Farmacologia Basica

MÓDULO 2 ¿Cómo actúan los medicamentos?

Farmacodinamia

Dra. Lidia Morales y Dra. Nuria del Olmo Dpto. Ciencias Farmacéuticas y de la Salud

Fac. Farmacia. Univ. CEU-San Pablo

Conocimientos Básicos en Farmacología

1. ¿Qué es la Farmacodinamia?

2. Concepto de diana. Tipos de diana.

3. Concepto de receptor. 4. Acciones de los fármacos sobre los receptores.

ESQUEMA DEL MÓDULO

¿Qué es la Farmacodinamia?

La Farmacodinamia es la parte de la Farmacología encargada de estudiar el mecanismo de acción de los fármacos.

FÁRMACO

EFECTO FARMACOLÓGICO

¿Dónde se une el fármaco en nuestro organismo?

¿Qué ocurre cuando se produce esta unión?

Diana farmacológica

http://4.bp.blogspot.com/-sZZlT1UD_bY/TbDrvIHwnnI/AAAAAAAAABQ/uMPQwaeYOm4/s1600/Spoonful-of-pills-727277.jpg

http://www.google.es/url?q=http://biqfr.blogspot.com/2012_09_02_archive.html&sa=U&ei=Otc7U-y3BKH00gXFkYDICw&ved=0CEgQ9QEwDTgo&usg=AFQjCNGXAPWkriy_NWf7dbuhpdPtlTrPFA

Dianas: lugar de actuación de los fármacos

DIANAS FARMACOLÓGICAS

La especificidad de la unión del fármaco con la célula es posible gracias a la existencia de unos componentes celulares denominados DIANAS.

Unión Específica DIANA

Célu

la

Fármaco

EFECTO FARMACOLÓGICO

Disminución de la frecuencia cardiaca

Disminución de la percepción del dolor

Disminución de la presión arterial

Disminución de la inflamación

Naturaleza de las Dianas

1. Proteínas 1.1. Canales iónicos dependientes de voltaje 1.2. Enzimas 1.3 Moléculas transportadoras 1.4 Receptores para mediadores endógenos

DIANAS FARMACOLÓGICAS: ¿Cómo son?


1. Proteínas 1.1. Canales iónicos dependientes de voltaje

Ej.: Se bloquean por los anestésicos locales como la lidocaína



1. Proteínas 1.2. Enzimas

Ej.: Ciclooxigenasa (COX) bloqueada por AINEs (antiinflamatorios no esteroideos) COX: Diana para AINEs

Efecto analgésico, antitérmico, y antiinflamatorio



1. Proteínas

1.3 Moléculas transportadoras Ej.: Transportador de serotonina (5-HT3), se inhibe por determinados antidepresivos

5-HT

5-HT3

Transportador de 5-HT3, inhibida por antidepresivos como la fluoxetina


//commons.wikimedia.org/wiki/File:Sinapsis.png


1. Proteínas 1.4 Receptores para mediadores endógenos

•Son responsables de la comunicación intercelular. •Se encuentran normalmente en la membrana celular, aunque algunos pueden ser intracelulares.


Mediadores endógenos

neurotransmisores,

hormonas…



1.4.1. Receptores acoplados a canales

iónicos




1. 4. 2. Receptores acoplados a proteínas G



1. Proteínas 1.4. Receptores para mediadores endógenos

1. 4. 3. Receptores con actividad enzimática

p.e. Mediador endógeno:

insulina



1. Proteínas 1.4. Receptores para mediadores endógenos

1. 4. 4. Receptores intracelulares (nucleares y citosólicos)

p.e. Mediador endógeno:

hormonas tiroideas


Activación del receptor 1. Reconocimiento: Consiste en la interacción específica entre el ligando (mediador endógeno o fármaco) y su receptor.

Receptor en estado activo

Receptor en estado inactivo

Mediador Endógeno o Fármaco

Los mediadores endógenos o los fármacos actúan sobre sus receptores produciendo un estado activo que va a poner en marcha una serie de mecanismos intracelulares, conocidos genéricamente, como mecanismos de transducción o de señalización.

Activación del receptor

2. Transducción: Modificaciones celulares y moleculares desencadenadas por esta asociación. Se activan moléculas de señalización intracelular.

cambio conformacional activo

transducción de la señal

acción

Respuesta observable

AGONISTAreconocimiento



acción



Mediador o fármaco

Activación del receptor

3. Respuesta funcional: Efecto observable consecuencia de los mecanismos de transducción. Ej.: bajada de tensión arterial

Efecto Farmacológico Observable

Clasificación de los Fármacos según su efecto



acción





acción



cambio conformacional inactivo


acción


X

X

X

ANTAGONISTA

AGONISTA

reconocimiento



acción


X

X

X

ANTAGONISTA

AGONISTAAGONISTA

reconocimiento

Agonista = F que actúa como el mediador endógeno

Antagonista: F que bloquea la acción del mediador endógeno

Clasificación de los Fármacos según su efecto



acción





acción





acción


X

X

X

ANTAGONISTA

AGONISTA

reconocimiento



acción


X

X

X

ANTAGONISTA

AGONISTAAGONISTA

reconocimiento

Si el paciente no produce suficiente

mediador endógeno, daremos fármacos

agonistas

Si el paciente produce demasiado mediador endógeno, daremos

fármacos antagonistas


2. Ácido Nucleico: ADN, ARN Ej.: Citostáticos empleados como antitumorales. Forman enlaces químicos con elementos del ADN, impidiendo la proliferación de las células tumorales

ADN+ Fármaco citostático

El fármaco unido al ADN impide su síntesis, y por lo tanto, el crecimiento de las células tumorales


BIBLIOGRAFÍA

• Fundamentos de Farmacología Básica y Clínica Ruiz-Gayo y Fernández-Alonso

Editorial Médica Panamericana, 2º Edición (2013)

• Farmacología Rang y Dale

Editorial Elsevier , 7º Edición (2012)

3. METABOLISMO DE FÁRMACOS

Una vez que el fármaco circula por sangre y comienza a distribuirse, el organismo pone en marcha una serie de procesos para eliminar las moléculas que reconoce como extrañas: estos procesos son el metabolismo y la excreción. El metabolismo es el proceso por el cual el fármaco es transformado mediante una reacción del organismo en otra u otras moléculas que se llaman metabolitos. En la siguiente imagen del conjunto de todos los procesos de la Farmacocinética, el metabolismo está resaltado en amarillo.

1

Dr. Antonio Aguilar Ros

CICLO LADME Lugar de absorción

Forma farmacéutica

Plasma

Tejidos

Orina Heces, aire espirado, leche…

Fármaco

Metabolito Distribución

Liberación

Absorción

Fármaco

Metabolito

Fármaco

Metabolismo Metabolismo

Distribución

Excreción


2

3. METABOLISMO DE FÁRMACOS

La mayoría de los fármacos son metabolizados antes de ser excretados. Las reacciones que constituyen el metabolismo de fármacos se clasifican en Fase I y Fase II Como se puede ver en la siguiente imagen, un fármaco puede formar metabolitos mediante reacciones de Fase I o bien de Fase II o incluso primero tener lugar una reacción de Fase I y posteriormente, el metabolito sufrir otra reacción de Fase II

LIPOFÍLICO HIDROFÍLICO

METABOLISMO

FASE I FASE I o II Metabolitos Metabolitos Fármaco

Fase I o FASE II


3

TIPOS DE REACCIONES:

FASE I (Degradación) OXIDACIÓN REDUCCIÓN HIDRÓLISIS

FASE II (Síntesis) CONJUGACIÓN

CAMBIO DE PERFIL ACTIVACIÓN INACTIVACIÓN

INACTIVACIÓN

Estas reacciones tienen lugar principalmente en el hígado, aunque hay otros órganos y tejidos capaces de metabolizar fármacos: riñones, pulmones y tubo digestivo, fundamentalmente. Con las reacciones de fase I el fármaco cambia su perfil farmacológico, pudiendo activarse o inactivarse, pero cuando sufre una fase II pierde su actividad farmacólógica. Los metabolitos formados son más fáciles de excretar (generalmente por orina) que el fármaco original.


4

TIPOS DE REACCIONES:

FASE I (Degradación) OXIDACIÓN (Cyt P450) REDUCCIÓN HIDRÓLISIS

FASE II (Síntesis) CONJUGACIÓN

La oxidación es el tipo de reacción más frecuente y es llevada a cabo mediante un sistema enzimático llamado Citocromo P-450 (Cyt P450) , que se encuentra en el citoplasma de las células, en concreto, incrustado en la bicapa lipídica del retículo endoplásmico. Existen muchas variantes o formas de este citocromo, y estas variantes así como sus cantidades diferencia unos pacientes de otros. El estudio de esta variedad forma parte de una joven especialización de la farmacología denominada FARMACOGENÉTICA

Cyt P450

retículo endoplásmico


6

FACTORES QUE AFECTAN AL METABOLISMO

METABOLIZADORES RÁPIDOS, NORMALES O LENTOS


7

Cuando se administra más cantidad de un fármaco que la dosis terapéutica, puede producirse efectos tóxicos e incluso la muerte del paciente. La tolerancia de los pacientes a las dosis superiores de los fármacos depende de la naturaleza de los fármacos y también de los propios individuos. El paracetamol es un buen ejemplo de un medicamento que puede ser mortal a dosis varias veces superior a la terapéutica. La toxicidad ocurre por la acumulación de uno de sus metabolitos

Sobredosis

S-acetilcisteína

Glutation reducido

Paracetamol

Metabolito tóxico


8

Bibliografía recomendada

• Aguilar Ros A, Caamaño Somoza M, Martín Martín FR, Montejo Rubio MC. Biofarmacia y Farmacocinética. Ejercicios y problemas resueltos. 2ª Ed. Barcelona: Editorial Elsevier; 2014.

• Domenech J, Martínez J, Peraire C. Tratado general de Biofarmacia y Farmacocinética. Volumen I y II. Madrid: Editorial Síntesis; 2013.

• Ruiz Gayo M, Fernández-Alonso M. Fundamentos de Farmacología Básica y Clínica. 2ª Ed. Madrid: Editorial Panamericana; 2013

9

1

4. EXCRECIÓN DE FÁRMACOS

Los fármacos, de forma inalterada, o a través de sus metabolitos, salen del organismo por diferentes vías, siendo la más importante la que se produce a través de los riñones mediante la orina. Le siguen en importancia la vía biliar, la pulmonar y otras: saliva, sudor, leche materna, etc. El volumen de plasma que se depura de fármaco por unidad de tiempo se denomina aclaramiento En la siguiente imagen del conjunto de todos los procesos de la Farmacocinética, la excreción está resaltada en amarillo.


2

CICLO LADME Lugar de absorción

Forma farmacéutica

Plasma

Tejidos

Fármaco

Metabolito Distribución

Liberación

Absorción

Fármaco

Metabolito

Fármaco

Metabolismo Metabolismo

Distribución


Orina Heces, aire espirado, leche…

Metabolito

Excreción

Aclaramiento (Cl)

3

4. EXCRECIÓN DE FÁRMACOS: excreción renal

La excreción renal es con mucho la más importante de todas las excreciones del organismo y se produce como consecuencia del resultado de tres procesos: filtración glomerular, secreción tubular y reabsorción tubular. Los capilares que llegan a los riñones tienen unos poros que permiten que se filtren las moléculas hasta un cierto tamaño (masa molecular < 20.000), La unidad funcional de los riñones se llama nefrona

NEFRONA


4

EXCRECIÓN RENAL: filtración glomerular


5

EXCRECIÓN RENAL: secreción tubular

La secreción tubular es responsable de una gran parte de la excreción total del fármaco. Se conocen dos mecanismos de transporte, uno para las moléculas ácidas y el otro para las moléculas básicas. Los fármacos que comparten el mismo mecanismo de transporte pueden competir entre sí.


6

EXCRECIÓN RENAL: reabsorción tubular

La reabsorción tubular camina en sentido contrario a los dos procesos anteriores: las moléculas que se han filtrado o que se han secretado pueden volver a pasar a sangre, y lo harán dependiendo de su estado de ionización, siendo por ello dependiente del pH. En casos de intoxicación, se puede alterar el pH de la orina, impidiendo que haya reabsorción y, por tanto, favoreciendo la excreción del tóxico. Véanse los ejemplos de intoxicaciones con pentotal y con anfetaminas

pH

[F] n.i.

[F] i.

REABSORCIÓN

EXCRECIÓN

pH

[F] n.i.

[F] i.

REABSORCIÓN

EXCRECIÓN

FÁRMACO ÁCIDO

pH

[F] n.i.

[F] i.

REABSORCIÓN

EXCRECIÓN

pH

[F] n.i.

[F] i.

REABSORCIÓN

EXCRECIÓN

FÁRMACO BÁSICO

Intoxicación con pentotal

Intoxicación con anfetaminas


7

PLASMA

HÍGADO

BILIS

F

F

F

INTESTINO

F

EXCRECIÓN POR HECES

EXCRECIÓN BILIAR

El fármaco, circulando en la sangre (plasma), al llegar al hígado puede pasar a la bilis y disuelto en ella excretarse al intestino desde donde puede excretarse definitivamente por heces, o bien desde el intestino puede volver a ser absorbido y pasar a sangre. Una vez en sangre llega nuevamente al hígado, completando un ciclo que se llama ciclo entero hepático, como se representa en la siguiente diapositiva

Excreción biliar


8

CICLO ENTERO HEPÁTICO

HÍGADO

BILIS

INTESTINO

F

F

F

F

PO

RT

A H

EP

ÁT

ICA

ELIMINACIÓN (HECES)

REABSORCIÓN

M

M

M

El fármaco en el hígado forma metabolitos que al pasar a la bilis llegan al intestino. En el intestino se pueden volver a absorber y llegar vía porta nuevamente al hígado. Los metabolitos conjugados que se formaron en el hígado pueden volver a transformarse en el fármaco en el intestino por acción de las enzimas bacterianas, potenciando de esta forma el ciclo enterohepático, y prolongando los efectos de estos fármacos

Excreción biliar


9

OTRAS VÍAS DE EXCRECIÓN

Aunque los riñones y el hígado son los órganos más importantes, otros órganos y tejidos también contribuyen a la excreción, aunque en una proporción mucho menor que los anteriores. Otras vías de excreción de fármacos son la vía pulmonar, la saliva, las lágrimas, el sudor y la leche materna. Los fármacos pasan al aliento o a estos fluidos generalemente por difusión pasiva, aunque hay algunos mecanismos activos conocidos como los tiocianatos en la saliva. Al aliento acceden fármacos volátiles como los anestésicos gaseosos y algunas esencias. El conocer el paso de fármacos y sus metabolitos a la leche materna tiene especial importancia ya que el lactante puede recibir por esta vía sustancias innecesarias o incluso peligrosas para su salud.


Bibliografía recomendada

• Aguilar Ros A, Caamaño Somoza M, Martín Martín FR, Montejo Rubio MC. Biofarmacia y Farmacocinética. Ejercicios y problemas resueltos. 2ª Ed. Barcelona: Editorial Elsevier; 2014.

• Domenech J, Martínez J, Peraire C. Tratado general de Biofarmacia y Farmacocinética. Volumen I y II. Madrid: Editorial Síntesis; 2013.

• Ruiz Gayo M, Fernández-Alonso M. Fundamentos de Farmacología Básica y Clínica. 2ª Ed. Madrid: Editorial Panamericana; 2013

10

1

Vías de administración

VIA DE ADMINISTRACION

LUGAR DE ABSORCION

TIPO DE EFECTO

Parenteral Intravenosa Parenteral Intraarterial

Ninguno Sistémico

Parenteral extravascular: Intramuscular Subcutánea Intradérmica Intratecal y epidural Intraperitoneal Intraósea Intrapleural Intraarticular

Endotelios capilares

Sistémico Sistémico Sistémico Sistémico Local y Sistémico Sistémico Local Local

Oral Epitelios gástrico, intestinal y cólico Sistémico

Sublingual y Bucal Epitelios bucales

Sistémico y local

Rectal Epitelio rectal Sistémico y local

Vaginal Epitelio vaginal Local y sistémico

Nasal Epitelio nasal Local y sistémico

Pulmonar o Inhalatoria Epitelio de tracto respiratorio y alveolar Local y sistémico

Ocular u Oftálmica Epitelio de la conjuntiva y de la córnea Local

Ótica o auricular Epitelio ótico Local

Dérmica o Percutánea Epidermis Local y sistémico

2

Dependiendo de la vía de administración y de la forma farmacéutica desarrollada se puede obtener una absorción rápida y completa o una absorción lenta y prolongada durante largos periodos de tiempo, depende del objetivo deseado

Vías de administración

VIA DE ADMINISTRACION

FORMAS FARMACÉUTICAS

Parenteral

Inyectables (solución, suspensión, emulsión) Implantes (comprimidos subcutáneos) Soluciones para diálisis

Oral Soluciones, Jarabes, Suspensiones, Emulsiones Polvos, Granulados Cápsulas, Comprimidos, Comprimidos recubiertos, Grageas

Sublingual y Bucal

Comprimidos sublinguales Liofilizados Parches bucales Comprimidos bioadhesivos

Rectal Supositorios Pomadas, cremas Enemas (soluciones, emulsiones)

Vaginal Comprimidos vaginales, óvulos Cremas, pomadas, geles

Nasal Soluciones, aerosoles

Pulmonar o Inhalatoria Aerosoles (solución, suspensión, emulsión) Polvo para inhalación

Ocular u Oftálmica Soluciones (gotas), pomadas, cremas, aerosoles

Ótica o auricular Soluciones (gotas), suspensiones (gotas), pomadas, cremas

Dérmica o Percutánea Pomadas, cremas, pastas, geles Emulsiones, soluciones, lociones, aerosoles polvos dérmicos

Tabla 1. Interacciones importantes entre los alimentos y fármacos.

