LA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLÓGICAS CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA

INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGIA NOCIONES GENERALES

INTRODUCCIÓN La Farmacología representa el estudio del efecto de las sustancias exógenas, bien sea de origen vegetal o animal sobre el organismo humano. En el caso de las ciencias médicas en un sentido amplio, abarca dentro de su esfera de estudio, la toxicología, la que ha logrado desarrollarse extensamente para convertirse en una rama de estudio aparte, y la terapéutica que es la aplicación al paciente con el objeto de lograr el alivio de enfermedades. La presente guía se realiza con el objeto de introducir al alumno en los procesos básicos que rigen a los fármacos, para así poder entender el estudio de cada uno de ellos por separado.

OBJETIVOS: Al terminar esta unidad, el alumno podrá:

a. Predecir mediante el conocimiento de la difusión pasiva de las drogas, y los otros mecanismos de transporte de drogas la penetración de un ácido o base débil.

b. Enumerar y describir las diferentes formas de liberación de las drogas en el organismo. c. Deducir la importancia de las diferentes formas de administración de los fármacos en el

organismo. d. Describir el proceso de desarrollo de los medicamentos desde la síntesis del principio

activo, hasta los estudios de fase IV en farmacología clínica. e. Dibujar gráficas de concentración sanguínea respecto al tiempo, de fármacos sujetos a

eliminación de primer o cero grado. f. Calcular la vida media de un fármaco basándose en su depuración y volumen de

distribución. g. Calcular los regímenes de dosificación de drogas que se administran en forma de dosis de

carga y dosis de mantenimiento. h. Enumerar las principales reacciones metabólicas en Fase I y Fase II. i. Describir el mecanismo de inducción de enzimas hepáticas en el sistema microsomal y

dar ejemplos de ellas. j. Nombrar por lo menos cinco fármacos que inhiben el metabolismo de otros

medicamentos. k. Definir los diferentes subtipos de agonistas. l. Dibujar una curva dosis respuesta gradual, siendo capaz de identificar el Emax y DE50 en

esta. m. Diferenciar la curva dosis respuesta gradual de la curva dosis respuesta cuántica.

n. Enumerar los diferentes receptores fisiológicos. o. Definir los mecanismos por los cuales actúan los diferentes tipos de receptores. p. Comparar los conceptos de eficacia y potencia. q. Predecir el efecto de un agonista parcial en un sistema, en presencia y ausencia de un

agonista completo. r. Diferenciar los antagonistas competitivos y no competitivos. s. Determinar el concepto de reversibilidad y no reversibilidad de un antagonista en la curva

dosis respuesta gradual.

entro del campo de la Farmacología el estudio de la Farmacocinética resulta de gran importancia en la comprensión de los principios básicos que afectan el uso de los medicamentos en la práctica clínica. De ella se puede deducir uno de los principales parámetros que el médico debe conocer para el correcto uso de los medicamentos, como lo es la concentración terapéutica de la droga en sangre; y con este valor importante el clínico puede saber si se va a alcanzar el efecto deseado sin producir toxicidad.

Se puede definir la Farmacocinética como el estudio de los aspectos cuantitativos de la absorción, distribución, metabolismo y excreción de las drogas. De su estudio se puede conocer todos los factores que influyen sobre la concentración plasmática efectiva de la droga en sangre, lo cual se considera de importancia primordial para el conocimiento del clínico. Se puede decir que la concentración plasmática es cierta frontera entre el estudio de la farmacocinética y la farmacodinamia que se estudiará más adelante. Podemos resumir esto de la siguiente manera:

FARMACOCINETICA

(Estudio cuantitativo de las modificaciones de la droga en el cuerpo)

⇓

CONCENTRACION PLASMATICA

ADECUADA

⇓ FARMACODINAMIA

(Acciones bioquímicas y fisiológicas de las drogas en el cuerpo) Fig. 1 Importancia de la concentración plasmática de la droga.

El estudio sistemático de la Farmacocinética se resume en el acrónimo LADME, palabra clave en Farmacocinética, que representa la inicial de los siguientes procesos farmacocinéticas.

LIBERACION ABSORCION DISTRIBUCION

METABOLISMO ELIMINACION

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D

Cada una de estas etapas será analizada para así poder comprender como estos procesos afectan la acción de los fármacos en el organismo. Cuando un principio activo es descubierto éste tiene que pasar a través de varios pasos de investigación para que pueda llegar con las mínimas condiciones de confiabilidad al paciente. Para esto el proceso que comienza con la síntesis del medicamento, pasa a estudios de investigación preclínica en animales de laboratorio donde se estudian los procesos farmacocinéticos y farcacodinámicos básicos, se realizan los estudios de toxicidad aguda, subaguda y crónica y de ser satisfactorios comienzan los estudios en farmacología clínica en seres humanos a través de varias fases, como son: FASE I: Representa la primera administración a seres humanos, administrándose a individuos voluntarios sanos, en dosis únicas con incrementos graduales y luego en dosis múltiples hasta cubrir el rango de posibles dosis terapéuticas. Se realizan para obtener datos sobre seguridad y farmacocinética, no se estudia eficacia de la droga debido a que son voluntarios sanos. La dosis inicial es difícil de estimar, una regla comúnmente utilizada es utilizar una dosis que corresponda entre 1/10 y 1/5 de la dosis máxima tolerada por la especie animal estudiada más sensible (en mg/Kg.) asumiendo 70 Kg. como peso promedio del adulto. FASE II: Constituyen la primera administración del medicamento a pacientes. Se evalúa la eliminación del medicamento por el organismo debido a que cada paciente puede metabolizar este de manera distinta a los sujetos sanos debido a trastornos de los órganos excretores como riñón e hígado. Esta fase se divide en una temprana y tardía: los ensayos de fase II tempranos corresponden a la administración del medicamento a pacientes con el objeto de estudiar el potencial terapéutico, efectos colaterales y se trata de determinar el rango de dosis adecuadas para emplearlos en ensayos clínicos definitivos. La fase II tardía está dirigida a determinar la eficacia del medicamento para reducir las manifestaciones de la enfermedad en forma específica y comparar su eficacia y efectos colaterales con aquellos medicamentos de propósito similar. FASE III: Esta fase corresponde a los ensayos doble-ciego, controlados con distribución al azar ejecutados en un número suficiente de pacientes con el objeto de proveer información que permita el análisis estadístico de la eficacia y la seguridad del medicamento. Si los estudios en seres humanos indican que el compuesto puede ser un agente terapéutico eficaz y seguro, el fabricante puede presentar una solicitud al organismo regulador para obtener una licencia para comercializar el nuevo medicamento. FASE IV: Estos estudios se hacen luego que el medicamento ha recibido una licencia para su comercialización. Luego del inicio de la venta se evalúa el medicamento, ya que durante el uso extenso de este resulte en descubrimiento de nuevos efectos colaterales relativamente raros, interacciones con otros medicamentos antes desconocidas (Ver figura 2.).

LIBERACION FORMAS MEDICAMENTOSAS Se da el nombre de forma farmacéutica de dosificación al estado final bajo el cual se presenta un medicamento para su uso en la práctica. El médico debe familiarizarse con todas estas formas para que al momento de prescribir pueda escoger la presentación que produzca en el paciente el máximo beneficio terapéutico, con mínimo de efectos secundarios indeseables.

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Estas pueden ser divididas desde el punto de vista de sus características físicoquímicas en: líquidas, semisólidas y sólidas, que se pueden administrar por diferentes vías (oral, rectal, parenteral etc.). Formas líquidas:

Aerosol: Forma líquida con medicamentos activos en solución diseñada para ser convertida en nube por aire a presión, introducida al organismo con el aire de la respiración y absorbida a través de los alvéolos pulmonares. Colirio: Solución estéril, isotónica y amortiguada, para aplicar a los ojos. Este preparado siempre se administra en gotas. Colutorio: Solución para uso local en encías y pared interna de la cavidad bucal. Suele contener una solución de picrato de sodio, alumbre y clorato de potasio, con un vehículo que puede ser miel, jarabe o glicerina. Elixir: Son soluciones hidroalcohólicas, claras, endulzadas para uso por vía oral que contienen cantidades variables de alcohol. Debido a su carácter hidroalcohólico los elixires son mejores que los jarabes para mantener solutos tanto hidrosolubles como liposolubles en solución. Debido a sus características de estabilidad y la facilidad de preparación son preferidos sobre los jarabes. Aquellos elixires que poseen más de 12 % de alcohol preservan los solutos, sin necesidad de excipientes o agentes preservantes como antibióticos. Emulsión: Es un líquido de aspecto lechoso en el cual se mantiene en suspensión una sustancia insoluble en agua, como aceite, grasa o serina; finalmente dividida para ser suspendida en el vehículo conteniendo correctivos conservadores y un estabilizador que puede ser gelatina, goma arábiga, agar, etc. Enema: Forma líquida para ser administrada por vía rectal, se utiliza para favorecer la evacuación del intestino Ejemplo: antes del parto; o para la administración de medicamentos de acción local o sistémica, Ejemplo: administración de esteroides en enema en la Colitis ulcerosa. Gargarismos: Solución de astringentes y desinfectantes locales para el lavado de la boca y la parte superior de la faringe. Gotas: Preparación líquida concentrada diseñada para ser dosificada con goteros calibrados. Generalmente no incluye correctivos. Jarabe: Preparación acuosa concentrada de azúcar (sucrosa) o sustitutos del azúcar con o sin agentes que le dan sabor. Esta diseñada para dosificación en niños con medidas caseras; cucharadas, cucharaditas. Suspensión: Preparaciones que contienen la droga finamente dividida en partículas distribuidas uniformemente en todo el vehículo en el cual la droga exhibe un grado mínimo de solubilidad. Pueden ser presentadas en forma líquida o como polvo para ser reconstituida en vehículos líquidos. Solución tópica o loción: La mayoría de las sustancias para aplicar sobre la piel, pueden usarse en forma de soluciones simples. Estas suelen ser soluciones acuosas que incorporan, además un solvente en grasa, como alcohol, acetona para hacer más eficiente el humedecimiento de la piel.

