa de cloruro. En estos lugares, las mutaciones de CFTR determinan una pérdida o reducción de la secreción de cloruro hacia la luz.

La absorción luminal activa de sodio también aumenta y estos dos cambios iónicos aumentan la reabsorción pasiva de sodio epitelial desde la luz.

FISIOPATOLOGÍALa patogenia de las complicaciones respiratorias e intestinales en esta enfermedad parecen deberse a una capa de líquido superficial isotónica, pero de escaso volumen. En los pulmones esta deshidratación determina una acción mucociliar defectuosa y la acumulación de secreciones viscosas hiperconcentradas, que obstruyen las vías aéreas y predisponen al paciente a sufrir infecciones pulmonares de repetición.

EPIDEMIOLOGÍA

EPIDEMIOLOGÍA

Común en caucásicos de Europa, Norte América y Australasia

EUROPA

1 de cada 2000 nacidos vivos

Varia de la Región de cada país

Mutación del gen CFTR (95%)

100% en Islas Faroe de Dinamarca

20% En Turquía

15% Mediterráneo

70% en Europa central, norte y noreste

ÁFRICA

No hay una prevalencia exacta

Mutaciones identificadas en países cerca del Mediterráneo

Nutrición pobre

1 de cada 7056 en Sudáfrica

MEDIO ORIENTE

1 de cada 15,876

Líbano e Israel

Mutación de CFTR F508del

Emiratos Árabes Unidos y Omán

CFTR 548

Arabia Saudita

CFTR 1548del G

ASIA

Muy infrecuente

Mutación del CFTR 508del

India y Pakistan

1 de cada 40,000 nacidos vivos

Japón

1 de cada 100,000 hasta 530,000 nacidos vivos

OCEANÍA

La misma que Europa

Debido a emigración

Mutación de CFTR

NORTE AMÉRICA

Estados Unidos

1 de cada 3500

79.7% por mutación de CFTR en Caucásicos

19.3% por mutación de CFTR 3120+1G A en Afroamericanos

Canadá

Más común en el centro y oeste de Canadá

Mutaciones raras en Etnias

AMÉRICA LATINA

Mutación de CFTR F508

Argentina y Uruguay

90% población Caucásica – Incidencia de 59%

México, Colombia y Chile

57% a 85% Mestizos (Caucásico + Amerindios) – Incidencia de 25%, 14% y 29%

Colombia, Venezuela, Uruguay, Ecuador y Brasil

10% Descendientes Africanos – Incidencia de 4%

AMÉRICA LATINA

Cuba

1 de cada 3900 nacidos vivos

México

1 de cada 8500 nacidos vivos

CUADRO CLÍNICO

SIGNOS Y SÍNTOMAS

Compromete al organismo en su totalidad, su crecimiento, la función respiratoria y digestiva.

SÍNTOMAS INTESTINALES

Dolor Abdominal

Estreñimiento Severo

Aumento de Gases

Abdomen Distendido

Náuseas e Inapetencia

Pérdida de Peso

SIGNOS Y SÍNTOMAS

SINTOMAS PULMONARES

Tos

Aumento de Mucosidad en Senos Paranasales y Pulmones

Congestión Nasal por Pólipos Nasales

Episodios de Neumonía

Fiebre

Dolor o Presión Sinusal por Infección o Pólipos

SIGNOS Y SÍNTOMAS

ENFERMEDAD PULMONAR Y SINUSAL

Inflamación e Infección

Producen cambios estructurales

Dificultad respiratoria crónica

Esputo Sanguinolento

Hemoptisis

ENFERMEDADES GASTROINTESTINAL, HEPÁTICA Y PANCREÁTICA

Impiden el movimiento de las enzimas pancreáticas hacia el intestino

Producen daño irreversible en el páncreas

Proceso de digestión y absorción alterado por la cantidad de H2O, HCO3 y Enzimas en la Luz intestinal

Mal absorción de Grasas y Proteínas

Ausencia de Deposiciones las primeras 24 a 48 hrs. De vida

Heces pálidas o color arcilla, olor fétido, con moco.

ENFERMEDAD ENDÓCRINA Y CRECIMIENTO:

Provocado por daño en el Páncreas

Perdida de Islotes de Langerhans

Puede producir Diabetes o Pancreatitis

Malformaciones en Manos y Pies (Dedos en Palillo de Tambor)

Piel sabor salado (protina RTFQ)

Esterilidad en hombres

MORFOLOGÍA

Alteraciones pancráticas

85-90% de los pacientes con fibrosis quística.

Acumulación de moco en los conductos pequeños con cierta dilatación de las glándulas exocrinas.

alteraciones graves: atrofia del componente exocrino glandular

Solo persisten los islotes en un estroma fibroadiposo

MORFOLOGÍA

MORFOLOGÍA

En el estómago, intestino delgado, colon y apéndice

Glándulas dilatadas con secreción intraluminal eosinofilica

MORFOLOGÍA

Intestino delgado:

Tapones de moco denso viscoso

Puede provocar obstrucción intestinal

Ileo meconial.