Fármaco Tipo de interacción Recomendación

Anticoagulantes orales Los alimentos ricos en vitamina K (brócoli, coles, coles de Bruselas, espinacas, nabo, lechuga,...) antagonizan su efecto

Mantener una dieta equilibrada sin comer de repente grandes cantidades de estos alimentos

Azitromicina Disminuye la absorción, se reduce la biodisponibilidad un 43%

Separar la ingesta del fármaco de la comida al menos 2 horas

Digoxina Los alimentos ricos en fibra y pectina se unen el fármaco

Tomar el fármaco todos los días a la misma hora en relación con las comidas y no tomarlo con comidas ricas en fibra

Eritromicina Disminuye la absorción de eritromicina base o estearato


Fluorquinolonas Disminuye la absorción un 50% porque se forman complejos con cationes divalentes (Fe, Mg, Zn, Ca)


Inhibidores de la monoaminooxidasa (fenelcina, isocarboxacida, tranilcipronina)

Crisis hipertensivas si se toman alimentos con alto contenido en tiramina (quesos fermentados, alimentos escabechados, en conservas o ahumados, vino tinto)

Evitar estos alimentos

Levodopa Los aminoácidos inhiben de forma competitiva la absorción

No tomar el fármaco con alimentos ricos en proteínas

Acetaminofén Los alimentos ricos en pectina retrasan la absorción

Tomar con el estómago vacío si se tolera

Penicilinas orales Disminución de la absorción Separar la ingesta del fármaco de la comida al menos 2 horas

Teofilina de liberación retardada

Las comidas ricas en grasa pueden alterar la velocidad de absorción produciendo concentraciones elevadas de teofilina

No administrar junto con comidas ricas en grasa o tomar 1 hora antes de las comidas

Tetraciclina Los productos lácteos y el hierro disminuyen la absorción de tetraciclina por su efecto quelante


Tabla 2. Algunos fármacos que se deben tomar con los alimentos.

Fármaco Tipo de interacción

Aspirina y antiinflamatorios no esteroideos

La comida disminuye la irritación gastrointestinal.

Carbamacepina Los alimentos aumentan la producción de sales biliares con lo que mejoran la disolución y absorción de carbamacepina.

Claritromicina Los alimentos aumentan la absorción en un 50%.

Ciclosporina La comida aumenta la biodisponibilidad y tiene mejor sabor si se toma con leche. Administrar todos los días igual y monitorizar los niveles plasmáticos de ciclosporina.

Diazepan Los alimentos mejoran la biodisponibilidad, pero se deben separar al menos 1 hora de la leche y los antiácidos.

Eritromicina etilsuccinato Los alimentos pueden incrementar la absorción.

Fenitoína El retraso del vaciamiento gástrico y el aumento de la secreción biliar mejora la disolución y la absorción, por lo que se debe tomar todos los días a la misma hora en relación con las comidas.

Griseofulvina La comidas ricas en grasa aumentan la absorción.

Itraconazol Los alimentos pueden hacer que la biodisponibilidad llegue al 100%.

Litio El efecto purgante disminuye la absorción por lo que se debe tomar con el estómago lleno.

MÓDULO 5 TOLERANCIA Y PROCESOS DE

ADAPTACIÓN

Dra. Lidia Morales Goyanes y Dra. Nuria del Olmo Izquierdo Dpto. Ciencias Farmacéuticas y de la Salud


Conocimientos Básicos en Farmacología

1. TOLERANCIA

2. SENSIBILIZACIÓN

3. MECANISMOS MOLECULARES IMPLICADOS EN LOS PROCESOS DE ADAPTACIÓN

4. EFECTO REBOTE, DEPENDENCIA FÍSICA Y SÍNDROME DE ABSTINENCIA

5. POTENCIAL DE ABUSO

ESQUEMA DEL MÓDULO

PROCESOS DE ADAPTACIÓN

TOLERANCIA SENSIBILIZACIÓN

Es la disminución del efecto farmacológico de un fármaco

durante un tratamiento prolongado.

Taquifilaxis: desarrollo muy rápido de la tolerancia. También

se llama desensibilización.

Consecuencia: se necesitan dosis mayores del fármaco para obtener el mismo efecto.

1. TOLERANCIA

Ejemplo: morfina

Desensibilización es típica con algunos antihipertensivos: Producen una hipotensión brusca en la primera dosis y a partir de la segunda el efecto disminuye FENÓMENO PRIMERA DOSIS

2. SENSIBILIZACIÓN • El consumo crónico de un fármaco produce un incremento

gradual de sus efectos.

• No es muy frecuente

• También se denomina a este fenómeno tolerancia inversa.

Ej: Sensibilización psicomotora que producen algunas sustancias

estimulantes, lo que se ha relacionado con la posibilidad de que den

lugar a la aparición cada vez más frecuente de síntomas psicóticos y

también con la aparición de trastornos adictivos.

“e si iliza ió de la hipera tividad otora produ ida por la a feta i a

¿Por qué suceden estos procesos de

tolerancia?

Cambios moleculares

3. MECANISMOS MOLECULARES IMPLICADOS EN LOS PROCESOS DE ADAPTACIÓN

ADAPTACIÓN

Mecanismos

farmacocinéticos

Mecanismos

farmacodinámicos

Tolerancia metabólica - Inducción enzimática:

Aumento de la degradación metabólica del fármaco

Ejemplo: los barbitúricos

o el alcohol inducen su

propio metabolismo

3. MECANISMOS FARMACOCINÉTICOS

Se producen cambios en la transformación de los fármacos por el organismo

3. MECANISMOS FARMACODINÁMICOS

3.1. Variación del número de receptores: Up y Down regulation - Antagonista => Su administración repetida puede dar lugar a un

aumento en la síntesis de receptores (up regulation) - Agonista => Su administración repetida puede dar lugar a una

disminución en el número de receptores (down regulation)

TOLERANCIA CELULAR

DOWN REGULATION: Implica la internalización de los receptores mediante endocitosis, tras una fosforilación previa.

Después los receptores pueden ser:

- reciclados (ocurre tras breves periodos –minutos- de exposición a un agonista ej: canales iónicos, receptores acoplados a proteínas G) . -degradados, por lo que es necesario la síntesis de nuevos receptores para recuperar el efecto inicial (ocurre sólo tras largos periodos –horas, días- de exposición a un agonista Ej: receptores acoplados a proteínas G).

3. MECANISMOS FARMACODINÁMICOS

3.2. Desensibilización de receptores: La estimulación repetida de los

receptores puede causar modificaciones

estructurales en los mismos, produciendo su

inactivación. Estos cambios pueden ser:

Ej. Si el receptor se fosforila, éste no se

puede unir a la proteína G acoplada por lo

que no se puede traducir la señal y no se

produce el efecto farmacológico

TOLERANCIA CELULAR

REPOSO

ABIERTO

INACTIVO

Despolarización prolongadad (cambio conformacional)

Unión prolongada del agonista (fosforilación, internalización)

Liberación del Agonista

Repolarization

Canales iónicos

Despolarización

Agonista

(CI dependiente de voltaje)

(R. acoplado a CI)

DESENSIBILIZACIÓN

Desensibilización de receptores

Tolerancia cruzada: Los cambios adaptativos no solo afectan al efecto del

fármaco, sino también a otros medicamentos relacionados

Ej.: La tolerancia a la morfina, provoca

una menor sensibilidad a otros opioides

Agotamiento de los mediadores

Ejemplo 1: agotamiento de los segundos mensajeros en

receptores acoplados a proteínas G

Ejemplo 2: agotamiento de las catecolaminas en

tratamientos repetidos con anfetaminas

3. OTROS MECANISMOS

Anfetamina

Transportador de dopamina

Dopamina

Receptor de dopamina

3. OTROS MECANISMOS

Adaptación fisiológica

Ocurre de forma lenta y gradual.

Ejemplo 1: el efecto hipotensor de los diuréticos

disminuye gradualmente como consecuencua de la

activación gradual del sistema renina -angiotensina.

Ejemplo 2: muchos efectos adversos desaparecen con el

uso continuado (somnolencia en tratamiento con

ansiolíticos del tipo de las benzodiacepinas).

3. OTROS MECANISMOS 3. OTROS MECANISMOS

Consumo crónico => Adaptación biológica

Si se interrumpe el consumo => Aparición de signos de naturaleza opuesta a los efectos farmacológicos típicos del fármaco que los ha generado.

Efecto rebote: efecto producido al suspender bruscamente la medicación, de tal

modo que aparecen de forma exacerbada los síntomas que originaron el tratamiento

Se recomienda la suspensión lenta del fármaco, para evitar su aparición

• Clonidina (hipotensor) => hipertensión • Descongestionantes nasales (oximetazolina) => congestión

nasal • Laxantes => estreñimiento

4. EFECTO REBOTE Y SÍNDROME DE ABSTINENCIA

Cuando el efecto rebote afecta a diversos sistemas del

organismo, se denomina Síndrome de Abstinencia.

Dependencia física Situación en la que el organismo necesita la presencia de un determinado fármaco para mantener su función normal. • Es el resultado de la administración previa de dicho fármaco.

• Es debido a que la exposición crónica a un fármaco desencadena un

proceso de adaptación (tolerancia), de manera que cuando cesa el

consumo aparecen un conjunto de síntomas que tienen un efecto

aversivo.

4. EFECTO REBOTE, SÍNDROME DE ABSTINENCIA Y DEPENDENCIA FÍSICA

“í dro e de a sti e ia : efectos de rebote variados y prominentes

La intensidad de los síntomas de abstinencia es proporcional al grado de dependencia física adquirido.

Cuando aparece el síndrome de abstinencia se dice que el fármaco ha

producido dependencia física.

“Síndrome de dependencia”: conjunto de manifestaciones fisiológicas, comportamentales y cognoscitivas en el cual el consumo de una droga adquiere la máxima prioridad para el individuo.

• En el Síndrome de abstinencia aparecen síntomas de carácter opuesto a los

producidos por la administración aguda del fármaco.

• Ej: la morfina en administración aguda produce estreñimiento y analgesia entre otros efectos,

pero si aparece un síndrome de abstinencia el paciente presenta diarrea e hiperalgesia

4. EFECTO REBOTE, SÍNDROME DE ABSTINENCIA Y DEPENDENCIA FÍSICA

Abuso para evitar el Síndrome de abstinencia • Adicción: esquema de conducta que se caracteriza por la

participación incondicional de un individuo en la búsqueda y el consumo de una sustancia.

• Síndrome de dependencia: conjunto de manifestaciones fisiológicas,

comportamentales y cognoscitivas en el cual el consumo de una sustancia adquiere la máxima prioridad para el individuo.

5. POTENCIAL DE ABUSO

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BIBLIOGRAFÍA

• Fundamentos de Farmacología Básica y Clínica Ruiz-Gayo y Fernández-Alonso

Editorial Médica Panamericana, 2º Edición (2013)

• Farmacología Rang y Dale

Editorial Elsevier , 7º Edición (2012)

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA - 13 - marzo 2011 | volumen 9 nº1 |

Coordinado por

Manuela García López

Instituto Teófilo Hernando (ITH), Universidad Autónoma de Madrid (UAM)

Teresa Cabaleiro

y Francisco Abad

Santos

Servicio de

Farmacología Clínica.

Hospital Universitario

de la Princesa. Instituto

Teóilo Hernando de I+D del Medicamento

FARMACOTERAPIA

Teresa Cabaleiro y Francisco Abad-Santos

Farmacogenética. Presente y futuro

Son muchas las expectativas sanitarias que están despertando los avances en Farmaco-genética. Más allá de los progresos en inves-tigación básica, los principios que rigen esta disciplina empiezan a tener ya una clara tras-lación a la clínica diaria.

Desde hace décadas es indiscutible la varia-bilidad genética en la respuesta a los fárma-cos. Las primeras relexiones farmacogené-ticas estaban basadas en observaciones de los signos y síntomas clínicos en pacientes, y limitadas a fenotipos para los que una úni-ca variante genética tenía un gran efecto so-bre la actividad del fármaco. Sin embargo, la variabilidad en la respuesta depende de la contribución combinada de múltiples va-riaciones genéticas con efectos independien-tes que colectivamente producen un fenoti-po identiicable de susceptibilidad a una en-fermedad o peril de respuesta a un fármaco (Xing et al., 2010).

La sustitución del sistema empírico de ensa-yo y error en la selección y dosiicación de los medicamentos por el de la obtención del peril farmacogenético del paciente que per-mita valorar a priori qué medicamento mues-tra el equilibrio óptimo entre su nivel de ei-cacia y el riesgo de producirle efectos adver-sos, es el objetivo último de la Farmacogené-tica. Estos beneicios potenciales han motiva-do la incorporación de los datos farmacoge-néticos a la investigación clínica y cada vez

hay más ensayos clínicos que cuentan ya con un análisis farmacogenético.

Aproximadamente uno de cada tres pacien-tes no responde correctamente a la terapia farmacológica prescrita. En pacientes onco-lógicos la tasa de eicacia es del 25%, y cerca del 30% en el caso de pacientes con enferme-dad de Alzheimer. Por otro lado, los ingresos hospitalarios debidos a reacciones adversas por fármacos representan el 1,7% en España, mientras que esta cifra es más elevada en Rei-no Unido (6,5%), y en Estados Unidos cada año 2,2 millones de pacientes sufren efectos adversos, aun cuando los fármacos han sido prescritos y administrados adecuadamente (Lazarou et al., 1998; Carrasco-Garrido et al., 2010). Además, las reacciones adversas gra-ves son la principal razón de fallo del desa-rrollo de un nuevo fármaco y la retirada del mercado de fármacos aprobados. Por tanto, la identiicación de factores de riesgo genéti-cos para reacciones adversas graves, podría signiicar el descenso de la incidencia de re-acciones adversas y la mejora del proceso de desarrollo de fármacos.

Qué esperar de la Farmacogenética

La farmacogenética es una disciplina orien-tada al estudio de las bases genéticas de las diferencias interindividuales en la respuesta a fármacos, tanto a nivel de eicacia como de seguridad. Su principal objetivo es el desa-

La farmacogenética pretende el desarrollo de una terapia más eicaz y segura, reduciendo los costes, y por tanto mejorando la calidad asistencial. El valor predictivo del análisis farmacogenético previene la posible aparición de efectos adversos, y permite un ajuste de la dosis más personalizado. La importancia del diagnóstico molecular y la necesidad de que se convierta en parte de las pruebas rutinarias de laboratorio está clara. De hecho, ya se utilizan análisis genotípicos para la elección del fármaco más eicaz y seguro. No obstante, está lejos de la práctica clínica habitual. Existen muchas limitaciones y es necesaria la formación de los profesionales sanitarios en genética molecular, la realización de ensayos clínicos, el establecimiento de guías para el análisis de los resultados, la mejora de las tecnologías bioinformáticas, y la estandarización de los tests genéticos.

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rrollo de la medicina individualizada, para poder optimizar la eicacia de los fármacos, limitar la toxicidad de los mismos, reducir los costes, y por tanto mejorar la calidad asis-tencial.

Una de las principales ventajas de estudiar el genotipo es que éste no varía a lo largo de toda nuestra vida, y por tanto sólo es nece-sario determinarlo una vez. Otros beneicios del análisis farmacogenético son la disminu-ción de la aparición de reacciones adversas, una elección del fármaco más segura, un me-jor cumplimiento del tratamiento, una ma-yor probabilidad de éxito terapéutico y una disminución del coste para el sistema sanita-rio. Los avances en farmacogenética ofrecen asimismo un mecanismo que permite pres-cribir fármacos apartándose del empirismo, y no solo identiicar el mejor medicamento sino también realizar recomendaciones de la dosis más segura y efectiva según el genoti-po individual de cada paciente. Esto reduci-rá sustancialmente la necesidad de hospitali-zación y los costes asociados.

La farmacogenética ya se aplica a gran es-cala, obteniendo simultáneamente diversas variantes genéticas en un mismo individuo o cultivo celular, existe una creciente iabi-lidad en las diversas tecnologías involucra-das, y se esperan mejoras en la interpretación de los datos. Entre los beneicios esperados cabe destacar unas menores tasas de fracaso en el descubrimiento y desarrollo de fárma-cos, una progresión más rápida desde el des-cubrimiento hasta los ensayos clínicos, así como terapias más exitosas para subgrupos particulares de pacientes.

No obstante, parece que la aplicación de las pruebas farmacogenéticas en la práctica clí-nica habitual sigue siendo limitada, y pre-senta retos importantes. Los médicos pue-den tener diicultades para interpretar el valor clínico de los resultados de las prue-bas farmacogenéticas, por lo que son nece-sarias directrices que enlacen el resultado de un test farmacogenético con las recomenda-ciones terapéuticas, y sistemas de salud mul-tidisciplinarios que formen a médicos y pa-cientes sobre la prevención, detección y tra-tamiento personalizados de la enfermedad. Además, para hacer efectiva la medicina per-sonalizada, las técnicas genómicas deben es-tar estandarizadas e integradas dentro de los sistemas de salud. La aplicación completa de la medicina personalizada también requiere cambios en las políticas reguladoras y econó-

micas así como en la legislación relacionada con la protección de datos.