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Solución estéril: Forma líquida para la administración parenteral de sustancias solubles, requiere esterilidad y en ocasiones isotonicidad, además de atención al pH de la solución. Se dosifica en ampollas o blisters. Tintura: Preparación líquida que resulta de la extracción de productos naturales con soluciones que contienen alcohol o de la disolución de sustancias químicas en medio hidroalcohólico. Por convención arbitraria, las tinturas de productos naturales corresponden a un 10% de la droga original.

Formas sólidas y semisólidas:

Cápsula: Forma sólida de medicación compuesta por un polvo o líquido que incluye la sustancia activa dentro de una cápsula doble de gelatina. Suele usarse para dosificar polvos que necesiten ser protegidos de la humedad o del oxigeno del aire, puede también dosificar granulados formados por pequeñas partículas con cubiertas de solubilidad variable que garanticen la absorción gradual de las sustancias activas. Gragea: Este término se usa para calificar tabletas con cubiertas especialmente diseñadas para hacer más agradable la ingestión, o para evitar la disgregación en el estómago de una sustancia capaz de producir irritación gástrica o que puede ser destruida por el jugo gástrico. Granulado: Preparado seco en que las sustancias activas se mezclan en húmedo con diluyentes para formar una pasta que después se pasa por una malla. El producto final se seca y se ofrece para ser dosificado con medidas caseras. Ofrece sobre los polvos la ventaja de uniformidad estable de la mezcla. Inhalante: Sustancia aromática destinada a producir vapores, encontrándose en recipientes especiales adaptables a las fosas nasales. Polvo: Mezcla de sustancias activas con azúcar y otro diluyente seco para que el medicamento sea dosificado con medidas caseras. Es un sistema pobre de dosificación y no permite mezclas uniformes. Polvo estéril para solución: Preparación constituida por sustancias solubles que son estables en seco. Esta se ofrece en ampollas estériles o en frasco-ampollas donde se agrega el líquido. El polvo está en forma de partículas mezclado con agentes humedecedores para acelerar la solución. Tabletas: Puede recibir también el nombre de COMPRIMIDO, es una forma sólida de forma variable, obtenida por compresión mediante equipos especiales y constituidos por polvos medicamentosos y un excipiente que facilita la preparación. Óvulo: Forma sólida que incorpora sustancias para aplicación en la mucosa vaginal en una base de gelatina solidificada, que se derrite al ser introducida al organismo. Perla: Forma de gelatina, esférica que contiene en su interior un líquido o una suspensión. Se utiliza para dosificar mezclas de sustancias heterogéneas, especialmente de vitaminas o líquidos de sabor desagradable que pueden administrarse en un volumen pequeño, como las vitaminas A y D. Supositorio: Forma farmacéutica que incorpora medicamentos en una base de grasa, sólida a la temperatura ambiente, pero líquida a la temperatura corporal. Es de utilización en la mucosa rectal.

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Todas estas formas medicamentosas entran al organismo por diferentes rutas o vías de administración, a saber: Podemos dividir las vías de administración en ENTERALES: oral, sublingual y rectal, o sea, aquellas que utilizan el tracto digestivo como vía de entrada al organismo y las PARENTERALES, literalmente paralelas al tracto digestivo, o que no utilizan este sistema como lo son: vías intravenosa, intramuscular y subcutánea. Existen algunas que no se pueden clasificarse en los grupos anteriores como los son: las vías inhalatoria (a través del árbol traqueobronquial), intratecal (mediante punción lumbar directamente al SNC) y tópica (piel). A continuación resumimos las principales características de cada una de ellas:

Las características antes mencionadas deben tenerse en cuenta a la hora de administrar un medicamento para beneficio del paciente.

Vía Patrón de absorción Ventajas Desventajas

Enterales

Oral Variable, depende de factores de la Ley de Fick.

Cómoda y económica, no se necesita entrenamiento previo.

Automedicación, existen muchos factores que limitan la absorción.

Sublingual Bueno cuando la droga es muy liposoluble y potente.

Acción rápida (minutos). Efectos adversos rápidos.

Rectal Ídem a oral. Evita en un 1/3 ≈ la destrucción hepática.

Absorción errática e impredecible de fármacos.

Parenterales

Intravenosa Disponibilidad inmediata Acción rápida, útil en urgencias, permite ajuste de dosis.

Necesita personal entrena- do, efectos adversos más frecuentes, no suspen- siones, flebitis.

Intramuscular Rápida para soluciones, lenta en soluciones de depósito.

Útil para suspensiones y sustancias oleosas.

Dolor, puede producir falsos positivos en pruebas de laboratorio.

Subcutánea Ídem a intramuscular Adecuadas para soluciones de depósito y oleosas.

Dolor y necrosis, no útil para grandes volúmenes

Otras

Inhalatoria A través del árbol traqueo-bronquial.

Acción rápida con pocos efectos adversos.

Absorción variable.

Tópica Depende de la liposolubi- lidad del fármaco

Útil en forma local. Absorción variable.

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ABSORCION:

La absorción describe el paso de un fármaco desde el tracto gastrointestinal, músculo, piel, mucosa bucal, pulmón etc. hacia la sangre. Cuando un medicamento se administra por vía enteral, el valor de las concentraciones plasmáticas y consecuentemente la respuesta al fármaco, dependerán de la velocidad con que ocurre la absorción y de la cantidad absorbida. Por lo tanto el concepto de absorción implica dos características importantes:

a. La velocidad a la que ocurre la absorción del medicamento, y b. La cantidad de medicamento absorbido que alcanza la circulación sistémica.

Ahora, el paso del medicamento a la circulación sistémica y su consiguiente interacción en el organismo con los diferentes órganos de la economía implica el paso a través de membranas biológicas, por lo que es importante conocer los mecanismos por los cuales las drogas atraviesan éstas estructuras y que factores influyen en el pasaje de las drogas. Las membranas celulares están constituidas por una doble capa de lípidos anfipáticos con sus extremos hidrocarbonados orientados hacia dentro para formar una fase hidrofóbica continua y sus extremos hidrofílicos orientados hacia afuera. Proteínas globulares se encuentran inscrustadas a cada lado de la membrana mientras que otras atraviesan la membrana en toda su longitud a través de la capa de lípidos. Este modelo conocido mosaico-líquido le da a las membranas características como: fluidez, flexibilidad, alta resistencia eléctrica e impermeabilidad selectiva a moléculas altamente polares.

Transporte Pasivo Difusión simple Difusión facilitada Gradiente electroquímico Transporte activo Energía

Fig. 2 Membrana celular y mecanismos de transporte

Las drogas atraviesan las membranas celulares por diferentes mecanismos:

A.- Difusión pasiva: En este caso los fármacos atraviesan las membranas celulares mediante la ayuda de un gradiente de concentración que se produce en ambos lados de la membrana. Las propiedades físicas de los fármacos determinan principalmente la capacidad de estas de absorberse. Como modalidades de este tipo de absorción tenemos la difusión acuosa que es el simple movimiento de los fármacos a través de las membranas celulares para pasar de diferentes compartimentos (sangre a intersticio, extracelular a intracelular etc.). Las drogas que tienen propiedades liposolubles pueden atravesar las membranas celulares disolviéndose en estas debido a no tener carga iónica y no ser rechazados por los lípidos de la membrana proceso conocido como difusión lípidica. Tanto la difusión acuosa como la difusión lipidica siguen la “Ley de Fick “, la cual predice la proporción del

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movimiento de moléculas a través de una barrera, el gradiente de concentración, el coeficiente de permeabilidad de la droga, el área y grosor para determinar la magnitud de la absorción del fármaco:

Tasa de absorción = (C1 - C2) x Coeficiente de Permeabilidad x Area Grosor

Esta ley predice varias consideraciones acerca de la absorción de las drogas: 1.- Mientras mayor es el área de absorción de un órgano mayor será la cantidad de droga que se absorba: El intestino delgado, pulmones y piel representan los órganos que ocupan una mayor proporción de área o superficie corporal, por lo tanto mayor cantidad de medicamento puede entrar en contacto con estos para su absorción. 2.- A mayor gradiente de concentración (C1 – C2) que alcance la droga en el sitio de absorción, mayor será la magnitud del paso de la droga a la sangre. También influye la forma de presentación de la droga en los sitios de absorción Ej: Las formas de presentaciones líquidas se absorben más rápidos que las formas de presentaciones sólidas o semisólidas. 3.- El flujo sanguíneo al órgano u órganos donde la droga es absorbida es de importancia capital: Aquellos órganos que tienen un mayor porcentaje del flujo sanguíneo pueden absorber la droga más rápido que otros órganos. 4.- Una de las características de las drogas de suma importancia en la absorción de los fármacos vienen dadas por las características físicoquímicas del medio donde se encuentra el fármaco y del fármaco por sí mismos: pH del medio donde se encuentra la droga y el pK del fármaco que se absorbe. Estos dos elementos están relacionados por la Ley de Acción de Masas:

HA H+ + A-

Esta establece que en una reacción donde actúen ácidos o bases débiles el producto de las sustancias producidas dividido entre las sustancias reaccionantes es igual a una constante llamada Constante de la velocidad de reacción de las sustancias, o:

K= [H+] [A-] [HA]

De donde se puede deducir la ecuación de Henderson-Hasselbach:

pH = pK + log [A-] Ecuación de Henderson-Hasselbach para una ácido [HA] débil

Para una base débil sería de la siguiente forma:

pH = pK + log [B] [BH+]

Esta ecuación nos permite deducir el porcentaje de la forma no ionizada de la droga; HA para un ácido débil y B para una base débil que es capaz de atravesar la membrana celular ya que tienen propiedades liposolubles semejantes a la membrana celular y puede disolverse con facilidad en los lípidos de ésta y penetrar al interior celular.

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Para tener una mejor idea, pongamos atención al siguiente ejemplo:

Estomago pH: 1,5 HA HA Plasma pH: 7,4 H+ H+ Aspirina pK= 3,5 + No no + A- A- Fig. 3 Mecanismo de absorción de un ácido débil.

En el caso de la aspirina cuyo pK es ácido de 3,5 en un medio acídico como el estomago predomina la forma no ionizada o estable de la droga; HA la cual es liposoluble y por lo tanto puede atravesar la membrana celular y llegar a torrente circulatorio. Esto puede ser desmostrado por medio de la ecuación de Henderson Hasselbach, según el siguiente razonamiento:

1,5 = 3,5 + log A- 1,5 – 3,5 = log A- - 2 = log A- HA HA HA

A- HA

lo que quiere decir que la porción ionizada A- es cien veces menor que la porción no ionizada HA del lado gástrico, por lo que la reacción tiende hacia la formación de HA que es la forma del ácido capaz de atravesar la membrana plasmática, y llegar al torrente sanguíneo, pero una vez allí cambia el valor del pH a 7,4 ocurriendo lo inverso predominando la forma no ionizada; A- no estable la cual es rechazada por los lípidos de la membrana plasmática, no pudiendo regresarse de nuevo al lado gástrico. Esto es debido a que la aspirina con un pK ácido en un medio básico como la sangre se disocia por lo que no se regresa y es transportada por el torrente circulatorio a los diferentes órganos de la economía.

En caso de drogas que poseen pK > 7 (alcalino) como la Clorofeniramina; se absorbe con facilidad en el duodeno debido al pH alcalino de este. Esto puede ser demostrado por la ecuación de Henderson Hasselbach como en el ejemplo anterior, lo que se deja como ejercicio para el estudiante. Intestino pH: 9 plasma pH: 7,4 BH+ no no BH+ Clorofeniramina pK = 8 B + H+ B + H+

Fig. 4 Mecanismo de absorción de una base débil.

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= 0,01

5.- Otro factor importante en la absorción de los medicamentos es el llamado coeficiente de partición lípido-agua, que es la propiedad de ciertas drogas de tener la capacidad de ser liposolubles por lo que pueden atravesar la membrana celular fácilmente y a la vez de tener la capacidad de ser hidrosolubles en cierta proporción para poder disolverse en los líquidos orgánicos que constituyen el organismo. Del conocimiento de la absorción de las drogas se deriva un parámetro muy importante en farmacología y la industria farmacéutica como es la BIODISPONIBILIDAD de las drogas, la cual se refiere como la proporción con la cual el fármaco es absorbido de una forma medicamentosa y llega a ser disponible como concentración efectiva en el sitio de acción de la droga. Un equivalente farmacéutico es una forma medicamentosa que contiene cantidades de la droga activa, la misma sal o éster en formas idénticas, pero que no contiene necesariamente los mismos ingredientes inactivos y que llenan los mismos requerimientos en cuanto a pureza, concentración, calidad.

Volumen de Distribución:

Representa la cantidad de la droga en el cuerpo con respecto a la concentración plasmática: Cantidad de droga en el cuerpo Q Vd = = Concentración plasmática Cp

Es representado en unidades de volumen, no tiene un equivalente físico directo, representa una medición hipotética; que nos es útil, para realizar cálculos en Farmacocinética, para comprender el comportamiento del fármaco en el organismo. Si la droga se une fuertemente a las proteínas tisulares, la concentración en el plasma puede caer a valores muy bajos aunque la concentración corporal sea grande, por lo que el volumen de distribución excede el volumen corporal total. Ejemplo: 50.000 Lt es el Volumen de Distribución de la Quinacrina en un paciente con un volumen corporal de 70 Lt. Por otro lado, una droga que es completamente retenida en el compartimento plasmático tendrá un Volumen de Distribución igual al Volumen plasmático (4-5 % del peso corporal) y puede ser alterado por enfermedad hepática o renal. Modelos compartamentales: Un Modelo es usado para describir e interpretar un grupo de datos obtenidos por experimentación. Un MODELO en Farmacocinética es una estructura hipotética que puede ser usada para caracterizar con carácter de reproducibilidad el comportamiento y el destino de una droga en sistemas biológicos al ser dada por cualquier ruta de administración y en una forma de dosificación particular. Un COMPARTIMIENTO es una entidad que puede ser descrita por un volumen definido y una concentración ( Una droga contenida en el volumen ). Usualmente el comportamiento de una droga en un sistema biológico puede ser descrito en un modelo de un solo compartimento o

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dos compartimentos, aunque algunas veces es necesario emplear modelos con varios compartimentos. Se debe comenzar por determinar si los datos experimentales se adecuan a un modelo mono compartamental, antes de tratar de usar modelos más sofisticados. En realidad, el cuerpo humano es un modelo formado por millones de compartimentos, si consideramos la concentración de la droga en los diferentes organelos, células o tejidos. Sin embargo, en el cuerpo humano solo tenemos acceso a dos tipos de tejidos: sangre y orina. Hablamos de un modelo de un solo compartimento si la droga que entra al cuerpo, se equilibra en forma instantánea entre la sangre y los otros líquidos corporales o tejidos; la droga no está necesariamente confinada al sistema circulatorio. Esta puede ocupar el líquido extracelular, los tejidos blandos o el cuerpo entero, pero la distribución ocurre en forma instantánea y no es agrupada en un área específica; Ej: con drogas muy liposolubles. Hablamos de un modelo de dos compartimentos, si la droga que entra al cuerpo no se distribuye instantáneamente entre la sangre y los otros líquidos corporales o tejidos a los cuales llega finalmente. Finalmente un estado de equilibrio se alcanzará donde termina la fase de distribución. Los líquidos corporales o tejidos los cuales están en equilibrio con el sistema circulatorio comprenden el compartimento central el cual es accesible por muestras sanguíneas. Aquellos líquidos corporales o tejidos en los cuales la droga se distribuye lentamente comprenden el compartimento periférico, que no es accesible por toma de muestras sanguíneas. Biotransformación de las Drogas: Las propiedades lipofílicas que promueven el pasaje de las drogas a través de las membranas biológicas y su subsecuente acción en su sitio de acción trastornan la eliminación de estas del cuerpo. La droga para poder excretarse a través del riñón o la bilis tiene que ser modificada del tal manera que se haga menos liposoluble y se convierta en una droga polar o con carga que pueda ser rechazada por las membranas celulares, ya que la droga que es ingerida y se excreta sin cambios es reabsorbida de nuevo debido a su propiedad liposoluble la cual le capacita para atravesar las membranas celulares. O sea, con la EXCRECION, se pretende conseguir la característica contraria a la ABSORCION de la droga. Por lo que la BIOTRANSFORMACION de las drogas y otros xenobioticos en metabolitos hidrofílicos es esencial para la culminación de la actividad biológica de estas y su eliminación del cuerpo. Sin embargo, en un pequeño porcentaje de los casos, la biotransformación de las drogas origina metabolitos con mayor eficacia o potencia que el compuesto original considerándose entonces al medicamento original como una PRODROGA. Fases I y II del Metabolismo: El proceso de Metabolismo de las drogas puede considerarse comprendido en dos Tipos de reacciones o Fases: - Fase I o reacciones de funcionalización. - Fase II o reacciones biosintéticas. Reacciones de Fase I: Este tipo de reacciones introducen o exponen un grupo funcional en el compuesto original, su producto generalmente resulta en la pérdida de la actividad farmacológica, aunque existen excepciones en algunas drogas. Las prodrogas farmacologicamente inactivas son convertidas rápidamente a metabolitos rápidamente activos, generalmente por hidrólisis de un enlace éster o amida. Si no son excretados rápidamente los metabolitos resultantes de las