MORFOLOGÍA

Hígado y vías biliares se sigue mismo patrón.

Canalículos biliares:

Taponados por material mucoso

Desarrolla cirrosis biliar focal en un tercio de los pacientes

MORFOLOGÍA

Las glándulas salivales

Cambios histológicos similares a los del páncreas

Dilatación de los conductos, metaplasia escamosa del epitelio de revestimiento y atrofia glandular.

En las vías respiratorias

Bronquiolos distendidos por moco denso

Hiperplasia e hipertrofia de las células secretoras de moco.

Provoca una obstrucción secundaria con infección de las vías aéreas

Pueden ocasionar una bronquitis crónica grave con bronquiectasia.

MORFOLOGÍA

MORFOLOGÍA

MORFOLOGÍA

DIAGNÓSTICO

DIAGNÓSTICO

Resultado Positivo de la Prueba del Sudor

Presencia de 2 Mutaciones de CFTR

Diferencia de Potencial Nasal Transepitelial Anormal

DIAGNÓSTICO

RESPIRATORIOS

Vía Aérea Superior

Pólipos Nasales

Enfermedad de Senos Paranasales

Vía Aérea Inferior

Taquipnea y Tiraje Persistente

Bronquiolitis Recurrente

Obstrucción bronquial recurrente atípica o persistente

Sibilancias con Insuflación Persistente

Aislamiento en Secreciones Bronquiales de:

• Haemophilus Influenzae• Staphylococcus Aureus• Pseudomona Aeruginosa

DIAGNÓSTICO

OTROS

Fallo de Crecimiento

Historia Familiar

Sabor Salado en Sudor

Cristales de Sal en Cuero Cabelludo y Frente

Edema e Hipoproteinemia

Hipocratismo Digital

Azoospermia y Ausencia de Conductos Deferentes

Alcalosis Metábolica

Diabetes

Pesquisa Neonatal

DIAGNÓSTICO

PRUEBA DEL SUDOR

Determinación cuantitativa de cloruros en sudor

Consiste en la estimulación de las glándulas sudoríparas mediante iontoforesis con pilocarpina, la recolección del sudor y la cuantificación de la concentración de cloruros; el sudor se colecta en gasa o papel de filtro.

La tasa de sudoración deber ser superior a 1 g/m2 / min.

TRATAMIENTO

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO

• Prevención y tratamiento de la enfermedadrespiratoria.• Prevención y tratamiento del déficit nutricional.• Prevención y tratamiento de otras manifestaciones o complicaciones.• Cuidado de la salud mental

El objetivo básico del tratamiento consiste en prevenir o controlar la progresión de la enfermedad

respiratoria para evitar o disminuir el dañopulmonar irreversible, marcador principal del pronóstico.

TRATAMIENTO DEL APARATO RESPIRATORIO

Pilares del tratamiento respiratorio

• Terapia inhalatoria.• Kinesiología respiratoria diaria.• Antiinflamatorios.• Antibióticos en las exacerbaciones pulmonares.

TERAPIA INHALATORIA

Para vehiculizar diferentes medicaciones al tracto respiratorio inferior, para aliviar la obstrucción bronquial, ayudar a la depuración mucociliar y tratar o prevenir infecciones.

La administración de los medicamentos es a través de una ampolla nebulizadora de tipo “jet” y se complementa con un propelente de aire.

Antibioticos inhalados

• Erradicación de la infección inicial por Pseudomonas aeruginosa.• Tratamiento de mantenimiento en la infección crónica por Pseudomonas aeruginosa.

Se administrará el antibiótico inhalado junto al antibiótico oral si ya se estaba administrando.

Colistin (infección inicial por Pseudonoma A.)Trobamicina (infección crónica por Pseudomona A.)

Lizinato de Astreonam (infección por Gram Negativas, incluyendo Pseudonoma A.)

ANTIINFLAMATORIOS Macrolidos

• Propiedades ampliamente conocidas, los macrólidos es ampliamente conocida, ya que inhiben la quimiotaxis de neutrófilos y la producción de mediadores inflamatorios y alginato de Pseudo. A.

• Px con infección crónica de esta bacteria que no respondieron a tx inicial

• Disminuyen las complicaciones, asi como también es utilizado como tx profiláctico

Corticoides

• Prednisona, en complicaciones y periodos cortos

• Excepto en lactantes con bronquiolitis grave, ya que su pronostico mejora con tx a largo plazo (meses)

ANTIBIÓTICOS

La infección pulmonar es la principal causa de morbimortalidad en los pacientes con FQ.