La era de los GWAS

La biología molecular ha desarrollado las tec-nologías de secuenciación y genotipado a un alto nivel de eiciencia y reducción de costes. Estos avances han permitido el desarrollo de estudios a gran escala. En este sentido, cada vez son más frecuentes los Genome Wide As-sociation Studies (GWAS), en los que se eva-lúan miles de polimorismos en muestras de miles de pacientes. Los GWAS se empezaron a utilizar sobre el año 2002, pero desde 2005 se han expandido rápidamente. Inicialmen-te, las enfermedades monogénicas fueron las dianas de los investigadores; sin embargo, ahora también se identiican genes para en-fermedades poligénicas y de respuesta a fár-macos.

Los estudios GWAS no cuentan con genes candidatos, sólo asumen que en algún lugar del genoma existen polimorismos genéticos que afectan el fenotipo de interés, y llevan a cabo una búsqueda imparcial de todo el ge-noma completo para encontrarlos. Esto se realiza mediante la utilización de tecnologías de chips de ADN, actualmente muy eicien-tes, que comparan la actividad de múltiples genes en células enfermas y sanas, y exami-nan la presencia de polimorismos de un único nucleótido (SNP) especíicos de forma rápida y asequible (Mitani et al., 2009). De esta forma, se pueden estudiar de forma si-multánea hasta 1 millón de SNP, aunque in-cluso esta enorme cantidad de variantes es sólo una pequeña fracción del número total de variantes conocidas o previstas en la po-blación humana.

Los GWAS han tenido mucho éxito en la identiicación de variantes genéticas asocia-das al riesgo de enfermedades. Muchas de estas asociaciones se detectan en genes que no han sido considerados candidatos para el efecto estudiado, proporcionando nuevos co-nocimientos sobre la biología de la enferme-dad. Además, el gran número de polimoris-mos analizados en un GWAS requiere el uso de niveles estrictos de signiicación estadísti-ca para evitar falsos positivos, y dado que el tamaño muestral es elevado en este tipo de estudios, tiene poder para detectar asociacio-nes para las variantes con efectos modestos sobre el fenotipo.En los últimos años se han realizado cientos de estudios GWAS, que han logrado identii-

La identifica-ción de factores de riesgo genéticos para reacciones adversas graves podría significar el descenso de la incidencia de reacciones adversas y la mejora del proceso de desarrollo de fármacos


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car decenas de genes que contribuyen al ries-go de muchas enfermedades y condiciones, tales como la diabetes (Reddy et al., 2011), en-fermedades cardiovasculares (Landstrom y Ackerman, 2009), asma (Michel et al., 2010), y enfermedades neurodegenerativas (Erte-kin-Taner, 2010). La era de la farmacogené-tica GWAS acaba de empezar, y el número de estudios publicados crece día a día, tanto sobre la respuesta a fármacos (esquizofrenia y olanzapina, hipertensión y tiazida, artritis reumatoide y anti-TNF) como acerca de los efectos adversos de los mismos (aumento de transaminasas por ximelagatrán, osteonecro-sis por bifosfonatos, miopatía por estatinas, o lesión hepática por lucloxacilina).

Aplicación a la práctica clínica

Los aspectos más importantes de la medici-na personalizada incluyen la evaluación del riesgo de enfermedades complejas comunes basada en variaciones en el ADN, la aplica-ción de dianas moleculares para el diagnós-tico y pronóstico de enfermedades, la terapia basada en el genoma, y la selección de do-sis de fármacos. El incumplimiento del tra-tamiento por parte del paciente conduce a efectos adversos y aumento de costes; cuan-do la terapia personalizada resulta más ei-caz o presenta menos efectos secundarios, se puede suponer que es más probable que los pacientes cumplan con sus tratamientos.

Aunque tienen un desarrollo incipiente, ya existen pruebas para el diagnóstico mole-cular mediante las cuales los médicos pue-den seleccionar los fármacos y las dosis para cada paciente de forma individual. Uno de los campos donde más ha progresado la far-macogenética en los últimos años ha sido en el estudio de las vías de metabolización de los fármacos, que determinan la actividad y gran parte de las reacciones adversas de los fármacos. El análisis de los pacientes antes de iniciar una terapia para determinar la ca-pacidad de metabolizar diferentes clases de fármacos es un área clave y emergente de in-vestigación.

Algunas variaciones genéticas han sido aso-ciadas a múltiples enfermedades, incluyen-do la enfermedad de Alzheimer, cáncer de mama, ibrosis quística, y hemoilia (Food and Drug Administration, 2010). Muchas i-chas técnicas de fármacos han sido actuali-zadas con la adición de recomendaciones de análisis de biomarcadores genéticos. En la Tabla 1 se recogen algunas parejas fármaco/

biomarcador genético de la Food and Drug Ad-ministration (FDA). Este organismo ha apro-bado varios tests farmacogenéticos disponi-bles comercialmente, que detectan variacio-nes en genes que codiican enzimas que in-tervienen en el metabolismo de fármacos o dianas farmacológicas (CYP2C19, CYP2D6, UGT, VKORC1).

Las variaciones genéticas en enzimas que in-tervienen en el metabolismo de fármacos son relativamente frecuentes (Tabla 2). Las isoen-zimas del citocromo P450 eliminan gran par-te de los fármacos disponibles en este mo-mento, incluyendo antidepresivos, antiepi-lépticos y antihipertensivos. En función del genotipo, los pacientes pueden clasiicarse en metabolizadores lentos, normales y ultra-rrápidos por las enzimas de este sistema. La mayor parte de la variabilidad interindivi-dual depende de polimorismos en las iso-formas CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 (Zhou et al., 2009).

Asimismo, determinados polimorismos ge-néticos en el citocromo P450 se asocian con un mayor o menor riesgo de sufrir una enfer-medad: el alelo CYP3A4*1B eleva signiicati-vamente el riesgo de que un hombre fuma-dor sufra un cáncer pulmonar, y los homo-cigotos para alelos funcionales de CYP2D6 tienen un riesgo sensiblemente más elevado de desarrollar cáncer hepático. En cáncer de mama, los pacientes tratados con tamoxife-no, las variantes no funcionales de CYP2D6 están asociadas con una peor supervivencia libre de enfermedad y con una mayor fre-cuencia de toxicidad, aunque se necesitan más estudios sobre la asociación del genoti-po CYP2D6 con la respuesta al fármaco (Ra-

La aplicación de las pruebas farmacoge-néticas en la práctica clínica habitual sigue siendo limitada, y presenta retos importantes

Tabla 1. Algunas de las parejas fármaco/biomarcador

ge éi o ue i lu e la FDA.

Fármaco Bio arcador ge éico

Warfarina CYP2C9/VKORC1

Carbamacepina HLA-B*1502

Abacavir HLC-B*5701

Panitumumab Mutación en KRAS

Irinotecan UGT1A1

E loi i E p esió de EGFR

Cetuximab E p esió de EGFR

Rasburicasa Dei ie ia e G6PD

Trastuzumab Sobreexpresión de Her2/neu

T ei oi a Expresión PML/RAR

I ai i Expresión c-kit

Clopidogrel CYP2C19

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA- 16 -

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món y Cajal et al., 2009). Por otro lado, cabe destacar que el CYP2D6 interviene en la eli-minación de fármacos para el tratamiento de enfermedades psiquiátricas, y mutacio-nes en esta isoenzima pueden dar lugar a re-acciones adversas. De hecho, alrededor del 20% de los Caucásicos son deicientes para CYP2D6, y aproximadamente el 40% de los antipsicóticos son sustratos de CYP2D6.

La N-acetiltransferasa es otra enzima hepá-tica importante que regula la acetilación de fármacos en el hígado, de tal manera que los acetiladores lentos pueden experimen-tar toxicidad cuando toman dosis normales de fármaco (procainamida, isoniazida, hi-dralazina y sulfonamidas) y los rápidos pue-den no responder a isoniazida o hidralazina (Crettol et al., 2010).

El test genético para HLA-B*5701 en pa-cientes que van a iniciar el tratamiento con abacavir se ha extendido, y elimina los ca-sos de hipersensibilidad asociada (Mallal et al., 2008). Asimismo, la asociación entre el genotipo de la tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) y la respuesta a tiopurinas ha per-mitido la incorporación del análisis genotí-pico para el ajuste de la dosis y la reducción de la aparición de efectos adversos. Ambas pruebas genotípicas (HLA-B*5701 y TPMT) se realizan actualmente en el Servicio de Farmacología Clínica del Hospital Univer-sitario de la Princesa. Además, reciente he-mos puesto a punto la determinación de po-limorismos de la IL28B, que se han asocia-do con la respuesta al tratamiento de la he-patitis C.

Para ser coste efectivo, la planiicación sani-taria estratégica debe pasar del tratamiento de la enfermedad a su prevención. Por tan-to, lo ideal sería evaluar los factores de riesgo genéticos antes de la aparición de los sínto-mas, durante el estado de salud. Así, se re-comienda que las mujeres con una historia familiar de cáncer de mama u ovarios se rea-licen el test genético para la mutación BRCA, y si son portadoras de mutaciones tienen un riesgo elevado de padecer cáncer de mama y ovarios (Muggia et al., 2011), y este conoci-miento ayudaría en la toma de decisiones so-bre la susceptibilidad a la enfermedad cuan-do está sana. Otro ejemplo es el caso de suje-tos con historia familiar de cáncer de colon y el análisis de variaciones en los genes MLH1 y MSH2, que hacen que el riesgo de cáncer de colon sea de hasta un 60% (Schafmayer et al., 2007). Además, los datos de expresión de todo el genoma pueden ser utilizados para identiicar subtipos de cáncer no claramente diagnosticado mediante los métodos tradi-cionales; por ejemplo, para diferenciar nue-vas subclases del linfoma de Burkitt y linfo-ma de células B difuso (Dave et al., 2006). Por tanto, la información genética redeine los fe-notipos de la enfermedad así como las estra-tegias terapéuticas.

En estos momentos es indudable la impor-tancia del diagnóstico molecular y la necesi-dad de que se convierta en parte de las prue-bas rutinarias de laboratorio para que los médicos y farmacéuticos seleccionen los me-dicamentos y las dosis adecuadas para cada paciente. La aplicabilidad clínica de las prue-bas farmacogenéticas debería ser considera-

Para hacer efectiva la medicina personali-zada, las técnicas genómicas deben estar estandari-zadas e integradas dentro de los sistemas de salud

Tabla 2. Algu as e zi as eta olizado as de fá a os el efe to de los poli o is os so e la a ivi-dad del fá a o.

Enzima Fármacos Poli oris o

CYP2D6 De iso ui a, spa teí a o t ipili a

Codeí a

Aumento del efecto del fármaco

Des e so del efe to del fá a o

CYP2C9 Warfarina

Fe itoí aAumento del efecto del fármaco

CYP2C19 Omeprazol Aumento del efecto del fármaco

N-a eilt a sfe asa Isoniazida

Hidralazina

Procainamida


UGT1A1 Irinotecan

Bilirrubina


Sí d o e de Gil e t

TPMT Azaiop i aMercaptopurina


(toxicidad)

COMT Levodopa Aumento del efecto del fármaco


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da para: enfermedades crónicas que requie-ran largos períodos de terapia; terapias a lar-go plazo antes de que su eicacia esté evalua-da; terapias muy caras; osteoporosis, enfer-medades neurodegenerativas y cáncer, para las cuales una terapia inadecuada puede te-ner consecuencias irreversibles; tratamientos asociados con un severo, pero bajo riesgo de un evento adverso; de acuerdo con el cos-te, que provoquen una alta incidencia de un evento adverso desagradable.

El número de tests diagnósticos que apare-cen en las etiquetas de los medicamentos aprobados por la FDA es cada vez mayor, así como el número de productos farmacéu-ticos con recomendaciones de pruebas gené-ticas para la determinación de la selección de prescripción o la dosis (Vastag, 2006). Ade-más de continuar la actualización de ichas técnicas con la información genómica, se es-pera que la FDA desarrolle guías de orienta-ción para la industria que tendrán un impac-to en el desarrollo de fármacos en los próxi-mos años. La Evaluation of Genomic Applica-tions in Practice and Prevention (EGAPP) ya ha desarrollado recomendaciones para la apli-cación de la toma de decisiones a la práctica clínica (Botkin et al., 2010).

Impacto de los resultados farmacogenéti-cos

La utilidad de un test genético diagnósti-co no radica en el test en sí mismo sino en el impacto que el resultado tiene sobre la deci-sión de la selección del fármaco y su dosis, medido como la reducción en la mortalidad o morbilidad de la enfermedad, o una me-jora en la seguridad del fármaco. La incor-poración de la medicina personalizada en la estructura del sistema de atención de salud puede ayudar a resolver muchas ineicien-cias, como establecimiento de dosis por en-sayo y error, la hospitalización de los pacien-tes por reacciones graves a un medicamento, o los diagnósticos tardíos.

La inclusión de la farmacogenética en la práctica clínica necesita la identiicación de subpoblaciones de pacientes para un agen-te terapéutico especíico, y el desarrollo de métodos clínicamente prácticos, económi-cos, rápidos y precisos para la determina-ción de la composición genética de los indi-viduos. También hay muchas cuestiones éti-cas, legales y morales que deben abordarse antes de implementar un modelo generali-zado de medicina personalizada (Ikediobi et

al., 2009). De hecho, en el futuro será consi-derado no ético, el no realizar pruebas de ge-nética a pacientes expuestos a dosis de fár-macos que puedan provocarles reacciones adversas.

A pesar de las grandes perspectivas que pre-senta este área en la predicción de respues-ta (tanto en cuanto a eicacia como seguri-dad) y ajuste de dosis de fármacos, y el be-neicio que supone a la comunidad sanitaria, la farmacogenética todavía está lejos de for-mar parte del día a día de la consulta médica. No obstante, se está incorporando lentamen-te en la práctica clínica y ya se utiliza para ajustar la dosis o predecir la respuesta a al-gunos fármacos. La mayoría de los médicos utilizan de forma muy limitada los datos far-macogenéticos en la práctica clínica, salvo en especialidades como cáncer y SIDA, y exis-te un gran vacío entre la situación ideal y la realidad. Es necesario un esfuerzo por par-te de los médicos, así como un mayor com-promiso de formación de profesionales de la salud en el conocimiento genómico para to-mar decisiones con respecto a la terapéutica. Por ello, es importante el desarrollo de ensa-yos clínicos que ayuden a descubrir y con-irmar marcadores genéticos asociados con la respuesta a fármacos, fundamentalmente aquellos dirigidos al tratamiento de enfer-medades con elevadas tasas de fracaso tera-péutico, falta de eicacia o efectos adversos graves, así como ensayos sobre el impacto económico en el sistema de salud. Debido a los costes de realizar tests genéticos en pa-cientes también son necesarios estudios cos-te-efectividad, para asegurar que los medica-mentos que utilizan tests genéticos son usa-dos cuando son necesarios y cuando mues-tran un verdadero coste-beneicio compara-do con las terapias tradicionales.

Además de la obvia utilidad médica asisten-cial, este tipo de información es de crecien-te aplicación en la industria farmacéutica: descubrimiento y validación de dianas mo-leculares, evaluación de eicacia y toxicidad de compuestos conocidos, identiicación de subgrupos de pacientes, y predicción de res-puestas en pacientes individuales. La farma-cogenética también tiene un papel en el de-sarrollo de fármacos, eliminando productos inapropiados en etapas tempranas del desa-rrollo y excluyendo pacientes inadecuados por su peril genético (Dubey et al., 2008). El fármaco trastuzumab es un ejemplo im-portante del desarrollo de fármacos utili-zando la farmacogenética, es un anticuerpo

En el futuro será considerado no ético el no realizar pruebas de genética a pacientes expuestos a dosis de fármacos que puedan provocarles reacciones adversas

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monoclonal cuya diana es HER-2 en células de cáncer de mama, comercialmente exitoso después de la identiicación de la subpobla-ción de pacientes diana, pacientes que espe-cíicamente sobreexpresaban HER-2.

Un futuro asegurado

El éxito de la medicina personalizada au-mentará o caerá en función de su capacidad de demostrar su valor al sistema sanitario, a la industria y a los pacientes. La integración de las pruebas farmacogenéticas en la prác-tica médica en el futuro dependerá en gran medida de la aceptación de las pruebas por los médicos y los pacientes. La información del genoma personal del paciente permiti-rá a los médicos desarrollar un enfoque tera-péutico más dinámico y personalizado, ba-sado en la susceptibilidad del paciente a di-ferentes enfermedades y la posible respuesta al tratamiento. Las principales preocupacio-nes expresadas por los médicos de cabecera sobre la implementación de la farmacoge-nómica en la práctica médica de rutina son los siguientes: la presión sobre los pacientes a someterse a pruebas genéticas, las conse-cuencias negativas de las pruebas, la posibi-lidad de discriminación basada en los resul-tados del examen, y la posible violación de la intimidad (Rogausch et al, 2006).

El avance de la farmacogenética requiere una mejora de las herramientas bioinformá-ticas para evaluar el signiicado funcional de variantes raras identiicadas en genes con un potencial impacto farmacogenético, que ayu-den al médico a interpretar los datos y pres-cribir en función de ellos. Además serán ne-cesarios avances en la comprensión de cómo la variación genética afecta a la respuesta a fármacos y en la utilidad clínica de aplicar la información genética en la prescripción de fármacos.