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reacciones de Fase I, reaccionan con compuestos endógenos para formar conjugados muy hidrosoluble. La conversión metabólica de la droga es enzimática en naturaleza. Las enzima implicadas en el metabolismo de las drogas se encuentran principalmente en el hígado, aunque todos los tejidos tienen cierta actividad metabólica pero principalmente el riñón, intestino, piel y pulmón ayudan en el metabolismo de las drogas. Por estudios bioquímicos de células hepáticas mediante homogeneización y ultracentrifugación diferencial del tejido se logra romper y fragmentar el retículo endoplásmico liso con formación de microvesiculas, las cuales se conocen como fracción microsomal donde se encuentran las principales enzimas encargadas del metabolismo de las drogas en la fase I de este proceso. Las principales reacciones llevadas a cabo en esta fase son: - Oxidación y Reducción - Hidrólisis Estas reacciones se producen en la fracción microsomal del hepatocito por un grupo de enzimas conocidas como citocromos, los cuales forman una gran familia de enzimas que metabolizan las drogas y otros agentes ambientales externos, que reaccionan con otra enzima de membrana conocida como NADPH Citocromo P - 450 reductasa, en una proporción de 10 moléculas de citocromo P - 450 por una reductasa. La reductasa de flavoproteína contiene cantidades equimolares de mononucleotido de flavina y dinucleotido de adenina flavina, que es la fuente de uno o ambos electrones requeridos para las reacciones de oxidación. La interacción entre citocromo P - 450 y las proteínas reductasas es facilitada por la bicapa lipídica en el cual las enzimas se encuentran embebidas. Las reacciones de oxidación catalizadas por el sistema monooxigenasa microsomal requieren la hemoproteína citocromo P- 450, NADPH citocromo P - 450 reductasa, NADPH y oxigeno molecular. Reacciones de Fase II: También llamadas reacciones de conjugación, conducen a la formación de un anillo covalente entre un grupo funcional en el compuesto padre con ácido glucurónico, sulfato, glutatión, aminoácidos o acetato. Estos compuestos polares son generalmente inactivos y se excretan rápidamente en la orina y heces. Factores que afectan el metabolismo de las drogas: Inducción enzimática: Ciertas drogas son capaces de aumentar la síntesis de las enzimas microsomales además de agentes ambientales. Esta inducción enzimática conduce a un aumento de la tasa de biotransformación y disminución subsecuente en la disponibilidad de la droga madre y su efecto. En algunos casos ciertas drogas pueden inducir el metabolismo de otros compuestos y su propio metabolismo; un ejemplo clásico es la Carbamazepina . Inhibición enzimática: La inhibición del metabolismo de las drogas puede resultar en niveles elevados de la droga madre y aumento de sus efectos con posible desarrollo de toxicidad. Ejemplos de drogas que pueden inhibir el sistema microsomal son: Cimetidina, Ketoconazol, Eritromicina, Esteroides. Polimorfismo genético: Las diferencias genéticas en la habilidad de los individuos en metabolizar una droga por una vía dada es reconocida como un factor importante que origina diferencias individuales en el metabolismo en una población. Debido a estas diferencias muchos individuos pueden metabolizar una droga más rápidamente ( Metabolizadores rápidos ) en relación a otros individuos ( Metabolizadores lentos ) en una población. El ejemplo más

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característico fue descrito 30 años atrás para la N-acetilación de la Isoniacida en el tratamiento de la tuberculosis; otras drogas que muestran diferencias en el metabolismo son: Procainamida, Hidralazina, Dapsona y Cafeína. Cinética del Metabolismo: Las drogas pueden comportarse de manera diferente de acuerdo al comportamiento del metabolismo de estas: Se habla de cinética de primer orden cuando un porcentaje de la droga se metaboliza por unidad de tiempo, así la concentración plasmática permanece constante y no existe saturación de las enzimas metabolizadoras. La cinética de cero orden se refiere al metabolismo constante de una cantidad de droga por unidad de tiempo, porque se produce la saturación de las enzimas metabolizadoras de la droga y la concentración plasmática puede aumentar rápidamente produciendo efectos tóxicos. La mayoría de lasa drogas siguen una cinética de primer orden, pero algunas drogas tienen las característica de conseguir rápidamente una cinética de cero orden; entre ellas tenemos: Fenitoína, Aspirina y Alcohol Etílico. Velocidad cero orden del primer Metabolismo orden

Concentración plasmática Fig. 5. Cinética del Metabolismo.

EXCRECION DE LAS DROGAS: Los fármacos pueden ser eliminados o excretados del cuerpo por diferentes órganos entre los cuales los riñones son los principales, pero también el hígado a través de la bilis desempeña un papel importante en la excreción de estos. Otros órganos dan cuenta de una pequeña proporción de la eliminación de las drogas como lo es la piel a través del sudor, la excreción a por la leche materna, la saliva etc. Clearance: El Clearance o Depuración relaciona la Velocidad de Eliminación de la Droga o Fármaco con la concentración plasmática .

Velocidad de eliminación Cl = Concentración plasmática

Unidades: Volumen sobre tiempo.

La magnitud del Clearance para diferentes drogas va desde una pequeña fracción del flujo sanguíneo hasta un máximo del flujo total al órgano de eliminación. El Clearance o depuración depende de la droga y de las condiciones del órgano de eliminación de la droga en cuestión. Para cada órgano este es equivalente a la capacidad de extracción de ese órgano para la droga por la velocidad de entrada de ésta al órgano. De tal manera que el Clearance de una droga que es efectivamente extraída por un órgano es limitada

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por el flujo, es decir la sangre es completamente aclarada de la droga a medida que esta pasa por el órgano. El Clearance es el parámetro que mejor describe la capacidad del organismo para eliminar una sustancia, ya sea por un proceso activo (Ej: Metabolismo), o por un proceso pasivo (Ej. Filtración glomerular).

Vida Media: Es un parámetro derivado, el cual es determinado por el volumen de distribución y el clearance. Esta puede ser determinada de una gráfica del nivel sanguíneo versus el tiempo o de la siguiente relación: 0,693 x Vd t½ = CL Unidades: tiempo

Se deben conocer ambas variables (Vd y Cl) para predecir los cambios en la vida media. Enfermedades, la edad y otras variables usualmente alteran la depuración de una droga en forma más notoria que el Volumen de Distribución de ésta. Esta, sien embargo, no se altera, si el Volumen de Distribución disminuye al mismo tiempo. Ej: Cuando se administra Lidocaina a pacientes con Insuficiencia Cardíaca

Diseño de regímenes posológicos: Cuando se inicia un terapia determinada, el clínico se hace la pregunta ¿Que grado de efecto de la droga es deseado y se puede alcanzar? Si algún efecto de la droga puede ser medido (por ejemplo Presión arterial). Ciertas dudas se pueden originar acerca de cuanta dosis debe administrarse, lo que puede ser contestado basándonos en ciertos principios estudiados anteriormente.

Dosis de Carga: La dosis de carga forma parte de una serie de dosis que pueden ser dadas al comienzo de la terapia con el objetivo de alcanzar la concentración adecuada requerida rápidamente. Esta se puede determinar por la siguiente relación matemática

Dosis de carga = Cp x Volumen de Distribución F Donde Cp es concentración plasmática F es la biodisponibilidad para drogas que se administran por vía oral. Se deduce que F para drogas administradas por vía endovenosa es igual a Dosis de Mantenimiento: En la mayoría de las situaciones clínicas las drogas son administradas en una serie de dosis repetitivas o como una infusión continua para mantener una concentración en estado de equilibrio en un rango terapéutico deseado. Esta puede ser obtenida mediante la siguiente relación matemática:

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Dosis de Mantenimiento: Cp x Depuración F Para mantener el estado de equilibrio, la cantidad de pérdida de la droga se equipara a la cantidad de entrada de la droga mediante la utilización del clearance o depuración como parámetro principal y este es igual a cuatro vidas medias.

Concentración en estado de equilibrio % de [.] 100

75

50

0 1 t½ 2 t½ 4 t½ Tiempo Fig. 6 Estado de equilibrio alcanzado por el fármaco, tiempo a transcurrir para su obtención.

La cantidad promedio de droga en el cuerpo en la meseta es función de la dosis, el intervalo entre las dosis y la vida media de eliminación de la droga.