Son indicados en:

• Exacerbaciones (tx precoz, oral si es leve o moderada o IV si es grave o hay resistencia)

• Terapia supresiva para disminuir el daño a px con infección crónica

Bacterias mas frecuentes: Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus

influenzae, Burkholderia cepacia, Achromobacter xylosoxidans y Stenotrophomonas maltophilia

Las exacerbaciones suelen ser desencadenadas

por virus (sincicial respiratorio, adenovirus,

influenza), micoplasma y clamidia

NUEVOS TRATAMIENTOS

Se han desarrollado agentes denominados “correctores” que mejoran la primera anormalidad y “potenciadores” que aumentan la función del canal.

Una sustancia potenciadora, el IVACAFTOR ha demostrado mejoría de la función pulmonar, el estado nutricional y reducción de los valores de cloro en el sudor, en pacientes con al menos una copia de la mutación G551D, que ocurre en el 4% de los pacientes con FQ a nivel mundial y en el 0,2% en nuestro país.

ASPECTOS NUTRICIONALES Y GASTRONENTEROLOGICOS

El estado nutricional adecuado en pacientes con FQ ha sido relacionado con una menor progresión de la enfermedad respiratoria, mejor calidad de vida y mayor sobrevida

Es necesario considerar que no existen razones para aceptar el déficit nutricional como parte de la enfermedad, ya que los genotipos de FQ no codifican para talla baja, retraso de la pubertad o falla de crecimiento

VALORACIÓN DEL ESTADO NUTRICIONAL

1. Datos antropométricos

2. Análisis de la composicióncorporal

3. Estado de desarrollo puberal

4. Evaluación bioquímica

5. Aspectos Psicosociales de la Conducta Alimentaria

6. La adherencia del paciente a las recomendacionesnutricionales y a la ingesta de enzimas pancreáticas

Dicha evaluación se realizará al

menos cada 3 meses hasta los dos años de

edady luego, 1 vez al año en forma independiente a

los controles pediátricos habituales

RECOMENDACIONES NUTRICIONALES

El aporte calórico total se establecerá entre el 120 y 150% de la ingesta dietética recomendada, con un aporte de grasas que represente el 40% del total de calorías y una ingesta proteica un 15-20% mayor que la Recomendada.

USO DE ENZIMAS PANCREÁTICAS

La indicación de enzimas y el manejo de las dosis deben ser evaluados por el gastroenterólogo o nutricionista de un centro de referencia

Debe comenzarse con:• 1000 U lipasa/kg peso/comida en

menores de4 años.

• 500 U lipasa/kg peso/comida en mayores de

4 años.

Los lactantes deberán recibir entre 2000 y 4000

unidades de lipasa por cada 120 ml de fórmula o

en cada toma de leche materna, lo que equivale

a 450-900 unidades de lipasa por gramo de grasa ingerido.

RESPUESTA INADECUADA AL TX CON ENZIMASFactores dietéticos:

• Pobre ajuste de la dosis de enzimas

sobrecomidas ricas en

grasas.• Excesivo numero de colaciones con

inadecuada toma de enzimas.

• Toma excesiva de jugos.

• La creencia familiar de que no

son necessárias con algunos alimentos

Pobre adherencia al tratamiento

• Dificultades en la administración a lactantes.

• Factores psicológicos-sociales en la etapa

escolar.• Bajo apoyo de instituciones

educacionales.• Negación al tratamiento durante la adolescencia.

• La necesidad de no mostrarse diferente a sus

pares.• Deseo de perder peso

Presencia de patologías

gastrointestinalesasociadas a la FQ

• Hiperacidez gástrica.• Reflujo

gastroesofágico.• Malabsorción de

lactosa.• Parasitosis,

especialmente giardiasis.• Síndrome del intestino

corto.• Enfermedad celíaca.

• Enfermedades inflamatorias intestinales.

• Sobredesarrollo bacteriano.

• Enfermedad biliar.

PRONÓSTICO

PRONÓSTICO

En conjunto, las mejoras del tratamiento de la fibrosis quística han permitido aumentar la mediana de esperanza de vida hasta casi 40 años, y la que era una enfermedad mortal de la infancia está pasando a convertirse en una enfermedad crónica de adultos.

BIBLIOGRAFÍA

Robbins & Cotran “Las Bases Patológicas de la Enfermedad 9na. Edición. “ Enfermedades de la Infancia” Cap.10 pag: 466 – 471

World Health Organization (OMS), The Molecular Genetic Epidemiology Cystic Fibrosis (La Epidemiología Molecular y Genética de la Fibrosis Quística). Reino Unido 2012. Disponible en: http://www.who.int/genomics/publications/en/HGN_WB_04.02_report.pdf

Guía de diagnóstico y tratamiento de pacientes con firosis quística. Comités Nacionales de Neumología, Nutrición, Gastroenterología y Grupo de Trabajo de Kinesiología. Disponible en: http://www.sap.org.ar/docs/profesionales/consensos/consenso_fq_2014.pdf

Comité Nacional de Neumologia, Gastroenterología y Kinesologiía. “Guía del Diagnóstico y Tratamiento de Pacientes con Fibrosis Quistica”. Disponible en: http://www.sap.org.ar/docs/profesionales/consensos/consenso_fq_2014.pdf