Por otro lado, el uso de los datos farmaco-genéticos puede reducir el tiempo y el coste de desarrollo de fármacos, ya que median-te pruebas genéticas, los investigadores pue-den preseleccionar los pacientes para los es-tudios, utilizando los más propensos a res-

ponder o con menos probabilidades de su-frir efectos secundarios. Este enfoque podría reducir el tamaño, el tiempo y los gastos de los ensayos clínicos.

La dirección futura de la farmacogenómi-ca estará en gran medida inluenciada por la evolución de las tecnologías de detección genética en las próximas décadas, y la apli-cación de estas tecnologías en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades complejas. Con el in de lograr una disciplina madura habría que mejorar la formación de los mé-dicos en el uso de la detección genómica en la práctica clínica diaria, acelerar la normali-zación y validación de las pruebas genéticas, la regulación de las cuestiones éticas, sociales y económicas, y la incorporación de procedi-mientos de farmacogenómica en el desarro-llo de fármacos y medicamentos en el merca-do con el in de optimizar la terapéutica. La medicina personalizada tiene todavía un lar-go camino por recorrer, pero en muchos as-pectos puede considerarse como la respues-ta del siglo XXI para el uso racional de los medicamentos: el medicamento correcto en la dosis correcta en el paciente correcto en el momento adecuado. El progreso real vendrá cuando los nuevos productos clínicamente beneiciosos sean incorporados a la práctica clínica.

Desentrañar la creciente complejidad del ge-noma humano y la comprensión de cómo la variabilidad genética en las personas inluye en su respuesta a las fármacos seguirá siendo un reto para las próximas décadas. La medi-cina personalizada es inevitable.

Lo ideal sería evaluar los factores de riesgo genéticos antes de la aparición de los síntomas, durante el estado de salud


farmacoterapia

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INTOXICACIÓN POR MEDICAMENTOS

Dra. Carmen González Martín

Prof. Titular Toxicología

Dpto. Ciencias Farmacéuticas y de la Salud


Módulo 7

Tomado de http://www.seresponsable.com/2012/11/15/medicamentos-falsos-una-amenaza-global/


1. Analgésicos y antiinflamatoriosa. Salicilatosb. Paracetamolc. Pirazolonas

2. Fármacos psicoactivosa. Anestésicos generalesb. Hipnóticos y sedantesc. Neurolépticosd. Antidepresivose. Estimulantes del SNCf. Litio

3. Fármacos activos sobre el sistema cardiovasculara. Digitálicosb. Betabloqueantes

4. Antihistamínicos



Sauce blanco(Salix alba)

1.-ANALGÉSICOS Y ANTIINFLAMATORIOS: SALICILATOS

1.a.-SALICILATOS

Acido Acetil Salicílico

: Ac. salicílicoResponsable de las

intoxicaciones

ANION SALICILATO

HIDRÓLISIS


Factores que contribuyen a la intoxicación de salicilatos

• Venta libre• Desconocimiento de sus efectos tóxicos• Automedicación• Almacenamiento inadecuado • Apariencia atractiva y sabor agradable

Los analgésicos no opiáceos participan en el 10 al 30 % de las intoxicaciones medicamentosas descritas en España en las últimas décadas


1.a.-SALICILATOS


TOXICIDAD SALICILATOS.- Salicilismo


Toxicidad Horas tras la ingestión

Concentración plámatica de

salicilato

mg/100 ml

Leve 6 45-65

12 35-55

Moderada 6 65-90

12 55-75

Grave 6 > 90

12 > 75

• Jaquecas• Mareos• Acufenos• Dificultad de audición• Nauseas y vómitos• Diarrea• Alucinacione

1.a.-SALICILATOS


ALTERACIONES

1. RESPIRATORIAS

2. METABÓLICAS

3. SNC

4. GÁSTRICAS

5. CARDIOVASCULARES

6. OTRAS

TOXICIDAD AGUDA GRAVE: Dosis > 10g


http://www.ecoportal.net/Eco-Noticias/Aspirin

LETAL: Dosis > 30g

1.a.-SALICILATOS


Plasma de sangre arterial

ALTERACIÓN pH [H+] [CO3H-] PCO2 RESPUESTA

COMPENSATORIA

ACIDOSIS RESPIRATORIA

excrección renal de H+

Alcalosis respiratoria excrección renal de CO3H-

ACIDOSIS METABÓLICA

Hiperventilación alveolar

Alcalosis metabólica Hipoventilación alveolar

Efectos sobre el SNC: confusión, delirium, convulsiones, coma

1.a.-SALICILATOS


1.b Paracetamol (Acetaminofeno)

N-acetil-para-aminofenol y para-acetil-aminofenol

1.-ANALGÉSICOS Y ANTIINFLAMATORIOS: PARACETAMOL


• Dosis Terapéutica Adultos : No se excederá de 4 g en 24 horas.

• Dosis Toxica : Adultos 5-15g

• Dosis Letal : Adultos 13- 25g

http://es.wikipedia.org/wiki/Archivo:N-Acetyl-p-aminophenol.svg

http://es.wikipedia.org/wiki/Archivo:N-Acetyl-p-aminophenol.svg



TIEMPO DESDE INGESTIÓNEFECTOS

Tras ingestión de una dosis tóxica

0.5-24h • Sensación de naúseas y vómitos

24-48h• Hepatomegalia y palpitaciones• Insuficiencia hepática

72-96h• Insuficiencia renal aguda• Necrosis hepática (centrolobulillar). • Si es grave es masiva y cursa con anuria y coma. Muerte

4 días a 2 semanas• Si sobrevive: Recuperación total del enfermo. Se regenera

la Lesión hepática regenerada

El mayor efecto toxico del paracetamol es la hepatotoxicidad que produce y que se detecta por una Elevación de transaminasas por encima de las 1000 unidades

1.b Paracetamol


FACTORES QUE PUEDEN INFLUIR EN LA TOXICIDAD POR PARACETAMOL:

- Inducción de sulfotransferasas Toxicidad

- Inducción del CYP450 Toxicidad

- Inhibición del CYP450 Toxicidad

- Déficit de GSH Toxicidad

- Factores genéticos


1.b Paracetamol


1.c. PIRAZOLONAS

Dipirona: Metamizol.


1.-ANALGÉSICOS Y ANTIINFLAMATORIOS: Pirazolonas

USO RESTRINGIDO

Dosis Terapeútica: 500 mg – 1 g cada 6 – 8 horas ; Dosis máxima de 6 g/día

Dosis tóxicas: >10g

Riesgo:Reacciones anafilácticasAgranulocitosis

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/c/c6/Metamizol.svg

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/c/c6/Metamizol.svg


1. Analgésicos y antiinflamatoriosa. Salicilatosb. Paracetamolc. Pirazolonas


3. Fármacos activos sobre el sistema cardiovascular

a. Digitálicosb. Betabloqueantes





BARBITÚRICOS


• La administración crónica de barbitúricos en sujetospredispuestos puede producir dependencia psíquica y muchasveces cuadro de dependencia física.

2b.- HIPNÓTICOS Y SEDANTES : Barbitúricos

Su escaso margen de seguridad y capacidad de producirdependencia ha hecho que en la actualidad hayan sido desplazadospor las benzodiacepinas

2. Fármacos psicoactivos


Muerte: depresión respiratoria, Neumonía


LA DOSIS LETAL : Variable

- Acción ultracorta < 3 horas ( ej tiopental) = 1 g- Acción corta o intermedia 3 - 6 horas ( ej. secobarbital) = 3 g- Acción larga > 6 horas ( ej. fenobarbital y barbital) = 5 y 10 g

BARBITÚRICOS


BENZODIACEPINAS:

Valium (DIAZEPAM) Orfidal, (LORAZEPAM), Lexatín (BROMAZEPAM)

2b.- HIPNÓTICOS Y SEDANTES BENZODIACEPINAS

Son sedantes más útiles y versátiles.Su excelente margen de seguridad, y su menor capacidad deproducir dependencia hace que sean de las sustancias depresorasmás utilizadas.A dosis terapéuticas no causan ni una profunda depresión en elSNC ni una profunda depresión respiratoria

Dosis Tóxica:Acción sedante selectiva sobre el SNC ComaDepresión respiratoria

Ingestión combinada con otros medicamentos (antidepresivos), o drogas



ANTIPSICOTICOS TIPICOS

2.c.- ANTIPSICOTICOS

Son causa bastante común de envenenamiento

Escaso margen de seguridad

• DOSIS TERAPEUTICA (200 mg- 2 g).

• DOSIS TÓXICA (2-10 g)

Muerte por los efectos en el SNC y su Cardiotoxicidad



Antipsicoticos Atípicos más destacados

http://www.elsevierinstituciones.com/ficheros/pdf/45/45v14n10a13113800pdf001.pdf

2.c.- ANTIPSICOTICOS


TIPOS DE ANTIDEPRESIVOS

INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE MONOAMINAS

INHIBIDORES DE LA MONOAMINO-OXIDASA (IMAO)

OTROS• Antagonistas de los receptores a-2 presinápticos:• Antagonistas de los receptores 5-HT2 e inhibidores débiles de la recaptación de 5-HT


2.d.- ANTIDEPRESIVOS


• INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA (IMAO)

TRANILCIPROMINA,

MOCLOBEMIDA (bloquea MAO A)

Dosis Tóxicas: 2-3 mg/KgDosis Letal: 4 mg/Kg

.

Intoxicaciones graves: Depresión del SNC y del sistema cardiovascular..

Crisis hipertensiva si se ha asociado al IMAO con un o alimentos con tiramina, (efecto queso)



ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS

Amitriptilina

• INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE MONOAMINAS

Intoxicación grave: Coma poco profundo, trastornos electrocardiográficos y convulsiones

Causas de fallecimiento Cardiotoxicidad.

En los años 80 los antidepresivos triciclicosse han utilizado con mucha frecuencia para tratar depresiones profundas y ocuparon el tercer lugar como causa de muerte por medicamentos


http://es.wikipedia.org/wiki/Amitriptilina


Metilxantinas

Teobromina

3,7-dimetilxantina.

Teofilina

1,3- dimetilxantina

Cafeína 1,3,7- trimetilxantina

2.e. ESTIMULANTES DEL SNC

2.-FÁRMACOS PSICOACTIVOS

http://images.google.es/imgres?imgurl=http://www.geocities.com/Penna100/cafeina.jpg&imgrefurl=http://www.geocities.com/Penna100/organic1.htm&h=150&w=175&sz=5&hl=es&start=4&um=1&tbnid=-44ndW1cntMudM:&tbnh=86&tbnw=100&prev=

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INDICACIONES TERAPÉUTICAS

CAFEÍNAFatigaMigraña CefaleaPotencia la acción de los analgésicosDiurético

TEOFILINAAsma bronquialEPOCEnfisema pulmonarApnea del prematuro

Dosis Tóxica > 15 mg/kg.

Dosis Letal: 5 -10 g.

Teofilina > Cafeina

Xantinas Dependencia

2.e. ESTIMULANTES DEL SNC


TOXICIDAD CAFEINA y TEOFILINA

En casos graves:• Convulsiones tónico- clónicas • Taquicardia sinusal• Hipocalemia• Hiperglucemia• Acidosis metabólicas• hipotensión• Paro cardiaco• Diarrea

METILXANTINAS- CAFEINA

http://images.google.es/imgres?imgurl=http://bligoo.com/media/users/0/31628/images/Planta de cafe 1.jpg&imgrefurl=http://www.atinachile.cl/content/view/40199/El_cafe_como_fuente_de_placer.html&h=685&w=640&sz=65&hl=es&start=20&um=1&tbnid=bQ22qd0uwvHFeM:&tbnh=139&tbnw=130&prev=

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24

• Mecanismo de acción: Desconocido:• Eliminación Renal

• Indicación: Trastorno bipolar

2.f. Litio

SOBREDOSIS.

Síntomas:

• Gastrointestinales

• Neurológicos

COMA

- Estrecho rango terapéutico: - Monitorización

2.-FÁRMACOS PSICOACTIVOS


1. Analgésicos y antiinflamatorios

a. Salicilatosb. Paracetamolc. Pirazolonas


3. Fármacos activos sobre el sistema cardiovasculara. Digitálicosb. Betabloqueantes




3.a. Digitálicos

Digitalis Lanata

Digitoxina y Digoxina

Dosis tóxicas: • Genera arritmias• Síntomas Gastrointestinales• Síntomas Neurológicos• Síntomas Endocrinos

ESTRECHO MARGEN TERAPÉUTICO

Dosis Terapéutica: 0.25mg

Dosis Tóxica: 0.5mg

Dosis Letal: 3mg

3.- FÁRMACOS ACTIVOS SOBRE EL SISTEMA CARDIOVASCULAR


• Hipertensión• ICC• Arritmias• Angina de pecho• Tras ataques cardiaco

Indicación :

Acebutolol, Alprenolol, Atenolol, Metoprolol, Oxprenolol, Pindolol, Propanolol, Sotalol..

3. b. Betabloqueantes

ATENOLOL :

Dosis tóxica : 500 – 1000 mg

Dosis terapéutica : 50-100 mg

PROPRANOLOL : no esta establecida

Sobredosis: Coma o convulsiones y muerte por colapso cardiovascular.

SÍNTOMAS DE INTOXICACIÓN: Cardiovasculares y Neurólogicos

3.- FÁRMACOS ACTIVOS SOBRE EL SISTEMA CARDIOVASCULAR


1. Analgésicos y antiinflamatorios

a. Salicilatosb. Paracetamolc. Pirazolonas


2. Fármacos activos sobre el sistema cardiovasculara. Digitálicos

b. Betabloqueantes




CARBINOXAMINA, DIFENHIDRAMINA, DIMENHIDRATO, PIRILAMINA, CLORFENIRAMINA, HIDROXIZINA, PROMETAZINA, KETOTIFEN

EFECTOS ADVERSOS

• ATRAVIESAN LA BHE: Depresión SNC• Alteraciones Digestivas• Alteraciones Dérmicas• Efectos anticolinérgicosInteracciones con muchos medicamentos


H1.- PRIMERA GENERACIÓN: Sedantes


H1.- SEGUNDA GENERACIÓN

ASTEMIZOL, LORATADINA, TERFENADINA, CETIRIZINA EBASTINA, EPINASTINA, FEXOFENADINA

• Más selectivos,.

• No atraviesan la BHE, De elección para tratamientos prolongados.

Astemizol: Retirado: Toxicidad CV


3

del Sistema Nacional de Salud. Volumen 35, Nº 1/2011

Interacciones alimento/medicamento San Miguel Samano MT. Jefe de Servicio. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad. Madrid. Sánchez Méndez JL. Médico Jefe de Sección. Servicio de farmacología Clínica Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid.

RESUMEN Las interacciones entre medicamentos y alimentos pueden producir efectos negativos en la seguridad y eficacia del tratamiento farmacológico y en el estado nutricional del paciente. Estas interacciones pueden clasificarse en dos tipos, en función de cual de los dos sustratos (medicamento o alimento) se ve afectado por la presencia del otro. Asimismo, de acuerdo con el mecanismo por el que se producen, pueden ser físico- químicas, farmacocinéticas y farmacodinámicas. Las interacciones pueden prevenirse mediante una actuación conjunta por parte del equipo de profesionales sanitarios.

PALABRAS CLAVE: Interacciones farmacológicas, Interacciones medicamento – alimento.

ABSTRACT Drug - food interactions can produce negative effects in the safety and efficacy of drug therapy, as well as in the nutritional status of the patient. They can be classified in two types,depending on the substrate (drug or nutrient) that exerts its effect on the other.Regarding the mechanism of the interplay, they can be categorised as physico-chemical, pharmacokinetic or pharmacodynamic interaction. These interactions can be prevented by a coordinated action of the health care team.

KEY WORDS: pharmacologic interactions, interactions drugs – foods

Inf Ter Sist Nac Salud 2011; 35: 3-12

Introducción te contribuyen a esta falta de atención a la ausencia de una definición y clasificación de las interacciones entre

La medicina actual ha alcanzado niveles muy avanzados, medicamentos y alimentos universalmente aceptada, las

tanto en el diagnóstico como en la terapéutica; sin em- dificultades de los médicos para interpretar la abundante información publicada y la falta de aplicación práctica de bargo, tan importante como desarrollar fármacos cada los conocimientos sobre interacciones en los pacientes(2).vez más seguros y eficaces, es la correcta utilización de las Como consecuencia, para evitar estas interacciones, se ha posibilidades terapéuticas ya existentes. reconocido la importancia de que los profesionales sa-Las reacciones adversas a medicamentos y las ennitarios dispongan de una información suficiente sobre fermedades iatrogénicas han sido identificadas como interacciones entre medicamentos y alimentos para facifactores significativos responsables de morbilidad y morlitar que el paciente conozca como debe tomar los meditalidad de los pacientes. La proporción de reacciones camentos en relación con las comidas.

adversas debidas a interacciones entre medicamentos y El objetivo de este trabajo es describir las interacciones

alimentos no se conoce exactamente y, en muchas ocasioentre alimentos y medicamentos con la finalidad de que su

nes, solamente cuando se produce una reacción adversa uso simultáneo sea correcto y ambos cumplan sus objetivos.

grave, este tema recibe la atención debida(1). Una interacción entre un nutriente y un alimento Las interacciones entre medicamentos y alimentos no puede definirse como:

se detectan con tanta facilidad como las interacciones en - La modificación de los efectos de los nutrientes por la tre unos medicamentos y otros, sin embargo, su frecuen administración anterior o simultánea de un medicacia potencial es mucho mayor, ya que los alimentos son, mento. con gran diferencia, la sustancia que más se asocia con - La modificación de los efectos de un medicamento por la administración de medicamentos. Sin embargo, en la la administración anterior o simultánea de un nutriente. práctica, las interacciones entre fármacos y alimentos son En toda interacción hay, pues, un fármaco o nutriente pasadas por alto con frecuencia y, en algunos casos, no cuya acción es modificada y otro u otros que actúan como son detectadas hasta que ocurren efectos adversos gra- precipitantes o desencadenantes de la interacción. En al-ves. Se han señalado como factores que potencialmen- gunos casos, la interacción es bidireccional.