Cuando la droga es administrada a intervalos iguales a su vida media de eliminación, la cantidad de droga promedio en el cuerpo es de 1,5 veces la cantidad administrada

La farmacodinamia estudia los efectos bioquímicos y fisiológicos de las drogas y sus mecanismos de acción. Para lograr estos objetivos la farmacodinamia usa los conocimientos y las técnicas experimentales de la fisiología, bioquímica, biología celular y molecular, microbiología, inmunología, genética y patología. Por ejemplo, solo es posible comprender completamente las propiedades farmacológicas y terapéuticas de los digitálicos si se entiende la fisiología cardiovascular y la patogenia de la insuficiencia cardíaca. RECEPTORES FARMACOLOGICOS Las drogas no crean nuevos procesos fisiológicos o bioquímicos, simplemente modifican o modulan los ya existentes. Para ello, la gran mayoría de los efectos de las drogas se producen como consecuencia de una reacción química entre la droga y un RECEPTOR. P. Erhlich (1913)

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fue el primero que desarrolló el concepto de " substancia receptiva " a través de sus extensas y exitosas investigaciones en el campo de la toxicología, quimioterapia e inmunología. El receptor puede ser una macromolécula tal como una enzima o una proteína integral de la membrana celular o un ácido nucleico.

RECEPTORES FISIOLÓGICOS:

Las drogas actúan sobre receptores fisiológicos para los cuales existen ligandos endógenos (sintetizados por el organismo) tales como hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento etc. Aunque existe un gigantesco número de receptores, ellos pueden ser agrupados en pocas familias (Fig. 7):

Enzimas reguladas Receptor acoplado a canal iónico por agonistas proteína G Pro Kin Gua Cyc

Na+ Pro ProPO4 GTP GTP cíclico

G Regulador Transcripcional ATP AMPc DNA Núcleo Citoplasma

Fig. 7 RECEPTORES.

1) Receptores para hormonas esteroideas, tiroideas, vitamina D y retinoides: Son proteínas que están localizadas en el citoplasma celular. La hormona o droga necesita entrar dentro de la célula para unirse a este tipo de receptor. Luego el complejo droga-receptor se dirige al núcleo y se une a receptores específicos del ADN para modular la transcripción de genes específicos. Poseen tres dominios funcionales: 1) Dominio de fijación de la hormona o droga cerca del terminal carboxilico (-COOH); 2) Región central que se fija al ADN nuclear; 3) Región del terminal amínico (-NH2) necesaria para la actividad del receptor.

2) Receptores de hormonas peptídicas que regulan crecimiento, diferenciación y desarrollo: Son proteínas integrales de la membrana plasmática. Poseen tres dominios funcionales: 1) La porción extracelular donde se fija la hormona o la droga; 2) La porción intracellular que actúa como una tirosina cinasa, que fosforila proteínas específicas en sus residuos de tirosina. 3) una porción ultracorta intramembranosa compuestas por aminoácidos hidrofóbicos Ej: receptor para la insulina.

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3) Receptores con actividad de guanililciclasa: Al igual que el grupo anterior son proteínas integrales de la membrana plasmática y poseen los mismos dominios funcionales excepto que la porción intracellular actúa como una guanililciclasa que genera como segundo mensajero GMP cíclico ( GMPc ), por Ej: el receptor para péptido natriurético auricular.

4) Receptores que forman canales iónicos en la membrana plasmática: Estos receptores permiten la salida de iones como: calcio, potasio, sodio o cloro. Por lo tanto cuando son activados modifican el potencial de membrana y/o la composición iónica de las células. Ejemplos: Los receptores para acetilcolina ( nicotínicos ), GABA ( tipo A ) glutamato, aspartato y glicina.

5) Receptores que activan proteínas G: Son proteínas hidrofóbicas que cruzan en zigzag siete veces la membrana plasmática. La droga se une a su porción extracelular fija. Luego el complejo droga-receptor por su porción intracelular estimula las proteínas G las cuales activan una serie de enzimas, canales y transportadores tales como: a) La adenilciclasa que produce AMP cíclico (cAMP) activando la proteína kinasa A. b) La fosfolipasa C que induce la formación de inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) que directamente o a través del incremento del calcio intracelular activa la proteína kinasa C y calmodulina. c) La fosfolipasa A2 que produce ácido araquidónico, un precursor de los leucotrienos, prostranglandinas y tromboxanos d) Canales de calcio, potasio y sodio, así como transportadores de glucosa. Ejemplos: Receptores para aminas biogénicas (norepinefrina, dopamina, epinefrina, serotonina), péptidos, eicosanoides, etc.

RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD Las drogas cuyas acciones son mediadas por receptores poseen dos características fundamentales: 1) Pequeños cambios en la estructura química de las drogas producen grandes cambios en el efecto de la droga sobre el organismo. Esto se conoce como Relaciones Estructura-Actividad.

100 3 2 N E 4 1 CH2 F 5 6 N E H C 50 T O 0 OH 4-OH 3-OH 3,4 diOH

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Fig.8 Cambios en la estructura química (anillo aromático)

2) Las drogas se fijan preferentemente a un tipo de receptor, es decir tienen selectividad. La selectividad de una droga depende de dos factores fundamentales: 1) Su estructura química 2) Del rango de dosis o concentraciones (Fig.9) Existe una ventana de selectividad en la cual cuando la droga es administrada en dosis muy altas, ésta pierde su selectividad para su receptor y comienza a estimular otros receptores. Mientras más selectiva sea una droga existirá menos probabilidad que produzca efectos tóxicos importantes a dosis terapéuticas.

Fármaco no selectivo Fármaco selectivo Isoproterenol Salbutamol

β1 β1 Receptor β2 β2

Efecto Tóxico Benéfico Tóxico Benéfico (Taquicardia) (Broncodilatación) (Taquicardia) (Broncodilatación)

Fig. 9 Selectividad del receptor. Los receptores A y B median efectos tóxicos o benéficos, respectivamente. Un fármaco no selectivo se une en igual forma a ambos receptores, mientras un fármaco selectivo se une al receptor B con mayor afinidad que el receptor A.

ACCIONES DE LAS DROGAS NO MEDIADAS POR RECEPTORES: En algunos casos, sin embargo, los efectos de los fármacos no están mediados por receptores macromoléculares. Estas drogas carecen de relaciones estructura-actividad, es decir, drogas con estructura química completamente diferente producen respuestas farmacológicas semejantes. Algunos ejemplos son: Agentes Quelantes (EDTA, deferoxamina). Antiácidos. Diuréticos Osmóticos (Manitol). Gases Anestésicos (potencia correlacionada con coeficientes de partición agua:aceite).

RELACIONES DOSIS-RESPUESTA La magnitud del efecto de una droga es función de la dosis administrada y el tiempo que necesita la droga en llegar a su sitio de acción. Como es muy complejo analizar simultáneamente las relaciones dosis-tiempo-efecto, se han creado las curvas dosis-efecto ( o dosis-respuesta) eliminando el factor tiempo. Para ello, la medición de la respuesta farmacológica se hace durante el tiempo en el cual la droga produce un efecto máximo (curvas dosis-respuesta en "equilibrio"). Las drogas pueden producir dos tipos de respuestas: Graduales y Cuánticas.

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CURVAS DOSIS-RESPUESTAS GRADUALES:

Las respuestas a muchas drogas aumentan gradualmente al ir incrementándose la dosis de la droga administrada a un individuo o a un tejido aislado. De esta manera se genera una curva dosis - respuesta gradual, la cual tiene una forma hiperbólica (Fig.5) y se construyen colocando la dosis en la abscisa (eje de las X) y el efecto de la droga en la ordenada (eje de las Y), estando ambos ejes en escala aritmética. Sin embargo, las curvas dosis-respuestas son preferentemente representadas en forma logarítmicas colocando de la dosis en la abscisa (eje de las X) y el efecto de la droga en la ordenada (eje de las Y) generándose una curva sigmoidal. ( Fig. 6 ).

Emax Emax 100 80 Sigmoidal

% FC analgesia 60 Hiperbólica 50 40 DE50 ≈ KD DE50 ≈ KD 20

0 4 8 12 0,01 0,1 1 10 100 1000

Morfina ( mg/Kg. ) Concentración (Isoproterenol) Fig. 10 Fig. 11

A cierta dosis, el efecto de una droga alcanzará su magnitud máxima (EFECTO MAXIMO). Emax (Fig. 10 y 11) que una medida de la EFICACIA RELATIVA del fármaco. Hay algunos conceptos importantes para recordar en relación a la eficacia de una droga. 1.- La eficacia es independiente de la pendiente o la posición de la curva dosis-respuesta. 2.- Drogas con efectos farmacológicos similares pueden tener diferentes niveles de eficacia (Fig. 12). 3.- La eficacia de una droga es crucial para tomar decisiones terapéuticas. 4.- La eficacia de una droga está limitada desde el punto de vista terapéutico con la tendencia a producir efectos tóxicos a altas dosis. De esta manera, en un sistema in vitro la eficacia se refiere a la respuesta máxima que las drogas pueden lograr. En terapéutica, la eficacia se refiere al efecto terapéutico máximo que es posible lograr en el paciente sin efectos tóxicos serios.