4


Las eventuales interacciones que puedan ocurrir entre alimentos y medicamentos se pueden traducir en la aparición de efectos inesperados y, aunque en ocasiones pueda haber algún beneficio, el término “interacción” generalmente se asocia a un efecto con potencial relevancia clínica negativa.

Los efectos producidos por este tipo de interacciones pueden ser muy diversos en su tipo e intensidad y van, desde aparentes infradosificaciones debidas a la presencia de alimentos que retardan o inhiben la absorción o la acción de fármacos, hasta, por el contrario, interacciones causadas por fármacos que afectan a la biodisponibilidad o a la utilización de nutrientes(3). Una interacción se considera clínicamente relevante cuando la actividad terapéutica y/o toxicidad de un fármaco se modifica de tal manera que se necesite un reajuste en la posología del medicamento u otra intervención médica al provocar reacciones adversas o una falta de eficacia importante.

La importancia de una interacción depende de varios factores, unos relativos a los fármacos en cuestión y otros a la propia enfermedad en tratamiento. Los medicamentos que con mayor frecuencia pueden ser objeto de interacciones con alimentos con posibles manifestaciones clínicas importantes son:

- Fármacos con un margen terapéutico estrecho, es decir, cuya dosis terapéutica es próxima a la dosis tóxica, ya que existiría el riesgo de posibles efectos tóxicos, tales como warfarina, fenitoína, hipoglucemiantes orales, antihipertensivos, digoxina, contraceptivos orales, litio.

- Aquellos que tienen una curva dosis-efecto de gran pendiente, de forma que cambios pequeños en la dosis producen grandes cambios en el efecto, lo cual es particularmente importante en interacciones que reducen el efecto del fármaco.

- Fármacos que para ser eficaces deben mantener una concentración plasmática sostenida. Este es el caso, por ejemplo, de los antibióticos, cuya eficacia puede comprometerse si durante el tratamiento no se mantienen unos niveles plasmáticos por encima de una concentración mínima inhibitoria.

Del mismo modo que en las interacciones entre medicamentos, el uso de varios medicamentos aumenta el potencial de interacciones entre medicamentos y

nutrientes. La interacción con alimentos no siempre es igual dentro del mismo grupo terapéutico, ya que pueden tener unas características químicas totalmente diferentes, lo que es un factor importante en el potencial para interaccionar. Además, un medicamento puede interaccionar con distintos sustratos, incluso por mecanismos diferentes, dando lugar a múltiples interacciones, este es el caso de isoniazida, que inhibe el metabolismo de varios medicamentos y nutrientes.También la formulación del medicamento puede ejercer una influencia clínicamente relevante, este es el caso de formulaciones de liberación modificada que pueden tener un perfil de interacciones distinto a las de liberación normal con el mismo principio activo.

Los alimentos en su cantidad y composición, así como el momento en el que se ingieren con respecto a la toma de los medicamentos, también puede influir en la aparición de interacciones.A menos que se especifique de otro modo, el término ayuno se considera como la ausencia de ingesta de alimentos durante al menos 1 hora antes y 2 horas después de la toma del medicamento(4).

En cuanto a la enfermedad, si esta es grave, mayor significación tendrá una interacción que reduzca la acción del fármaco.

Además, la incidencia y la magnitud de una determinada interacción entre un nutriente y un alimento presentan una gran variabilidad inter- e intra-paciente y, en la situación real, es difícil predecir con precisión lo que puede ocurrir cuando un paciente concreto recibe simultáneamente alimentos y medicamentos. El riesgo de aparición de una interacción depende principalmente de las características de la persona expuesta, incluyendo edad, estado nutricional, patología(5) y de diferencias interindividuales tales como la cantidad de enzimas metabólicos, por ejemplo CYP 3A4 en los tejidos(6).

Tipos de interacciones

Existen diversos criterios para clasificar las interacciones entre alimentos y medicamentos. Una primera clasificación se puede establecer en función de cuál de ambos sus-tratos es el que ve modificado su comportamiento por la presencia de otro (figura 1)

Figura 1. Tipos de interacciones entre alimentos y medicamentos

Alimento - Medicamento (IAM)

Medicamento - Alimento (IMA)

Efectos inespecíicos provocados por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal

Efectos de un componente concreto del alimento

Efectos derivados de un desequilibrio (aumento o disminución) signiicativo de algún componente de la dieta

Interacción directa entre un nutriente y el fármaco

Efectos provocados por el fármaco en las funciones isiológicas orgánicas

5


Al respecto caben dos posibilidades: - Interacciones de los alimentos sobre los medicamentos

(IAM) - Interacciones de los medicamentos sobre los alimentos

(IMA)

Interacciones de los alimentos sobre los medicamentos (IAM)

Los alimentos, debido a su ingestión conjunta con medicamentos o a un estado de desnutrición o malnutrición por parte del paciente (factor que influye en la respuesta de los medicamentos que toma), pueden alterar el comportamiento del medicamento, es decir, alterar su actividad terapéutica, que puede verse aumentada, disminuida, retardada o incluso cualitativamente alterada.

Este tipo de interacciones es de gran importancia, puesto que actúan sobre la respuesta farmacológica como medio para restaurar la normalidad en el organismo ante una situación patológica y, por tanto, el medicamento no cumpliría con la misión para la que fue prescrito.

Dentro de las interacciones de los alimentos sobre los medicamentos, cabe considerar, tanto los efectos inespecíficos debidos a la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal, como los efectos específicos debidos a componentes concretos de los alimentos.

Interacciones de los medicamentos sobre los alimentos (IMA) Cuando los medicamentos pueden modificar la utilización normal de los nutrientes y, por tanto, las consecuencias serían de tipo nutricional debido a la administración de fármacos.

La importancia de las IMA está claramente relacionada con la duración del tratamiento y, en general, sólo cabe esperar efectos negativos en casos de tratamientos crónicos o muy prolongados y en poblaciones malnutridas(3). Un ejemplo muy conocido de este tipo de interacciones es la deficiencia de vitamina B

6, que se puede producir

con un tratamiento prolongado con el tuberculostático isoniazida.

Desde otra perspectiva, y por analogía con las interacciones entre medicamentos (medicamento-medicamento), las interacciones entre alimentos y medicamentos se pueden subdividir de acuerdo con su mecanismo en tres tipos: interacciones fisicoquímicas, farmacocinéticas y farmacodinámicas.

1. Interacciones físico-químicas

Se deben a fenómenos de tipo físico-químico exclusivamente y, por tanto, se producen sin necesidad de que intervengan procesos fisiológicos del organismo. Por esta razón, se denominan también interacciones “in vitro”. El resultado de este tipo de interacciones es casi siempre una disminución en la cantidad de fármaco o de nutriente que se absorbe. Pueden producirse por distintos mecanismos, que se describen a continuación:

1.a) Complexación o formación de precipitados insolu-bles con algún componente del alimento (cationes, proteínas, fosfatos, itatos, taninos, ibra,...):

La interacción entre las tetraciclinas y la leche y los derivados lácteos es, probablemente, una de las más conocidas con la formación de un precipitado insoluble y, por tanto, no absorbible entre el calcio y el fármaco. Esta interacción es importante, pues puede comprometer la actividad terapéutica del fármaco debido a una infradosificación, ya que la leche reduce aproximadamente en un 50-60% la concentración sérica de tetraciclina y oxitetraciclina. La doxiciclina no se ve tan influenciada por esta interacción. En éste ámbito, es de destacar la creciente presencia en el mercado de alimentos enriquecidos o fortalecidos con calcio, hierro y otros minerales y vitaminas como consecuencia del interés de los consumidores en el cuidado de la salud. Estos alimentos pueden producir interacciones con medicamentos que son considerados adecuados para su ingesta con una dieta normal. Entre estas interacciones, se encuentran una disminución de la absorción producida por quelación o adsorción, disminución de absorción o aumento de la excreción por cambios en el pH gástrico o urinario que pueden dar lugar a efectos clínicamente significativos, por lo que es importante tener en cuenta el mayor potencial de interacciones con este tipo de alimentos(7). Por ejemplo, una interacción de este tipo se ha observado durante la administración conjunta de ciprofloxacino con zumo de naranja enriquecido con calcio y también se reduce la absorción de norfloxacino.

1.b) Adsorción del medicamento a un componente de la dieta o viceversa. Como consecuencia, se producen dificultades de acceso del fármaco a la superficie de la mucosa gastrointestinal, dando lugar a una disminución de la biodisponibilidad. Parece depender principalmente del contenido en fibra y pectina de la dieta.

1.c) Aumento de la solubilidad del fármaco debido a al-gún componente de los alimentos, como la grasa. Esta interacción físico-química se encuentra muy relacionada con el efecto estimulante de los alimentos sobre las secreciones gastrointestinales como son las sales biliares, las cuales pueden facilitar la disolución de medicamentos liposolubles y su absorción posterior (3), como es el caso de griseofulvina y halofantrina.

1.c) Interacciones causadas por modiicaciones del pH gastrointestinal. Los problemas pueden derivarse de alteraciones en la estabilidad de los fármacos a pH ácido o de posibles variaciones en el grado de disociación que afectarán a fármacos o nutrientes que puedan absorberse en el estómago. Así, algunos medicamentos, tales como eritromicina base y penicilina G, pueden sufrir una degradación

6


durante su paso por el estómago debido a alteraciones en el pH producidas por los alimentos.

1.d) Interacciones basadas en un mecanismo Redox Cabe destacar dentro de este grupo el efecto que pueden ejercer los alimentos ricos en vitamina C en la absorción del hierro, ya que este mineral sólo se absorbe si se encuentra en estado de oxidación II. El ácido ascórbico, por su carácter reductor, puede facilitar la transformación del Fe3+ en Fe2+ favoreciendo, por tanto, su absorción.

2. Interacciones farmacocinéticas

En este tipo de interacciones, el alimento modifica la farmacocinética normal del medicamento, de forma que provoca una modificación en la concentración del fármaco en el organismo y, como consecuencia, en sus lugares de acción, que puede afectar a su actividad terapéutica, aumentándola o disminuyéndola, o simplemente retrasándola según los casos, ya que la biodisponibilidad y el efecto muestran buena correlación en muchos medicamentos.

La biodisponibilidad depende de la absorción y del metabolismo del primer paso, por tanto, se considera que las interacciones entre medicamentos y alimentos más importantes son las que se producen en estos procesos(4). Como norma general, se considera que un aumento del 100% en la concentración del medicamento puede producir una respuesta farmacológica aumentada; sin embargo, incluso un pequeño cambio de concentración puede ser importante para medicamentos con un índice terapéutico estrecho.

2.a) Liberación La velocidad de disgregación de un fármaco depende de condiciones fisiológicas tales como pH, motilidad y secreciones gastrointestinales, las cuales pueden afectarse por la presencia de alimentos.

2.b) Absorción La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal puede afectar a la absorción de fármacos debido a que puede modificar, tanto los factores fisicoquímicos, como los fisiológicos que condicionan dicha absorción. Los alimentos pueden actuar a diferentes niveles:

- Retrasando el vaciado gástrico - Aumentando la motilidad intestinal - Estimulando las secreciones gastrointestinales - Modificando el aclaramiento presistémico de los

fármacos a nivel hepático.

Las modificaciones pueden consistir en una alteración de la velocidad de absorción, o en un cambio en la cantidad total de fármaco absorbido, o en ambos efectos a la vez. En el primer caso cambiará la concentración máxima (C

max), lo cual sólo es importante

si se busca un efecto rápido del fármaco (p. Ej., analgésicos o hipnóticos) o para fármacos con semivida muy corta. En el segundo caso, se modifica la concentración estable.

La absorción es indudablemente el aspecto más estudiado y más frecuente en las interacciones farmacocinéticas. Sin embargo, la importancia clínica es en conjunto escasa, salvo algunas excepciones. Este sería el caso del clodronato, para el que la magnitud de la absorción cuando se toma con alimentos es solamente del 10% de la cantidad óptima, mientras que cuando se administra una hora antes del desayuno su absorción relativa es del 91%(8) y efectos similares se producen para otros bifosfonatos. También, medicamentos de índice terapéutico estrecho pueden ser influidos de manera muy importante por la ingesta de alimentos, tal como se ha descrito para la fenitoína. Otro tipo de interacción se produce por la utilización por un medicamento del mismo sistema de transporte del nutriente. Levodopa interacciona con los aminoácidos al nivel de la absorción. Además, comparten el mismo transportador a través de la barrera hematoencefálica y cualquier intervención dietética que afecte a los aminoácidos neutros circulantes (valina, leucina, isoleucina, tirosina y triptófano) puede modificar los efectos biológicos y clínicos de levodopa(5).

2.c) Distribución Una vez que el fármaco se encuentra en la circulación general, éste debe llegar a sus lugares de acción, metabolización y excreción. Los mecanismos de interacción pueden ser de dos tipos:

a) desplazamiento del fármaco por un nutriente en su unión a proteínas plasmáticas

b) déficit de proteínas plasmáticas por una alimentación inadecuada

En ambos casos, el resultado de la interacción es un aumento de la actividad del fármaco, pues habrá mayor cantidad de fármaco libre, que es el que puede ejercer el efecto.

2.d) Metabolismo La metabolización de los fármacos tiene como objetivo convertirlos en sustancias polares, que así serán hidrosolubles y por tanto eliminables por vía urinaria. Para lograr este fin, tienen lugar una serie de reacciones enzimáticas que pueden ser de dos tipos:

- No sintéticas: reacciones de oxidación y reducción

- Sintéticas: reacciones de conjugación con moléculas endógenas.

Aunque el hígado es el principal órgano en el que tiene lugar el metabolismo, estos isoenzimas están presentes en muchos tejidos y CYP3A4, que es la más abundante del citocromo P450, siendo responsable de la biotransformación de más del 50% de los fármacos, se encuentra en concentración elevada en la mucosa del intestino delgado.

7


Por tanto, los medicamentos administrados por vía oral tienen más probabilidad de sufrir este tipo de interacciones. Las interacciones entre fármacos y alimentos a nivel de metabolización de los primeros puede explicarse porque:

- Los alimentos aportan sustratos necesarios para las reacciones de conjugación

- Los alimentos pueden provocar inducción o inhibición de los sistemas enzimáticos

- Los alimentos producen cambios en el flujo de sangre esplénico-hepático.

Las interacciones por alteraciones en el metabolismo son las que con más frecuencia tienen repercusión clínica. El efecto de los inductores enzimáticos es que disminuyen la semivida plasmática de los fármacos que se metabolizan por este sistema, lo que puede conducir a un menor efecto terapéutico del fármaco o a una menor duración del mismo (figura 2). El zumo de pomelo representa uno de los ejemplos más significativos de las interacciones alimento-medicamento. Inhibe la actividad metabólica del isoenzima 3A4 del citocromo P450 en la pared intestinal y activa la glicoproteína P (P-gp), que está localizada en el borde en cepillo de la pared intestinal y también transporta sustratos de CYP3A4 dando lugar a un aumento en la concentración de varios medicamentos. La magnitud de la interacción, en ocasiones, es tan grande que puede alcanzarse un aumento de cinco veces en la absorción oral de un fármaco. Esta interacción puede ser clínicamente relevante, sobre todo en fármacos de índice terapéutico estrecho, pacientes ancianos o con insuficiencia hepática(9). Así, al administrar pomelo con estatinas (cerivastatina), aumenta el riesgo de rabdomiolisis que está descrito para estos medicamentos. Los hidrocarburos policíclicos aromáticos, como los benzopirenos, son compuestos que se producen como consecuencia de una combustión incompleta

y por tanto, se pueden encontrar en la superficie de alimentos cocinados a la brasa, productos ahumados e, incluso, en el humo del tabaco. Estos compuestos, al ingerirse, inducen las reacciones de oxidación y glucuronidación, acelerando el metabolismo de ciertos fármacos(10).

2.e) Excreción Para que los medicamentos puedan ser eliminados por vía renal deben encontrarse en forma ionizada al pH de la orina.Los alimentos pueden influir también a este nivel modificando el pH de la orina y provocar alteraciones en la eliminación de fármacos por esta vía. Existen alimentos y medicamentos acidificantes y alcalinizantes de la orina, dependiendo de la acidez o de la basicidad de las cenizas del alimento (es decir, de su composición en materia mineral). Una dieta rica en proteínas produce una orina ácida, que aumenta la velocidad de excreción de fármacos catiónicos tales como amitriptilina. Una dieta rica en proteínas también aumenta el flujo plasmático renal y la tasa de filtración glomerular mediada por la liberación de glucagón(5). Otro tipo de interacción a este nivel consiste en un efecto competitivo en la reabsorción tubular. En concreto, son importantes las interacciones que se pueden producir entre la sal (NaCl) y las sales de litio. El consumo de alimentos con abundante sal puede dar lugar a una disminución del efecto farmacológico, ya que el sodio facilita la eliminación urinaria de las sales de litio porque se establece una inhibición competitiva para la reabsorción. Por ello, deben evitarse las oscilaciones bruscas en la ingesta de sal, una vez establecida la dosis de fármaco eficaz, durante un tratamiento con sales de litio(10).