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1.0 1.0 isoproteremol isoproterenol

0.5 0.5 prenalterol prenalterol

pirbuterol pirbuterol

-10 -9 -8 -7 -6 -5 -10 -9 -8 -7 -6 -5 Log (Agonista): M

Fig. 12. Agonistas β- adrenérgicos: Eficacia relativa: Isoproterenol> Pirbuterol > Prenalterol

La POTENCIA, es una medida comparativa que se refiere a la dosis a las cuales hay que administrar un grupo determinado de drogas para producir un mismo efecto. En relación a la potencia es importante recordar: 1.- Solo pueden ser comparadas las potencias de drogas que producen curvas dosis-respuesta de pendientes y eficacia similares. (Fig. 8) 2.- Las drogas con un mismo mecanismo de acción pero con diferentes potencias, usualmente muestran curvas dosis-respuestas paralelas. 3.- La constante de disociación (Kd) y la dosis efectiva 50 (DE50) son medidas de la potencia de las drogas (Fig. 5 y 6). Ambas medidas se expresan en unidades de concentración o dosis: nM, mg/kg., mg/ml, mg etc. La Kd es la concentración de la droga a la cual la mitad de los receptores están ocupados. La DE50 es la dosis a la cual se produce el 50 % del efecto máximo. Mientras más potente sea una droga menor es su Kd y DE50 y mayor la afinidad por su receptor. La afinidad es la avidez que tiene la droga por su receptor y es cuantificada experimentalmente como el inverso de la Kd; por ejemplo entre menor es la Kd mayor es la afinidad. La eficacia intrínseca es la capacidad de la droga de estimular el receptor. En otras palabras la afinidad es la capacidad de unirse al receptor mientras que la eficacia es la capacidad de excitar el receptor. 4.- En terapéutica, la potencia de una droga administrada a un paciente también depende de su capacidad para alcanzar receptores apropiados, y por lo tanto, también dependerá de la vía de administración, absorción, distribución y eliminación, así como de su sitio de acción.

1.0 Angiotensina

0.5 Norepinefrina

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Serotonina

-9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 (Fig. 13) Potencia: Angiotensina > Norepinefrina > Serotonina

CURVAS DOSIS-RESPUESTAS CUÁNTICAS

1.- Son respuestas todo-o-nada y se relacionan con la frecuencia con la cual una droga produce una respuesta específica en una población ( Por ejemplo: la dosis a la cual un barbitúrico produce la muerte en ratones o la dosis a la cual un antihipertensivo normaliza la presión arterial en pacientes hipertensos). 2.- La más pequeña cantidad de una droga que producirá una respuesta cuántica no es la misma para todos los individuos de una población. Si la frecuencia de la respuesta es trazada contra una dosis mínima necesaria para producir la respuesta, el resultado es curva de distribución de frecuencias que frecuentemente tiene una distribución Gaussiana (Fig. 9). 3.- La curva dosis-respuesta cuántica es un gráfico acumulativo de una curva de distribución de frecuencias (Fig. 10). 4.- En las curvas dosis-respuesta cuánticas la DE50, es la dosis o la concentración de la droga que produce el efecto deseado en el 50 % de los individuos (Fig. 10).

80

50 60

40 30 40 28 20 20 15 10 12 20 10 5 2 1 DE50 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8 Dosis (mg/Kg.) Dosis (mg/Kg.)

Curva de Distribución de frecuencias Curva dosis-respuesta cuántica Fig. 14. Fig. 15

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AGONISTAS Y ANTAGONISTAS

Agonista: Es una droga que produce efectos farmacológicos cuando se combina con el receptor, estos pueden ser clasificados como: (Fig. 16) Agonistas Completos: los que producen la máxima respuesta posible. Agonistas Parciales: son los agonistas que no logran alcanzar el Emax de los agonistas completos. Agonistas Inversos: los que logran efectos opuestos a los producidos por los agonistas completos y parciales. Antagonista: Es una droga que NO produce efectos farmacológicos cuando se combina con el receptor y por lo tanto es capaz de reducir o abolir el efecto de los agonistas. Los antagonistas pueden ser clasificados como: 1. Antagonistas competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas compitiendo por el mismo sitio de fijación en el receptor. Hay dos tipos básicos:

1.1.- Antagonistas reversibles: que pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes del agonista (antagonismo superable). Los antagonistas competitivos reversibles desplazan la curva dosis-respuesta de los agonistas hacia la derecha (es decir aumentan la DE50 y reducen la afinidad) sin afectar la Emax y eficacia del agonista (Fig. 18 y 19). 1.2. Antagonistas irreversibles: que no pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes del agonista (antagonismo insuperable). Los antagonistas competitivos irreversibles reducen la Emax y la eficacia del agonista. 2. Antagonistas no competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas uniéndose al receptor en un sitio distinto al sitio de fijación del agonista. Estos antagonistas reducen el Emax (la eficacia). Pueden se a su vez: (Fig. 17)

2.1 Reversibles: Los cuales se disocian fácilmente del receptor al suspender su administración en el paciente o el lavado del tejido aislado. 2.2.- Irreversibles: que se fijan permanentemente o modifican covalente el receptor el cual queda permanentemente inutilizado y tiene que ser reemplazado por uno nuevo.

Agonista completo Efecto

Agonista parcial

Dosis A1 P1 (Fig. 16).

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RECEPTORES DE RESERVA

Los antagonistas competitivos y no competitivos irreversibles han permitido detectar la presencia de RECEPTORES DE RESERVA en los tejidos. Muchos agonistas completos no necesitan unirse a todos los receptores de la célula para alcanzar el Emax. Los antagonistas irreversibles reducen el número de receptores disponibles para los agonistas, sin embargo dosis bajas de estos antagonistas irreversibles no disminuyen el Emax (efecto máximo) de las curvas dosis-respuestas de estos agonistas completos. El Emax del agonista es sólo reducido cuando dosis altas del antagonista irreversible han sido capaces de bloquear la mayoría de los receptores celulares para dichos agonistas.

50 Norepinefrina

Norepinefrina + Fenozibenzamina Tensión ( 5 nM ) 20

Norepinefrina + fenoxibenzamina ( 50 nM ).

0 0,01 1 1000 Log de la concentración de Norepinefrina

(Fig. 17) Antagonismo no competitivo de la norepinefrina por dos diferentes dosis de fenoxibenzamina. En cada caso el efecto agonista completo no puede ser producido.

100

Isoproterenol T Norepinefrina Cambio Isoproterenol E en la + N FC propranolol S Norepinefrina 50 I + O Fentolamina N

0,001 1 100 0,01 1 100

(Fig. 18) (Fig. 19). Antagonismo del isproterenol por Antagonismo competitivo de la nor- el propranolol epinefrina por la fentolamina

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TIPOS DE ANTAGONISMO

1.- FARMACOLOGICO: El antagonista farmacológico actúa a nivel del MISMO receptor activado por el agonista. ( Ya descritos arriba ). Por ejemplo:, la depresión respiratoria de la morfina es antagonizada por naloxona por bloqueo de los receptores opioidérgicos µ ( se pronuncia miu ). 2.- FISIOLOGICO: El antagonista fisiológico actúa a un nivel DISTINTO al receptor estimulado por el agonista. Por ejemplo, los efectos hipertensivos de los agonistas alfa-adrenérgicos (vasocontrictores) bloqueados por agonistas beta-adrenérgicos (vasodilatadores). 3.- QUIMICO: El antagonista se combina con el agonista para producir un compuesto químico inactivo. Por ejemplo: Heparina (con carga positiva) y protamina (con carga negativa) la fijación reversible de muchas drogas a las proteínas plasmáticas etc.

REGULACIÓN DE LOS RECEPTORES:

EL número y la afinidad del receptor por su ligando (droga, hormona, etc.) no es estático y varía. Si el receptor es estimulado constantemente por una droga agonista puede producirse una regulación hacia abajo (down regulation) del número de receptores. Por ejemplo, el tratamiento prolongado del asma con drogas brocodilatadoras (Ej. salbutamol) que estimulan los receptores β- adrenérgicos, reducen el número de estos receptores reduciéndose la eficacia de la droga. No siempre la regulación hacia abajo es un efecto negativo ya que muchas drogas no logran su efecto terapéutico hasta que no producen regulación hacia abajo del número de receptores. Por Ej. se piensa que los antidepresivos tricíclicos no mejoran la depresión hasta que se reducen el número de receptores β- adrenérgicos y serotoninérgicos. El bloqueo prolongado de los receptores con antagonistas produce una regulación hacia arriba (up regulation) del número de receptores. Por Ej. el tratamiento prolongado de la esquizofrenia con drogas antipsicóticas produce un aumento del número de receptores dopaminérgicos en cerebro.

La TOXICOLOGIA estudia el efecto adverso de los químicos ( incluyendo las drogas de uso terapéutico) sobre los organismos vivos. El médico debe evaluar la posibilidad de que los síntomas y signos de un paciente por tóxicos ambientales o por los agentes terapéuticos que se le administra. Muchos efectos adversos de las drogas simulan los síntomas de enfermedades conocidas. Por esto es importante apreciar los principios de toxicología para reconocer y resolver este tipo de problemas. La evaluación de las relaciones dosis-respuestas de los tóxicos es de crucial importancia para el toxicólogo. Las curvas dosis-respuesta cuánticas son las más usadas en toxicología y permiten determinar experimentalmente el grado de seguridad en el uso de una droga. Una droga es más segura mientras mayor sea el grado de separación entre las dosis que producen un efecto deseable y las dosis que produce un efecto indeseable o tóxico.