3. Interacciones farmacodinámicas Estas interacciones producen cambios en la respuesta del paciente a una combinación fármaco-nutriente, sin modificación en la farmacocinética del medicamento o la biodisponibilidad del nutriente.

Figura 2. Posibles consecuencias de los alimentos en la metabolización de fármacos

INDUCTORES Aumenta velocidad ENZIMÁTICOS de metabolización

INHIBIDORES Disminuye velocidad ENZIMÁTICOS de metabolización

Disminuye efecto de fármacos

Aumenta efecto de profármacos

Aumenta efecto de fármacos

Disminuye efecto de profármacos

Ineicacia terapeútica

Riesgo de toxicidad

Riesgo de toxicidad

Ineicacia terapeútica

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Por su mecanismo, la interacción puede producirse en receptores farmacológicos o por sinergias funcionales y por alteración en los sistemas de transporte celulares. Pueden ser agonistas (cuando se potencia la acción) o antagonistas (cuando se disminuye o inhibe la acción).

Este tipo de interacciones es poco frecuente, ya que por su propia naturaleza los medicamentos y los alimentos tienen destinos y finalidades diferentes en el organismo. Sin embargo, existen algunas interacciones relevantes muy frecuentes como es el caso de la sal con los antihipertensivos, cuya ingesta conjunta produce un aumento en la presión arterial sistólica y diastólica(11).

Dentro del grupo de las interacciones fármaco-alimento de tipo farmacodinámico, sin duda una de las más importantes es la que se produce entre el alcohol (bebidas alcohólicas) y los fármacos que actúan a nivel de estimulación o depresión del sistema nervioso central (SNC). A continuación se describen algunas otras interacciones de este tipo:

- Regaliz y fármacos antihipertensivos (espironolactona) y digitálicos. Un principio activo del regaliz, el ácido glicirretínico, es estructural y químicamente similar a la aldosterona y a la desoxicortisona.

- Vitamina K y anticoagulantes cumarínicos como acenocumarol y warfarina. Los alimentos ricos en vitamina K, como verduras de hoja ancha (grelos, espinacas, coliflor, brécol, col, lechuga, nabos…) lentejas, aceite de girasol, judías, hígado de vaca, etc., pueden provocar una disminución de los efectos terapéuticos.

- La vitamina E en dosis elevadas (mayores de 400 UI) y los ácidos grasos omega-3 contenidos en los aceites de pescado pueden potenciar los efectos de los anticoagulantes, aumentando el riesgo de sangrado.

- Potasio y diuréticos natriuréticos (ahorradores de potasio), pueden provocar hiperpotasemia y riesgo de sufrir arritmias cardíacas.

Desde una perspectiva amplia, podrían incluirse también como interacciones farmacodinámicas los efectos de la asociación de arroz y tratamientos con fármacos astringentes, de alimentos ricos en fibra con laxantes, o de la ingestión de productos que contienen cafeína con ciertos analgésicos(12).

Acciones de los fármacos sobre los nutrientes (IMA)

Algunos fármacos pueden influir en la absorción y utilización de nutrientes. Como ejemplo representativo de este tipo de interacciones cabe citarse la que se produce entre los medicamentos antidepresivos de tipo IMAO (inhibidores del sistema enzimático de la monoaminooxidasa) y las aminas contenidas en ciertos alimentos en el ámbito del metabolismo.

Los medicamentos IMAO (ej. tranilcipromina, moclobemida) tienen en común su capacidad de bloquear la desaminación oxidativa de aminas biógenas tales como adrenalina y noradrenalina (catecolaminas), serotonina y dopamina, pero también inhiben la metabolización de aminas ingeridas con diversos alimentos sometidos a procesos de fermentación, como son tiramina e histamina. Como consecuencia de la interacción, aumenta la concentración de aminas presoras de acción directa produciendo crisis hipertensivas, que pueden ser graves.

También se ha descrito una reacción en pacientes tratados con isoniazida que ingieren alimentos ricos en histamina con aparición de enrojecimiento facial y cefalea severa. Otros medicamentos incluyen a orlistat (con indicación en pérdida de peso), que por su actividad inhi-

Tabla I. Interacciones entre medicamentos y alimentos clínicamente relevantes

Medicamento Alimento Efecto de la interacción

Didanosina Alimentos Disminución absorción didanosina

Alendronato Alimentos Disminución absorción alendronato

Orlistat Grasas Disminución absorción grasas, vitaminas

Cerivastatina Pomelo Disminución metabolismo cerivastatina

Estrógenos Pomelo Disminución metabolismo estrógenos

Tranilcipromina Tiramina (alimentos fermentados Aumento de aminas presoras

Diazepam Alcohol Aumento efecto sedante

Metronidazol Alcohol Reacción tipo disuliram

Olanzapina Alcohol Aumento efecto sedante

Isoniazida Vitamina B6 Deiciencia de vitamina K

Warfarina Vitamina K Disminución efecto de vitamina K

Antihipertensivos Sodio, regaliz Disminución efecto antihipertensivo

Ciclosporina Hypericum perforatum Aumento metabolismo de ciclosporina

Indinavir Hypericum perforatum Aumento metabolismo de indinavir

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bidora de la lipasa intestinal puede interferir en la absorción de las vitaminas liposolubles.

1. Antagonismo de vitaminas Existen determinados medicamentos, independientemente de su efecto terapéutico, con efecto antagónico de las vitaminas que inducen hipovitaminosis como efecto adverso por diferentes mecanismos (13)

- Folatos: Pirimetamina, triamtereno, trimetoprim, vincristina, fenobarbital,primidona,sulfasalazina y metotrexate.

- Tiamina (B1): isoniazida, hidralazina, cicloserina, le

vodopa. - Vitamina K: anticoagulantes orales. - Piridoxina (B

6): isoniazida, alcohol, anticonceptivos

orales, fenitoína, fenobarbital.

- Acido nicotínico: isoniazida.

Otros efectos diferentes sobre el estado nutricional pueden producirse durante la ingesta crónica de ciertos fármacos que puede derivar en una reducción de la in-gesta de nutrientes y situación de anorexia. Por ejemplo, los antidepresivos, por efecto anticolinérgico, ocasionan

Tabla II. Fármacos que inducen malabsorción

Fármacos Tipo de malabsorción

Orlistat, aceite mineral Carotenos, vitaminas A,

D, K

Antiácidos con aluminio Fósforo, calcio, hierro,

cobre, folatos

Cimetidina Vitamina B12

Cloruro potásico Vitamina B12

Colchicina Global

Heparina Vitamina D

Colestiramina, colestipol Grasas, vitaminas A, D, K,

B12, hierro y folatos

Diuréticos Calcio, potasio, magnesio,

zinc

Fenobarbital, difenilhidantoína,

primidona Calcio, folatos

Fenolftaleína Vitamina D, calcio

Isoniazida Vitamina B6

Metildopa Vitamina B12, folatos

Metotrexato, trimetoprim/

sulfametoxazol Folato, grasa, calcio

Neomicina Global

PAS Grasa, vitamina B12,

folatos

Penicilamina Vitamina B6, zinc, cobre

Prednisona Calcio

Tetraciclinas Hierro

sequedad de boca o sabor metálico, provocando una disminución de la ingesta alimentaria. También, algunos antibióticos y fármacos de acción cardiovascular, en ocasiones, originan una pérdida de electrolitos, que se explica por efectos nefrotóxicos que interfieren con la reabsorción y secreción tubular. Otros procesos en los que también se altera la ingestión de alimentos son consecuencia de cambios en gusto y olfato, inducidos por algunos fármacos o la radioterapia.

2. Interacciones con el alcohol Aunque no puede considerarse, obviamente, al alcohol como un nutriente, las interacciones que se pueden derivar de la administración de medicamentos y el consumo de alcohol tienen en muchos casos unas consecuencias especialmente graves.

Las interacciones alcohol-fármacos que pueden presentarse podrían englobarse en dos grandes grupos:

- El alcohol actúa modificando el efecto del fármaco (IAM)

- El fármaco modifica la metabolización o el efecto tóxico del alcohol (IMA)

A su vez, las primeras pueden ser de tipo farmacodinámico, que comprenden básicamente las que afectan a fármacos que actúan sobre el SNC, o de tipo farmacocinético, que tienen como principal consecuencia la modificación de los procesos de absorción y metabolización de fármacos, con potenciación o disminución de sus efectos terapéuticos y/o secundarios.

Otro tipo de interacción alcohol-fármaco se produce como consecuencia del bloqueo de la metabolización del alcohol etílico por el enzima aldehído deshidrogenasa, con potenciación de sus efectos tóxicos, conocida como reacción tipo antabús o disulfiram. Es también una interacción especialmente grave, pues este bloqueo metabólico provoca sudoración, rubor en cara y cuello, náuseas, vómitos, dolor abdominal y cefalea. En casos graves, se puede llegar a una importante caída de la presión arterial y a alteraciones del ritmo cardíaco que pueden llevar a la muerte. No obstante, la citada interacción la presentan muchos otros fármacos, empleados en muy diversos tipos de tratamiento terapéutico ej. metronidazol e isoniazida.

Situaciones especiales

Un caso particular de interacciones entre alimentos y medicamentos es el de la nutrición enteral. La nutrición enteral mediante sonda es la alimentación de elección para los pacientes que requieren nutrición artificial. La mayoría de estos pacientes, además necesita recibir tratamiento farmacológico concomitante, con el riesgo potencial de interacciones entre nutrientes y alimentos que pueden ser clínicamente relevantes. De hecho, durante la nutrición enteral, estas interacciones son más frecuentes que en los pacientes alimentados por vía oral, por lo que deberían ser reconocidas y prevenidas para optimizar los objetivos nutricionales y terapéuticos de eficacia y seguridad(14).

10


Las interacciones farmacológicas y fármaco-nutricionales en el anciano, en sus aspectos básicos, no poseen un carácter diferente a las del resto de la población. Sin embargo, la incidencia de interacciones entre fármacos y alimentos con significación clínica es mayor en la población anciana, debido a su elevado consumo de medicamentos, la mayor incidencia de incumplimiento y errores de medicación, los cambios fisiológicos que condicionan alteraciones en la farmacocinética y farmacodinamia y a que el estado nutricional de los ancianos con frecuencia no es óptimo(15).

Los pacientes crónicos consumidores de múltiples medicamentos también tienen un alto riesgo de sufrir interacciones entre medicamentos y alimentos clínicamente relevantes. Este es el caso de los pacientes receptores de trasplantes, con hipertensión, insuficiencia cardiaca o diabetes(1).

El potencial de inducir interacciones medicamentosas ha sido menos investigado para las plantas medicinales que para otros medicamentos. Sin embargo, una parte muy importante de la población consume plantas medicinales (En Estados Unidos se estima 30-40%) y, en la mayoría de los casos, sin prescripción médica(16).

La planta medicinal hierba de San Juan (Hypericum perforatum), que es empleada con gran frecuencia por pacientes con depresión, a pesar de que no ha demostrado eficacia en la depresión mayor, tiene actividad como inductor enzimático del metabolismo a través del citocromo P450 3A4, y ha dado lugar a interacciones con repercusiones graves con medicamentos tales como ciclosporina, indinavir y otros. La soja es otra planta que interacciona con determinados medicamentos como tamoxifeno (con actividad antiestrogénica en el tratamiento del cáncer de mama) o toremifeno, ya que contiene fitoestrógenos de estructura química flavonoide, principalmente la ipriflavona, que actúa como antagonista inhibidor de los isoenzimas CYP1A2 y CYP2C9. Otras plantas medicinales que han producido interacciones con medicamentos son suplementos de ajo, ginseng, efedra y ginkgo.

Medidas de prevención

A lo largo de esta revisión, hemos comprobado que la administración concomitante de medicamentos y alimentos puede dar lugar a interacciones que modifiquen los efectos de estos con una intensidad que puede llegar a ser grave o, incluso, tener un desenlace mortal. De esta información, se deduce la gran importancia de que los profesionales sanitarios estén familiarizados con las interacciones entre medicamentos y alimentos con el objetivo de optimizar la efectividad y minimizar la toxicidad de los medicamentos en los pacientes, tal como han resaltado diferentes autores (4,17,18).

Para la diferenciación y diagnóstico de una interacción de este tipo, se manejan criterios análogos a los de identificación de reacciones adversas a medicamentos; es decir, se trata de responder a las siguientes cuestiones(19):

- Existe una asociación consistente entre la administración del medicamento, o de la combinación nutriente/medicamento y el resultado adverso o no deseado, observado.

- Existe una razonable relación temporal entre la administración de la combinación nutriente/medicamento y el efecto adverso.

- La asociación es verosímil.

En primer lugar, es necesario realizar una cuidadosa historia clínica que incluya toda la información sobre la ingesta de medicamentos sin receta, alimentos, alcohol y plantas medicinales (dietas de pomelo, regaliz, adelgazantes...), ya que como han recordado algunos autores, la historia sobre las plantas medicinales generalmente no está incluida en la práctica clínica y los pacientes, habitualmente, no informan sobre este tema de manera espontánea(20). Otro factor a considerar son los alimentos enriquecidos en micronutrientes, sobre cuyos problemas han llamado la atención recientemente algunos autores(13).

Los grupos de población con un riesgo de interacciones especialmente elevado deben recibir especial atención, tal como sucede en los ancianos, bajo peso corporal, insuficiencia renal, mujeres embarazadas, etc. También los pacientes de unidades de larga estancia, que suelen ser principalmente ancianos y pacientes con enfermedades crónicas como cáncer, Sida o tratamiento con anticoagulantes, deben ser monitorizados.

Dadas las dificultades para establecer el riesgo real de que se desarrolle una interacción determinada, es necesario identificar, en la medida de lo posible, las situaciones en las que este riesgo es mayor. Para ello, puede ser útil seguir las siguientes reglas prácticas(21): Conocer bien las características de los fármacos que con más frecuencia producen interacción, en especial aquellos fármacos que más se utilizan.

- Considerar siempre la situación de aquellos órganos cuya enfermedad puede facilitar una interacción (insuficiencia renal e insuficiencia hepática).

- Reducir siempre al mínimo el número de medicamentos que deben administrarse

- Evitar las asociaciones que estén contraindicadas. Sustituir el fármaco desencadenante por otro del mismo grupo, pero con menos potencial interactivo (p. ej., cimetidina por ranitidina, famotidina o nizatidina).

- Observar cuidadosamente la acción terapéutica y tóxica cuando en un tratamiento se adicionen o se supriman fármacos. Considerar la posibilidad de una interacción cuando la respuesta del paciente no es la esperada (efecto tóxico y falta de respuesta).

- Medir los niveles de fármaco cuando se sospeche interacción y la concentración del fármaco objeto se pueda determinar (antiepilépticos, antiarrítmicos e inmunodepresores).

Es necesario tener en cuenta que las interacciones entre medicamentos y alimentos se producen en una si

11


tuación real y no deben inducir al profesional sanitario a tratarlas sistemáticamente como contraindicaciones estrictas, sino a su valoración individual en cada paciente en relación, tanto a la farmacoterapia, como a la ingesta de alimentos; pues, aunque la interacción se produzca, sólo en un porcentaje de casos, a priori no siempre identificables, se va a acompañar de consecuencias clínicamente relevantes,merecedoras de una intervención que,además, deberá ser temprana(21). En este sentido, es recomendable abandonar las combinaciones de medicamentos razonables desde un punto de vista terapéutico que produzcan un riesgo de interacción solamente cuando existan otras opciones que sean equivalentes terapéuticamente.

Los profesionales sanitarios, por tanto, deben informar a los pacientes sobre la conveniencia de no tomar determinados medicamentos junto con algunos alimentos para evitar las interacciones, ya que el fallo en evitar o minimizar estas interacciones puede aumentar el riesgo de fracaso terapéutico(18). Uno de los aspectos más importantes para el propio interés y seguridad del enfermo, es aconsejarle bien sobre los tiempos más convenientes de ingestión de medicamentos en relación con las comidas, de manera que el horario y el tipo de alimentación favorezca al máximo la consecución del efecto terapéutico que se persigue con el tratamiento farmacológico prescrito. Además, cuando toma varios medicamentos, debe conocer cuales puede tomar juntos y cuales debe tomar solos.

Para evitar una interferencia en la absorción de medicamentos y minerales, se ha recomendado que los medicamentos orales implicados sean administrados junto con un vaso de agua con el estómago vacío, una hora antes ó dos horas después de la ingesta. En el caso de medicamentos que produzcan molestias gástricas con el estómago vacío, podría ingerirse una pequeña cantidad de hidratos de carbono refinados con una baja densidad de nutrientes(22). Además, en situaciones en las que se produce una interacción, tal como se ha observado en la administración simultánea de medicamentos y vitaminas, se ha recomendado realizar una suplementación adecuada de los nutrientes y un ajuste en la dosificación del medicamento(23).

En la medida de lo posible, no es conveniente cambiar bruscamente el tipo de dieta consumida habitualmente por las personas tratadas con medicamentos; por ejemplo, en el caso de administrar teofilina, pasar de dietas hiperproteicas a dietas hipoproteicas, o viceversa. Si se cambia la dieta, es conveniente determinar las concentraciones plasmáticas del medicamento (cuando sea factible) para apreciar posibles fluctuaciones. También puede afectar a la aparición de interacciones el cambio de una especialidad farmacéutica de liberación modificada por otra especialidad con el mismo principio activo.

Asimismo,en relación con la dieta puede ser necesario: - Revisar la dieta del paciente, orientándole si fuese

necesario sobre los alimentos que debe evitar.

- Implicar a los profesionales de la salud en el consejo dietético mediante la elaboración de hojas informativas sobre interacciones dietético-farmacológicas.

- Informar sobre la interferencia de la ingesta de alcohol con la toma de medicamentos.

- Vigilar el estado nutricional del paciente, teniendo en cuenta la posible depleción vitamínica (folatos, vitamina D, etc.)

Se han realizado investigaciones sobre los métodos de prevención de las interacciones entre medicamentos y alimentos. Se ha señalado que el programa más adecuado combinaría un sistema de información para ayudar a que los profesionales sanitarios seleccionen los tiempos de administración más adecuados y aumente su atención sobre las interacciones potenciales con un programa de información al paciente con instrucciones verbales, prospectos y etiquetas(18).

Considerando la información anterior, las interacciones pueden prevenirse, pero para ello es necesario un ejercicio de responsabilidad conjunta por parte del equipo de salud:

- Médico. Debe conocer el riesgo y predecir los efectos adversos del fármaco y de sus combinaciones con alimentos. Igualmente, debe realizar la evaluación del estado nutricional y monitorizar el empleo de fármacos.

- Enfermero/a. Debe conocer cuándo han de administrarse los fármacos con relación a la ingesta de alimentos.

- Dietista.Tiene la responsabilidad específica de suministrar al resto del equipo sanitario las pautas dietéticas recomendables.

- Farmacéutico. Su misión es instruir al paciente, asesorar al médico y elaborar las pautas de administración de fármacos, en relación con la pauta dietética, incluyendo suplementos de nutrientes.

Son de gran utilidad para el uso correcto del medicamento la ficha técnica y el prospecto, ya que contienen información completa sobre el medicamento, incluyendo sus interacciones y recomendaciones sobre su modo de administración en relación con la ingesta de alimentos (24,25).

En el caso de presentarse una reacción adversa resultante de posibles interacciones entre alimentos y medicamentos de reciente comercialización (durante los primeros 5 años), se debe notificar al Sistema Español de Farmacovigilancia, mediante las tarjetas amarillas a través de los Centros Regionales, existentes en cada Comunidad Autónoma.

En conclusión, en este momento, existe un amplio consenso sobre la importancia de que los profesionales sanitarios estén familiarizados con las interacciones entre fármacos y nutrientes, y que además reciban una educación continuada con el objetivo de optimizar la terapéutica y mantener un estado nutricional adecuado del paciente.

12


REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1. Turton-Weeks SM, Barone GW, Gurley BJ, Ketel BL, Lightfoot ML y Abul-Ezz SR. St John´s Wort: A hidden risk for transplant patients. Progr Transp 2001;11:116-20.

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Nutrition 2001;20:187-193.

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11. Chrysant SG, Weder AB, McCarron, et al. Effects of isradipine or enalapril on blood pressure in salt-sensitive hypertensives during low and high dietary salt intake. Am J Hypertens 2000:13:1180-8.

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25. Ratain MJ, Cohen EE. The value meal: how to save $1,700 per month or more on lapatinib. J Clin Oncol 2007;25:3397-8.

1

INVESTIGACIÓN CLÍNICA DE FÁRMACOS

• Investigación: método reflexivo y basada en el método científico • Investigación clínica: realizada en seres humanos

– Aspectos éticos, científicos, sociales, económicos, etc – Necesidad de ensayos clínicos antes de comercializar medicamentos – Abundante regulación

• Normativas autonómicas, españolas y europeas – Códigos, Declaraciones y Convenios Internacionales

La industria farmacéutica ha producido cientos de miles de moléculas en los últimos 50 años, si bien son pocas las que pasaron el cribado preclínico y menos del 10% de ellas las que superaron la evaluación clínica

Dr. Antonio Aguilar Ros Dr. Antonio Aguilar Ros

2

Experimental Observacional

Ensayos clínicos

Estudios Analíticos

Randomizados

No randomizados

Investigación Clínica

Estudios Descriptivos

Casos y Controles

Cohortes

Transversales

Metodología de la investigación clínica: – Experimental: ensayos experimentales (clinical trials) – Observacional: estudios observacionales (non-interventional studies)

Antes de la autorización

Después de la autorización


3

Definiciones (según la normativa española): Ensayo clínico: toda investigación efectuada en seres humanos para determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos y/o demás efectos farmacodinámicos y/o de detectar las reacciones adversas y/o de estudiar la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de uno o varios medicamentos en investigación con el fin de determinar su seguridad y/o eficacia. (Ley 29/2006 de garantías y uso racional de medicamentos y productos sanitarios).

Estudio observacional: investigación en que los medicamentos se prescriben de manera habitual. La asignación de un paciente a una terapéutica concreta no está decidida de antemano por el protocolo del estudio, y la decisión de prescribir estará claramente disociada de la inclusión del paciente.

Estudio post-autorización: cualquier estudio clínico epidemiológico realizado durante la comercialización de un medicamento según las condiciones autorizadas en su ficha técnica, o bien en condiciones normales de uso, en el que el medicamento o los medicamentos de interés son el factor de exposición fundamental investigado. Este estudio podrá adoptar la forma de un ensayo clínico o un estudio observacional. (RD 1344/2007 por el que se regula la farmacovigilancia).


4

Fases de investigación de un medicamento hasta su comercialización


1.000 millones de euros

5

FASE OBJETIVOS PRINCIPALES SUJETOS

Fase I

Evaluación de la seguridad y tolerancia

-Dosis máxima tolerada

-Conocer farmacodinamia y farmacocinética

Primera administración a humanos

Número reducido (20-80): voluntarios sanos excepto en oncología

(pacientes) y con fármacos tóxicos

Fase II

-Primera evaluación de la eficacia

-Aumentar los conocimientos sobre seguridad (incidencia de

reacciones adversas)

-Evaluar la dosis respuesta y encontrar la dosis que será probada en

Fase III

-Farmacodinamia y farmacocinética

Número bajo de pacientes (100-300)

Fase III

-Eficacia comparada (frente a placebo y/o frente a fármaco control)

-Detección de efectos adversos poco frecuentes

Número elevado de pacientes (1000-3000) o más

Generalmente en varios hospitales (multicéntricos)

Fase IV

-Eficacia y seguridad en determinadas condiciones de uso o

comparadas frente a otras terapias existentes.

-Se diferencia de los estudios en Fase III, en que las condiciones de uso

para la terapia experimental y control son las aprobadas en la ficha

técnica.

-Se diferencian de los estudios post-autorización en que estos últimos

son no intervencionistas, mientras en los ensayos clínicos en Fase IV si

se condiciona la prescripción médica

Número amplio con criterios de inclusión lo más amplios posibles

CLASIFICACIÓN DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS (FASES)


NORMAS DE BUENA PRÁCTICA CLÍNICA (BPC) 1/2

• Todos los Ensayos Clínicos deben seguir las normas de BPC

• Las normas de BPC (de la ICH) se exigen desde 1996 por las autoridades europeas.

• Deben cumplirse en:

– Planificación

– Realización

– Registro

– Comunicación

• Garantizan la protección de los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos del ensayo

• Garantizan la fiabilidad de los resultados del ensayo clínico

6


NORMAS DE BUENA PRÁCTICA CLÍNICA (BPC) 2/2

• Surgen de la necesidad de conciliar:

– Los intereses del sujeto que recibe el tratamiento

– El interés de la sociedad en aumentar el conocimiento

• Las normas de BPC obligan a que el diseño experimental, objetivos del estudio, selección de los participantes, evaluación de la respuesta, etc., sea correcto.

• Por todo ello, los ensayos clínicos:

– Deben ser aprobados por un Comité de Ética e investigación clínica

– Imprescindible el Consentimiento Informado

7


PARTES IMPLICADAS EN UN ENSAYO CLÍNICO

PACIENTE PROMOTOR

COMITÉS ÉTICOS / AEMPS

MONITOR

INVESTIGADOR

Realiza el EC Profesional sanitario

cualificado para evaluar respuesta al

medicamento

Persona individual o jurídica interesada en la realización del EC

Seguimiento directo, monitorización de la realización del EC

Evaluación y aprobación del

protocolo del EC Sujetos del EC

CROs Dr. Antonio Aguilar Ros

LA ÉTICA EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA

• Desde la promulgación del Código de Nuremberg, existen unos principios que deben respetarse para proteger a los sujetos que participan en los ensayos clínicos

• Principios de la investigación clínica:

– Autonomía (C.I.)

– Beneficencia (hacer el bien)

– No maleficencia (no producir perjuicio, no denegar tratamientos necesarios)

– Justicia (EC en países que no pueden pagar los tratamientos)

• Para velar por todo ello, como ya hemos visto, los EC:

– Deben ser aprobados por un CEIC

– Imprescindible el Consentimiento Informado

9


FASE IV DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA

• Una vez comercializado un medicamento, la investigación que se lleva a cabo en el mismo, se suele denominar FASE IV

• Esta investigación puede ser:

– Experimental (EC fase IV)

– Observacional (Estudios epidemiologicos)

• Estudios de casos y controles

• Estudios de cohortes

– Programa de notificación espontánea de Sospechas de Reacciones Adversas a Medicamentos (tarjetas amarillas)

10

NOTIFICACIÓN DE SOSPECHA DE REACCIÓN ADVERSA A UN MEDICAMENTO Notificadnos, por favor, las reacciones adversas a los fármacos introducidos recientemente en el mercado. Notificadnos, también, las reacciones graves o raras a otros fármacos. Se han de considerar como medicamentos las vacunas, los medicamentos publicitarios, los radiofármacos, las plantas medicinales, las fórmulas magistrales, los medicamentos homeopáticos y los gases medicinales. Para las vacunas y otros medicamentos biológicos, indicad la marca, la presentación y el número de lote. No dejéis de notificar por el hecho de desconocer una parte de la información que os pedimos.

NOMBRE DEL PACIENTE (Como mínimo se han de escribir las iniciales del paciente) LVO

(Los datos de identificación del paciente permiten saber si se ha repetido alguna reacción; esta información será tratada de manera estrictamente confidencial)

Sexo (M/F) Edad 82 Peso (Kg) 65

Paciente hospitalizado no sí Historia clínica

MEDICAMENTO Dosis Fechas Motivo

(nombre comercial) diaria/vía Inicio Final prescripción

Voltaren 100mg/Oral 7/12/2010 17/2/2011 Artrosis rodilla

Paracetamol 500 1000mg/Oral Crónico Artrosis rodilla

REACCIÓN Fechas Desenlace

Inicio Final (recuperado,muerto,secuelas...)

Insuficiencia Renal 17/2/2011 15/3/2011 recuperado

OBSERVACIONES ADICIONALES El paciente necesitó hospitalización, ya que la creatinina sérica le subió hasta más de 5 y permaneció en el hospital casi un mes hasta que recuperó la función renal, volviendo la creatinina hasta valores casi normales (1,9 en el último análisis (23-3-2011)

MÉDICO ATS/DUE QUE NOTIFICA

• FARMACÉUTICO

(esta información será tratada de manera estrictamente confidencial)

Nombre(*) Antonio Aguilar Ros

Dirección(*) Doctor Agudo 5

Población(*) Pozuelo de Alarcón (Madrid)

Teléfono(*) 913724734 Fecha (dd/mm/aaaa) 21/3/2011

E-mail(*) [email protected]

Los campos marcados con (*) son obligatorios. Necesito que me enviéis más tarjetas Deseo recibir información sobre las reacciones notificadas hasta la fecha de éste fármaco

21/3/2011

11

NOTIFICACIÓN DE SOSPECHA DE REACCIÓN ADVERSA A UN MEDICAMENTO Notificadnos, por favor, las reacciones adversas a los fármacos introducidos recientemente en el mercado. Notificadnos, también, las reacciones graves o raras a otros fármacos. Se han de considerar como medicamentos las vacunas, los medicamentos publicitarios, los radiofármacos, las plantas medicinales, las fórmulas magistrales, los medicamentos homeopáticos y los gases medicinales. Para las vacunas y otros medicamentos biológicos, indicad la marca, la presentación y el número de lote. No dejéis de notificar por el hecho de desconocer una parte de la información que os pedimos.

NOMBRE DEL PACIENTE (Como mínimo se han de escribir las iniciales del paciente) LVO

(Los datos de identificación del paciente permiten saber si se ha repetido alguna reacción; esta información será tratada de manera estrictamente confidencial)

Sexo (M/F) Edad 82 Peso (Kg) 65

Paciente hospitalizado no sí Historia clínica

MEDICAMENTO Dosis Fechas Motivo

(nombre comercial) diaria/vía Inicio Final prescripción

Voltaren 100mg/Oral 7/12/2010 17/2/2011 Artrosis rodilla

Paracetamol 500 1000mg/Oral Crónico Artrosis rodilla

REACCIÓN Fechas Desenlace

Inicio Final (recuperado,muerto,secuelas...)

Insuficiencia Renal 17/2/2011 15/3/2011 recuperado

OBSERVACIONES ADICIONALES El paciente necesitó hospitalización, ya que la creatinina sérica le subió hasta más de 5 y permaneció en el hospital casi un mes hasta que recuperó la función renal, volviendo la creatinina hasta valores casi normales (1,9 en el último análisis (23-3-2011)

MÉDICO ATS/DUE QUE NOTIFICA

• FARMACÉUTICO

(esta información será tratada de manera estrictamente confidencial)

Nombre(*) Antonio Aguilar Ros

Dirección(*) Doctor Agudo 5

Población(*) Pozuelo de Alarcón (Madrid)

Teléfono(*) 913724734 Fecha (dd/mm/aaaa) 21/3/2011

E-mail(*) [email protected]

Los campos marcados con (*) son obligatorios. Necesito que me enviéis más tarjetas Deseo recibir información sobre las reacciones notificadas hasta la fecha de éste fármaco

Nombre del paciente y Datos demográficos

Datos de la medicación

Reacción adversa

Observac. adcionales

Datos del notificador

TARJETA AMARILLA notificación de RAM


12


Bibliografía

• Aguilar Ros A: Investigación Clínica: clases de estudios y de ensayos clínicos. Metodología e interpretación, en Martínez Nieto C y cols (2010) Ensayos Clínicos en España. Ética, normativa, metodología y aspectos prácticos. Ed. Master Line & Prodigio SL (Madrid)

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• Ruiz Morales A, Morillo Zárate LE (2004). Epidemiología Clínica. Investigación Clínica aplicada. Ed. Médica Panamericana. Bogotá.

13


107


Manejo de fármacos durante el embarazo Orueta Sánchez, R. Médico de Familia. Centro de Salud “Sillería” (Toledo)

López Gil, M.J. Médico de Familia. Centro de Salud “Sillería” (Toledo)

RESUMEN El embarazo supone una etapa especial desde el punto de vista terapéutico tanto por la frecuencia de la toma de fármacos durante dicho periodo como por las repercusiones que dicha toma puede ocasionar. Durante la gestación se producen una serie de cambios fisiológicos y farmacocinéticas que pueden alterar tanto la eficacia como la seguridad de los mismos. Además, la mayoría de los fármacos habitualmente empleados atraviesan la barrera placentaria pudiendo interferir el desarrollo embrionario. Todo profesional que atienda gestantes debería conocer las modificaciones farmacocinéticas acontecidas en dicho periodo y los fármacos seguros o potencialmente teratogénicos para realizar una correcta utilización de los mismos.

PALABRAS CLAVE: Embarazo. Fármacos.

ABSTRACT Pregnancy is a special stage from a therapeutic point of view both by the frequency of taking drugs during that period and by making repercussion that may cause. During pregnancy there is a series of physiological and pharmacokinetic changes that can affect both efficacy and safety. Moreover, most the commonly used drugs cross the placental barrier and may interfere with embryonic development. All professional who attend pregnant women should know the pharmacokinetics changes occurred during this period and the insurance or potentially teratogenic drugs for proper use.

KEY WORDS: Pregnancy. Drugs.

Inf Ter Sist Nac Salud 2011; 35: 107-113

Introducción las gestantes tomaba algún medicamento durante dicho periodo y que el promedio de fármacos consumidos era

La gestación es una etapa especial y única de la vida de 2,9 por gestante, y otro estudio realizado en España por la confluencia de dos seres vivos, madre y feto, detecto que, el 92,4% de las gestantes tomaba algún que conlleva importantes implicaciones médicas en medicamento a lo largo del embarazo y que cerca de lageneral y terapéuticas en particular. Cualquier proceso mitad habían tomado tres o más medicamentos y queintercurrente, incluso aquellos que en otra etapa más de la mitad habían tomado algún fármaco durante son totalmente banales, pueden tener repercusiones el primer trimestre de la gestación. Además, paraimportantes tanto para la gestante como para el feto. aumentar la dimensión del problema, un porcentaje de Además, los fármacos empleados para el control y/o dicho consumo se realiza a través de automedicación sin curación de dichos procesos pueden provocar efectos control profesional.adversos, en muchos casos importantes, sobre el feto. Pese a ello, hay que recordar que el empleo de medicamentos puede ser necesario, incluso en algún caso imprescindible Cambios isiológicos y para la correcta evolución de la gestación. farmacocinéticos

El uso de medicamentos durante el embarazo es una circunstancia frecuente. A modo de ejemplo se puede Durante la etapa gestacional en la mujer se producen una citar que, aproximadamente el 5% de las embarazadas serie de cambios fisiológicos adaptativos importantes tienen que tomar algún medicamento que tomaban (aumento del volumen plasmático, disminución de con anterioridad a la gestación por padecer algún tipo unión a proteínas, aumento del filtrado glomerular,…) de trastorno crónico (patología psiquiátrica, diabetes que, además de influir en el curso y evolución de los mellitus, asma bronquial,….) y que diversos estudios procesos padecidos en dicho período, interfieren y ponen en evidencia que más del 80% de las gestantes modifican la farmacocinética de los medicamentos utilizan algún fármaco a lo largo de su embarazo. Un empleados, pudiendo influir tanto en su eficacia como estudio realizado por la OMS encontró que, el 86% de en su seguridad.