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3. PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA

100 - Curva dosis-respuesta cuántica 100 - (Frecuencia acumulada) 80 - 80 - % de % de Individuos individuos Hipnosis Muerte Que 60 - que responden 60 - Responden Curva de distribución 40 - de frecuencia 40 -

20 - 20 - DL50=400=4 DE50 100 0 - 0 - 5 10 20 ED50 LD50 Dosis 100 400 Dosis

Fig. 20. Curvas dosis respuestas cuánticas.

La DOSIS EFICAZ MEDIA50 (DE50) es la dosis a la cual el 50 % de los individuos muestran un efecto terapéutico específico. La DOSIS TOXICA MEDIA50 (DT50) es la dosis a la cual el 50 % de los individuos muestran un efecto tóxico específico. La DOSIS LETAL MEDIA50 (DL50) es la dosis a la cual se produce la muerte en la mitad de los animales estudiados. El INDICE TERAPEUTICO es el cociente entre DL50 ó DT50 y DE50:

Indice Terapéutico = DL50 DE50

Una droga con un índice terapéutico de 3 significa que se necesitan una dosis 3 veces mayor que la dosis terapéutica para producir efectos tóxicos o letales. Si deseamos obtener un efecto terapéutico sin el riesgo de producir efectos tóxicos o letales, es mejor usar el cociente de la dosis que produce efecto tóxicos o letales en el 1 % de los individuos ( DL1 ) y la dosis que produce efecto terapéuticos en el 99 % de los individuos ( DE50 ). A esto se le llama Factor de Seguridad Certero:

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Factor de Seguridad Certero = DL1 DE99

EFECTOS INDESEABLES O SECUNDARIOS DE LAS DROGAS

Los efectos colaterales o indeseables de las drogas pueden agruparse en tres tipos de reacciones: Tóxicas, Alérgicas e idiosincráticas.

I. REACCIONES TOXICAS

La toxicidad puede ser sistémica (requiere absorción y distribución de la droga) o local (simple contacto con piel o mucosas). Es necesario que el tóxico se acumule en el órgano blanco. El SISTEMA NERVIOSO CENTRAL es el más involucrado en toxicidad sistémica seguido del SISTEMA CIRCULATORIO, SANGRE Y SISTEMA HEMATOPOYETICO, y vísceras como el HIGADO, RIÑONES Y PULMONES y la PIEL. Los músculos y huesos son menos frecuentemente afectados. Los efectos tóxicos pueden ser reversibles si el órgano afectado tiene gran capacidad regenerativa como el hígado; y son irreversibles en el SNC sin capacidad regenerativa.

Toxicidad Retardada es observada en drogas que producen efectos tóxicos semanas e incluso años después de haber sido discontinuada.. Ej. el efecto carcinogenético de los químicos es observado 20-30 años después de la exposición. La mayoría de los cancerígenos son inactivos ( procancerigenos ) y son convertidos por el metabolismo en intermediarios reactivos electrón deficientes los que pueden interactuar con centros ricos en electrones (nucleofílicos) del ADN nuclear para producir mutaciones malignas. Tipos de reacciones tóxicas: Toxicidad Farmacológica: Depresión excesiva de los barbitúricos sobre el SNC. Efectos Genotóxicos: Tumores provocados por la mostaza nitrogenada. Efectos Patológicos: Daño hepático del acetaminofen. Reacciones Fototóxicas y Fotoalérgicas: Algunos drogas no son tóxicas pero son convertidas en la piel por las radiaciones de luz visible y ultravioleta en productos tóxicos y alérgicos. Las drogas pueden ser aplicadas tópicamente sobre la piel o alcanzan la piel por la circulación sistémica. R. Fotoalérgicas: La luz solar convierte a la droga en un potente alérgeno en la piel Ej. la sulfonamida. Se produce una reacción urticarial aguda pocos minutos después de la exposición al sol y seguidas de lesiones papulares y eczematosos después de 24 horas o más. R. Fototóxicas: No existe un componente alérgico como en el caso anterior. Las tetraciclinas, sulfonamidas, clorpromazina, y ácido nalidixico pueden producir estas reacciones.

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II. REACCIONES ALERGICAS

La mayoría de las drogas son compuestos químicos de bajo peso molecular. Por lo tanto para que una droga y/o su(s) producto(s) o metabolito(s) produzcan una reacción alérgica, ellos deben unirse como haptenos a una proteína endógena para formar un complejo antigénico capaz de desencadenar una respuesta inmune. Estos complejos desencadenan inicialmente la producción de anticuerpos usualmente después de un período de latencia de 2 o 3 semanas. La exposición subsecuente a la droga, aún a dosis subterapéuticas, resulta en una interacción antígeno-anticuerpo inmediata que provoca las manifestaciones típicas de la alergia. La aparición de reacciones alérgicas parece no estar relacionada en una forma evidente con la dosis de la droga.

Cuatro tipos de reacciones alérgicas a las drogas han sido descritas: 1. Tipo I o Anafilácticas: * Ocurren inmediatamente después de la exposición al fármaco (reacciones de hipersensibilidad inmediata).

* Mecanismos: Son mediadas por anticuerpos IgE los cuales se fijan a la superficie de los mastocitos y basófilos a través de su porción Fc. Cuando el complejo antigénico ( droga-proteína) se une a la porción Fab de la IgE, se libera una serie de mediadores tales como la histamina, los leucotrienos y las prostaglandinas, bradikinina las cuales producen una respuesta inflamatoria con vasodilatación, extravasación plasmática, edema, etc.

* Organos blancos: Tracto Gastrointestinal (nauseas, molestias epigástricas con diarrea) Piel (urticaria y dermatitis atópica) Aparato Respiratorio (rinitis y asma) Sistema Vascular (shock anafiláctico)

2. Tipo II o Citolíticas: * Algunas drogas al fijarse íntimamente con células del organismos (eritrocitos,

leucocitos, plaquetas etc.) proceso llamado conjugación hapténica forman componentes antigénicos que inducen la generación de anticuerpos IgG e IgM que son capaces de activar el complemento y producir daño celular a la célula a la que se une el fármaco. Estas reacciones desaparecen después de suspender la administración de la droga.

*

* Organos blancos: Células Sanguíneas Anemia Hemolítica (penicilina, metildopa) Púrpura Trombocitopénica (quinidina) Granulocitopenia (sulfonamida) Lupus Sistémico Eritematoso (procainamina, hidralazina)

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3. Tipo III o de Arthus: * Son mediados por los anticuerpos IgG los cuales forman complejos droga-IgG-

complemento que se depositan sobre el endotelio vascular para una reacción destructiva inflamatoria llamada Enfermedad del Suero (urticaria, artralgias o artritis, linfadenopatías y fiebre ). Dura por 6 a 12 días. * Las sulfonamidas, penicilinas, ciertos anticonvulsivantes y ioduros. * El síndrome de Steve-Johnson es una forma más severa de vasculitis inmune e incluye eritema multiforme, artritis, nefritis, anormalidades del SNC y miocarditis.

4. Tipo IV o de Hipersensibilidad Tardía:

Algunos fármacos y toxinas sensibilizan a linfocitos T y macrófagos, de tal manera que, una re-exposición de estas células inmunes a la droga o toxina desencadena la producción de linfocinas e subsecuente una reacción inflamatoria con el influjo de neutrófilos y macrófagos. Ejemplos típicos son las Dermatitis por Contacto.

Tratamiento a las reacciones alérgicas inducidas por drogas:

El tratamiento específico depende del cuadro clínico provocado por la droga, pero en general consiste en suspender la administración del medicamento, acelerar su eliminación, y en muchas reacciones graves esta indicada la terapia intensiva con esteroides.

III. REACCIONES IDIOSINCRATICAS

Son reacciones anormales a los fármacos determinadas genéticamente. Pueden manifestarse como una sensibilidad extrema a bajas dosis del medicamento (anemia hemolítica por primaquina) o insensibilidad extrema a altas dosis (resistencia a la warfarina).

TRATAMIENTO DE LA INTOXICACION AGUDA CON DROGAS

La terapia de soporte, como en otras emergencias médicas, es el aspecto más importante del tratamiento de la intoxicación aguda con drogas. “ El viejo adagio " Trate el paciente no el tóxico " permanece como el más básico e importante principio de la toxicología clínica. A continuación resumo las estrategias generales del tratamiento.

A. Detener la absorción de más droga:

1. Emesis: El vómito puede ser producido mecánicamente estimulando la pared posterior de la faringe. También puede usarse apomorfina o jarabe de Ipecacuana (no combinarlos con carbón activado).

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La emesis esta contraindicada en: 1) La ingestión de venenos corrosivos (destapadores de drenajes), 2) Pacientes en coma, 3) Intoxicados con estimulantes del SNC (anfetaminas) por el peligro de convulsiones, 4) Intoxicados con destilados del petróleo (Keroseno). 2. Lavado Gástrico: 3. Absorción Química: Carbón activado, agua albuminosa. 4. Laxantes: Catárticos osmóticos como sulfato de magnesio, sulfato de sodio y sorbitol.

B. Acelerar la biodegradación o la excreción de la droga:

1. Acelerar o inhibir el metabolismo hepático dependiendo si los metabolitos de la droga son inactivos o a mas tóxicos. Ej. Etanol (inhibe el metabolismo) para la intoxicación con metanol, N-acetilcisteina (facilita el metabolismo) para la intoxicación con acetaminofen.

2. Acelerar la excreción urinaria: Ej. alcalinización de la orina mediante la ingestión de bicarbonato de sodio acelera dramáticamente la excreción del fenobarbital.

3. Diálisis: Su utilidad es limitada en drogas con volúmenes de distribución elevados (bajas concentraciones plasmáticas) y altamente unidades a proteínas plasmáticas.

C. Antagonismo farmacológico, fisiológico o químico de la droga absorbida:

Agentes quelantes (deferroxamina), anticuerpos (fragmentos Fab contra digoxina), antagonistas farmacológicos (naloxona en la intoxicación con opiáceos), antagonistas fisiológicos (atropina para la intoxicación con organofosforados).

VARIABILIDAD BIOLOGICA DE LAS RESPUESTAS FARMACOLOGICAS

La respuesta a las drogas varía de un individuo a otro. Más aún, un solo individuo no responde siempre de igual manera a las drogas. Las variaciones individuales de la respuesta a una droga mas importantes son: Hiperreactividad: Cuando la droga produce una respuesta a dosis mucho más bajas que las dosis terapéuticas usualmente administradas. Hay dos variantes: Hipersensibilidad: Se refiere a reacciones alérgicas a las drogas. Supersensibilidad: Se refiere una hiperreactividad ocurrida después de desnervación o de tratamiento prologando con antagonistas. Hiporreactividad: Se refiere a individuos resistentes al tratamiento con la droga. Tiene dos variantes: Tolerancia: Es la hiporreactividad adquirida por el uso prologando de la droga (semanas, meses). Taquifilaxis: Ocurre cuando la tolerancia se produce rápidamente (minutos, horas). Idiosincrática: Son efectos inusuales de la droga, que no depende de la dosis, y ocurre en un pequeño número de individuos.

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INTERACCIONES ENTRE DROGAS:

El uso de varias drogas es usualmente esencial para obtener el objetivo terapéutico deseado o para tratar una enfermedad coexistente. Cuando se combinan drogas el efecto neto podría ser un aumento o una disminución de los efectos de una droga o de todas o la aparición de nuevos efectos. K. Steel y colaboradores (1981) reportaron que la mayoría de los pacientes hospitalizados reciben por lo menos seis drogas, de allí la importancia de estar consciente de la interacción entre drogas.

Los efectos netos de combinar dos o más drogas pueden ser: Efectos aditivos: La combinación de las drogas produce un efecto neto igual a la suma de los efectos por separado de cada droga. Efectos sinérgisticos: La combinación de las drogas produce un efecto neto mayor a la suma de efectos por separado de cada droga. Efectos antagonísticos: La combinación de las drogas produce un efecto neto menor a la suma de efectos por separado de cada droga. Estos efectos ocurren ya que las drogas actúan ya sea farmacocinéticamenrte o farmacodinámicamente.

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS:

Absorción: Las drogas podrían interactuar a nivel de su absorción. Por ejemplo: El calcio contenido en muchos antiácidos forma un complejo con la tetraciclina, reduciendo su absorción y por lo tanto su efecto. Proteínas plasmáticas fijadoras de drogas: Se observa solo en drogas que se unen en un proporción mayor al 90 % a proteínas plasmáticas y los efectos son transitorios. Por ejemplo, el valproato de sodio podría desplazar a la fenitoína de las proteínas plasmáticas y sus niveles de droga libre (no unida a proteínas) aumentándose así su efecto antiepiléptico. Metabolismo: Hay drogas que pueden inhibir o aumentar el metabolismo de otras drogas actuando a nivel de las isoenzimas del citocromo P450 y otras enzimas metabolizadoras de drogas. Algunas drogas aceleran el metabolismo de otras drogas: barbitúricos, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, tabaquismo crónico y algunos hidrocarburos clorinados. Estas drogas, por lo general, interaccionan antagonisticamente con otras drogas (reducen su efecto). Oras drogas inhiben el metabolismo de otras drogas: Cimetidina, fenilbutazona, amiodarona, isoniazida, valproato de sodio y eritromicina. Estas drogas, por lo general, potencian el efecto de otras drogas. Excreción Renal: Hay muchas drogas que inhiben la excreción renal aumentado o prolongando el efecto de las drogas que se eliminan por esta vía. Por ejemplo, la eliminación de metotrexato es reducida por los salicilatos y fenilbutazona.

INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS

Hay muchas drogas que interactuan a nivel del mismo receptor o que tienen acciones aditivas o antagonisticas a nivel de diferentes receptores. Por ejemplo, muchos antihistamíicos

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(antagonistas de los receptores para histamina) y antidepresivos tricíclicos (inhibidores de la recaptación de catecolaminas) son también potentes antagonistas de los receptores colinérgicos muscarínicos. Por lo tanto, estas drogas actuarían aditiva o sinergísticamente con drogas anticolinérgicas.

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BIBLIOGRAFIA.

1.- Di palma R Joseph. Drill’s PHARMACOLOGY IN MEDICINE. Fourth Edition, McGraw-

Hill. 1971.

2. - Jacob Leonard. PHARMACOLOGY. The National Medical series for Independent Study.

Second Edition. Harwal Publishing Company, 1992.

3.- Naranjo C, du Souich P y Busto U. METODOS EN FARMACOLOGIA CLINICA. Programa

Desarrollo de Servicios de Salud OPS, 1992.

4.- Repetto M. TOXICOLOGIA FUNDAMENTAL. Segunda Edición, Editorial científico-

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5.- Ritschel W. A. Handbook of Basic PHARMACOKINETICS. Second Edition. Drug

Intelligence 1980.

6.- Hardman J, Limbird L, Molinoff P, Ruddon R and Goodman A. . GOODMAN & GILMAN

THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS. Ninth Edition, MacGraw-Hill,

1995.

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Preguntas de autoevaluación de la guía de Introducción a la Farmacología:

1.- Todos los siguientes son mecanismos de penetración de los fármacos EXCEPTO: a. Difusión lipídica b. Transporte activo c. Gradiente electroquímico d. Difusión facilitada e. Hidrólisis acuosa

2.- La aspirina es un ácido débil con pKa de 3,5. ¿ Que porcentaje de una dosis dada estará en forma liposoluble en el contenido gástrico con pH de 2,5?

a. 1% b. 10% c. 50% d. 90% e. 99%

3.- La Biodisponibilidad de una droga representa: a. El porcentaje de droga que se absorbe b. La cantidad de la droga que llega al sistema. c. La vida media de la droga d. Una fracción de la droga metabolizada. e. El porcentaje de eliminación de la droga.

4.- Con respecto al fin de la acción de un fármaco: a. Estos deben ser excretados del cuerpo para terminar su efecto. b. El metabolismo de los fármacos siempre incrementa su hidrosolubilidad. c. El metabolismo siempre anula su actividad biológica. d. El metabolismo hepático y la excreción renal son los dos mecanismos más importantes. e. La distribución de un fármaco fuera del organismo da por terminada la acción de este.

5.- La distribución de un fármaco es: a. Independiente del flujo sanguíneo b. Independiente de la hidrosolubilidad. c. Dependiente del gradiente de concentración del fármaco entre sangre y tejido. d. Sin efecto sobre la vida media de un fármaco. e. Se acelera para fármacos fuertemente unidos a proteínas

6.- Si un fármaco sigue una cinética de primer orden, entonces: a. La concentración del fármaco se mantiene constante. b. Su eliminación es no lineal. c. Se producen efectos tóxicos fácilmente. d. Su vida media varía con la concentración plasmática. e. El fármaco no se metaboliza.

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7.- ¿ A que se llama Cinética de orden Cero ?.

8.- Las curvas dosis respuestas cuánticas se utilizan: a. Para determinar el índice terapéutico de la droga. b. Para determinar la eficacia del fármaco. c. Para determinar la potencia farmacológica de una droga. d. No válida para estudios toxicológicos. e. Se usa en farmacología para determinar variables farmacodinámicas.

9.- Si la Morfina alivia el dolor mejor que la Aspirina, ENTONCES: a. Morfina es más potente que aspirina b. Aspirina es menos eficaz que morfina. c. Aspirina es menos potente que morfina. d. Aspirina es más potente y eficaz que morfina. e. Morfina es inferior a la aspirina.

10.-¿ Defina que son receptores de reserva ?

11.- El estudio de variables farmacocinéticas en individuos sanos se realiza en: a. Fase I b. Fase IV c. Fase III d. Fase II e. Estudios toxicológicos.

12.- Los receptores que activan proteínas G: a. Atraviesan la membrana celular siete veces. b. Activan la formación de AMPc. c. Activan la entrada de iones en la célula. d. Aumentan la formación de DAG y IP3. e. Todas las anteriores.

13.- La vía de administración que es más segura para el paciente es: a. Endovenosa. b. Oral c. Rectal. d. Subcutánea. e. Intramuscular.

14.- ¿ Que son reacciones adversas de tipo idiosincráticas.

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