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Estos cambios fisiológicos pueden modificar la farmacocinética en las distintas fases de la misma, desde la absorción del fármaco hasta la eliminación del mismo. La tabla I recoge los cambios fisiológicos principales acontecidos en esta etapa y su repercusión. Los cambios tienden a producirse de forma gradual a lo largo del embarazo, siendo más intensos en el último trimestre del mismo y desapareciendo pocas semanas después del parto.

Tabla I. Modiicaciones isiológicas en el embarazo y

consecuencias farmacológicas.

ETAPA FARMACOCINÉTICA

CAMBIOS FISIOLÓGICOS

EFECTO FARMACOCINÉTICO

Absorción

Enlentecimiento

del vaciado

gástrico.

Disminución

motilidad

gastrointestinal.

Aumento del

lujo sanguíneo

intestinal

Ligero retraso en la

absorción.

Aumento de la

absorción

Distribución

Aumento del

agua corporal

total.

Disminución

de la albúmina

plasmática.

Disminución

de la unión a

proteínas

Aumento de la

forma activa del

medicamento.

Aumento volumen

distribución

Metabolismo

Aumento

actividad

enzimas

microsociales.

Disminución

actividad

sistema

oxidasas

Modiicación de

los requerimientos

necesarios

Eliminación Aumento

del iltrado

glomerular

Aumento aclaración

renal

La barrera placentaria es atravesada por la mayoría de fármacos utilizando un mecanismo de difusión simple, aunque también pueden utilizar o verse influida por otros mecanismos como el arrastre de solventes, el trasporte activo o la pinocitosis. La barrera placentaria es especialmente permeable a sustancias liposolubles, de bajo peso molecular, de escasa ionización a pH fisiológico y con escasa unión a proteínas plasmáticas. El paso del fármaco a través de la placenta también se ve influenciado por las características de la misma y por el flujo sanguíneo placentario.

Además, el feto puede ingerir el fármaco o sus metabolitos a través de la deglución de las sustancias existentes en el líquido amniótico.

Riesgos potenciales y clasiicación del riesgo

Según los distintos datos publicados, la incidencia de malformaciones congénitas de importancia acontece en el 2-5% de los embarazos siendo el origen genético el principal factor causal y estando relacionadas con la toma de fármacos algo menos del 5% de las mismas. Aunque este porcentaje de relación causal entre toma de medicamentos y malformación es relativamente bajo, no por ello deja de ser importante ya que se trata de una causa evitable en un alto porcentaje de los casos.

Se entiende como fármaco teratógeno aquel que administrado durante el periodo embrionario o fetal es capaz de producir, directa o indirectamente, una alteración morfológica o funcional (alteraciones bioquímicas, metabólicas, hormonales, inmunológicas, del crecimiento y del comportamiento) en el embrión, el feto o, incluso, en el niño después del nacimiento.

Para que la alteración se produzca es necesaria la confluencia de varias circunstancias: toma de un fármaco potencialmente teratogénico, administración del mismo a una dosis y durante un tiempo suficientes, existencia de un feto susceptible y que dicha interacción se produzca en un periodo determinado del embarazo.

Las posibles consecuencias teratogénicas van a depender del momento de la gestación en que se produzca la toma del medicamento:

– 2 semanas iniciales (periodo de implantación): Conocido por periodo “de todo o nada” porque se cree que el embrión no es susceptible al efecto teratogénico del fármaco y, o bien no se produce nada, o se produce la muerte del mismo y el aborto consiguiente.

– Periodo de la 2ª a la 10ª semana (periodo de organogénesis): Es la fase de mayor riesgo, ya que el efecto teratogénico en esta fase puede ocasionar anomalías estructurales que se traducen en malformaciones importantes que en muchos casos son incompatibles con el desarrollo fetal dando lugar a abortos o malformaciones fetales incompatibles con la vida una vez producido el nacimiento.

– Periodo ulterior a la 10ª semana (periodo de desarrollo): Los fármacos consumidos en esta etapa pueden producir alteraciones en el crecimiento y desarrollo funcional del feto o alteraciones morfológicas que generalmente son de menor gravedad que las ocasionadas en la fase de organogénesis.

Por cuestiones éticas y legales evidentes, la mayor parte de la información disponible sobre el riesgo o/y la seguridad del uso de los distintos fármacos durante el embarazo no procede de estudios diseñados con esta finalidad, sino que proceden de estudios epidemiológicos o de estudios realizados con animales de experimentación, por ello, la información disponible es


limitada, y existen medicamentos comercializados sobre los que no se dispone de información completa para recomendar o contraindicar su uso durante el embarazo. Es por ello, por lo que la valoración de su beneficio-riesgo se deberá realizar de forma individualizada por el médico, atendiendo a los beneficios esperados en cada caso concreto.

Con el objetivo de orientar al médico en su decisión terapéutica, todas las fichas técnicas de los medicamentos comercializados incluyen un apartado específico con las recomendaciones que las agencias reguladoras de medicamentos (la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS, en España) establecen tras evaluar toda la información disponible.

Las agencias reguladoras siguen determinadas directrices para realizar esta evaluación y emitir las correspondientes recomendaciones. Si bien las directrices aplicables en nuestro caso son las europeas,

son también muy conocidas las directrices de la Food and Drug Administration norteamericana (FDA) o de la Australian Drugs Evaluation Committee (ADEC).

– Sistema europeo. La red de agencias europeas de medicamentos, coordinadas en la llamada Agencia Europea de Medicamentos (EMA) publicó en 2008 las pautas para la evaluación de medicamentos en la reproducción humana y el riesgo, garantizando un marco científico y legal para la clasificación de los riesgos en el embarazo y lactancia. En estas pautas se describen los procesos de integración de datos clínicos y no clínicos y se esquematiza la forma de recoger en las fichas técnicas autorizadas la información disponible y las recomendaciones sobre cómo usar los medicamentos. En la Tabla II se recogen los ejemplos de enunciados que se incluyen en el apartado 4.6 de la ficha técnica (“Fertilidad, Embarazo y Lactancia”), enumerados de mayor a menor riesgo.

Tabla II. Ejemplos enunciados según recomendaciones de la agencia europea del medicamento.

DESCRIPCION

Sobre la base de la experiencia humana (especiicar), (principio activo) se sospecha que causa malformaciones congénitas

(especiicar) cuando se administra durante el embarazo.

(Principio activo) causa efectos dañinos durante el embarazo y/o en el feto / recién nacido

(Principio activo) esta contraindicado durante gestación / un periodo (especiicar) de la gestación

Las mujeres en edad fértil que tomen (principio activo) deben usar anticonceptivos eicaces durante la toma y hasta (especiicar)

semanas después de su suspensión

Sobre la base de la experiencia humana (especiicar), (principio activo) causa malformaciones congénitas (especiicar) cuando se

administra durante el embarazo. Estudios con animales han demostrado / son insuicientes toxicidad reproductiva

(Principio activo) no debe ser usado durante gestación / un periodo (especiicar) de la gestación, salvo que la condición clínica de la

mujer lo requiera



Sobre la base de la experiencia humana (especiicar), (principio activo) causa malformaciones congénitas (especiicar) cuando se

administra durante el embarazo. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos con respecto a la

toxicidad para la reproducción

(Principio activo) no debe ser usado durante gestación / un periodo (especiicar) de la gestación, salvo que la condición clínica de

la mujer lo requiera



Hay escasa o nula información sobre el uso de (principio activo) en mujeres embarazadas. Estudios con animales han demostrado

/ son insuicientes toxicidad reproductiva

(Principio activo) no esta recomendado durante gestación / un periodo (especiicar) de la gestación ni en mujeres en edad fértil

que no utilizan anticonceptivos

Hay escasa o nula información sobre el uso de (principio activo) en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran

efectos dañinos directos o indirectos con respecto a la toxicidad para la reproducción

Como medida de precaución es preferible evitar el uso de (principio activo) durante el embarazo / un periodo (especiicar) del embarazo

Una cantidad moderada de datos (entre 3001000 embarazadas) no indican malformaciones o toxicidad fetal / neonatal. Estudios

en animales han demostrado / son insuicientes sobre toxicidad para la reproducción

Como medida de precaución es preferible evitar el uso de (principio activo) durante el embarazo / un periodo (especiicar) del embarazo

Una cantidad moderada de datos (entre 3001000 embarazadas) no indican malformaciones o toxicidad fetal / neonatal. Estudios

en animales no indican toxicidad para la reproducción

El uso de (principio activo) puede ser considerado, si es necesario, durante el embarazo / un periodo (especiicar) del embarazo

Una gran cantidad de datos (>1000 mujeres expuestas) no indican malformaciones o toxicidad fetal / neonatal

(Principio activo) se puede utilizar, si es necesario, durante el embarazo / un periodo (especiicar) del embarazo

La exposición sistemática a (principio activo) no ha evidenciado efectos o son insigniicante

(Principio activo) se puede ser utilizar, si es necesario, durante el embarazo / un periodo (especiicar) del embarazo

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– Sistema americano. La Food and Drugs Administration (FDA) utiliza una clasificación desarrollada en 1979 como respuesta a la tragedia producida por el uso de talidomida en embarazadas. Esta clasificación es, quizás por su simplicidad, la más conocida y aplicada a nivel mundial. En la tabla III se recoge esta clasificación de riesgos.

Tabla III. Seguridad farmacos en embarazo.

Clasiicacion de la Food and Drug

Administration (FDA).

CATEGORIA SEGURIDAD DESCRIPCION

A

Estudios

controlados no

han demostrado

riesgo. Riesgo

remoto de daño

fetal

Estudios en embarazadas

no han evidenciado

riesgo para el feto durante

el primer trimestre de

gestación ni existen

evidencias durante el

resto del embarazo

B

No hay descritos

riesgos en

humanos.

Se acepta su

uso durante el

embarazo

Estudios en animales

no han evidenciado

riesgo pero no existen

estudios adecuados

en embarazadas, o

existen estudios en

animales en los que

se detectan efectos

adversos pero estos no

han sido conirmados en

embarazadas

C

No puede

descartarse riesgo

fetal.

Su utilización

debe realizarse

valorando

beneicio/riesgo

Estudios en animales

han demostrado efectos

adversos pero no existen

estudios en embarazadas,

o no se dispone de

estudios ni en embarazadas

ni en animales

D

Existen indicios

de riesgo fetal.

Usarse solo en

casos de no

existencia de

alternativas


han demostrado el riesgo

de efectos adversos, pero

existen ocasiones en las

que los beneicios pueden

superar estos riesgos

X Contraindicados

en el embarazo


y en animales han

demostrado que los

riesgos potenciales

superan claramente a los

posibles beneicios

Sin embargo, la utilización de estas categorías es poco útil en la práctica clínica para realizar recomendaciones sobre el uso de medicamentos en las pacientes embarazadas puesto que cada letra engloba una gama amplia de posibilidades y es fácil caer en el error de atribuir un riesgo creciente a las letras. Por ejemplo, se asume que un medicamento clasificado dentro de la categoría X tiene más riesgo que los clasificados

dentro de la categoría A. Sin embargo, la categoría X (al igual que las categorías C y D) refleja una evaluación de la relación beneficio/ riesgo, mientras la categoría A refleja la falta de evidencia de riesgo, lo que no implica que no deba realizarse una valoración del beneficio riesgo por parte del médico. Por otro lado, las categorías no siempre distinguen entre los riesgos basados en los resultados y datos referidos a humanos, de los referidos a animales o entre la frecuencia, severidad y el tipo de toxicidad fetal. Por ello, en el año 2008 la propia FDA propuso modificar las categorías actuales de letras por descripciones más detalladas que incluyan apartados sobre el embarazo y la lactancia, similar a lo vigente en la UE. La nueva propuesta eliminaría las categorías en el etiquetado de todos los medicamentos en EEUU, que ha sido obligatoria desde la década de los años 70.

– Sistema australiano. La clasificación propuesta por la agencia australiana, Australian Drugs Evaluation Committe (ADEC) es similar a la americana de la FDA, y fue adoptada en 1989. Incluye 7 categorías (A, B1, B2, B3, C, D, X) que presentan limitaciones similares a las de la FDA a la hora de aplicarlas en la práctica clínica.

Fuentes de información

En la práctica clínica diaria, no es fácil conocer la seguridad o el riesgo del empleo de todos los medicamentos. Por este motivo es útil conocer fuentes de información que permitan obtener dicha información de forma rápida y con garantías de veracidad.

La fuente de información oficial en este sentido es la página web de la Agencia Española de Medicamentos, que da acceso a la ficha técnica de los medicamentos autorizados y la mantiene permanentemente actualizada. http://www.aemps.gob.es

Otras fuentes útiles de información son: – Guía Terapéutica en Atención Primaria: guía

editada por semFYC que recoge los fármacos recomendados en las patologías más frecuentes en Atención Primaria, y la información más relevante de cada uno de los principios activos recomendados que incluye la seguridad de los mismos según la clasificación de la FDA (disponible en formato papel y en http://www. guiaterapeutica.net)

– Guía de Prescripción Terapéutica: adaptación española de la 51ª edición de la British National Formulary (BNF), que aporta información en el apartado especifico de cada fármaco, y que recoge en su anexo 4 los principios activos con potenciales efectos adversos durante el embarazo (disponible

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en formato papel y en http://www.imedicinas.com/ GPTage/)

– Base de datos Fisterrae: apartado de la web Fisterra que recoge la categoría de riesgo de los fármacos según la clasificación de la FDA, existiendo la posibilidad de búsqueda por principio activo y una tabla que recoge por grupos terapéuticos los fármacos seguros y los evitables (disponible en http://www.fisterra.com/ fisterrae/)

– Drug in Pregnancy and Breast Feeding: pagina web elaborada por el San Gabriel Valley Perinatal Medical Group que, entre otros aspectos, permite acceder a diversa información sobre el empleo de medicamentos en el embarazo y la lactancia y el acceso a bibliografía que aborda dichos temas (disponible en: http://www.perinatology.com/ exposures/druglist.htm)

– Servicio de Información Telefónica sobre Teratógenos Español (SITTE): servicio de consulta telefónica de apoyo a los profesionales atendido por profesionales del grupo ECEMC (Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas) de la Universidad Complutense de Madrid que, entre otros aspectos, facilita información sobre el empleo de fármacos durante la gestación (disponible en el teléfono 918222435). También permite la información telefónica directa a la embarazada: Servicio de Información Telefónica para la embarazada (teléfono 918222436).

Normas generales

Toda decisión de inicio de un tratamiento farmacológico durante la gestación, al igual que fuera de la misma, debe realizarse teniendo en cuenta una valoración individualizada del caso que pondere los beneficios esperables, los riesgos potenciales de dicho tratamiento, las posibles alternativas terapéuticas (farmacológicas o no) y las consecuencias de no prescribir dicho tratamiento en el caso especifico valorado.

No obstante, existen una serie de normas generales sobre la utilización de fármacos durante el embarazo (tabla III) que siempre resulta de interés recordar.

Trastornos y situaciones frecuentes durante el embarazo

A continuación, y de forma telegráfica, se describen las opciones terapéuticas más aconsejadas de forma general en situaciones que con frecuencia acontecen durante la gestación. En la tabla IV se proporciona un resumen de la información disponible en la ficha técnica de cada uno de los medicamentos recomendados.

Tabla IV. Recomendaciones generales para el uso

de medicamentos durante el embarazo

Reevaluar los fármacos consumidos con anterioridad en

caso de conirmación de embarazo.

Considerar a toda mujer en edad fértil como embarazada

potencial en el momento de prescribir un fármaco.

Prescribir únicamente los fármacos absolutamente

necesarios.

Restringir de forma rigurosa la prescripción de fármacos

durante el primer trimestre de gestación.

Utilizar fármacos sobre los que existe experiencia

constatada sobre su seguridad. En caso de no ser posible,

utilizar la alternativa farmacológica de menos riesgo

potencial.

Evitar la utilización de nuevos fármacos sobre los que exista

menor experiencia sobre su seguridad.

Utilizar la menor dosis eicaz y durante la menor duración

posible.

Evitar, siempre que sea posible, la polimedicación.

Informar sobre los peligros de la automedicación en estas

etapas.

Vigilar la aparición de posibles complicaciones cuando se

paute un fármaco.

ｳ Nauseas y/o vómitos. Hiperemesis gravídica: La presencia de náuseas y/o vómitos, en ausencia de patología añadida que lo justifique, es una situación frecuente durante la gestación, y en especial durante los meses iniciales de la misma, y que se asocia con los niveles de gonadotropina coriónica.

Inicialmente se aconseja realizar tratamiento no farmacológico (ajuste dietético, reposo postprandial,…), pero cuando con estas medidas no se consigue el control de los síntomas es necesario recurrir al tratamiento farmacológico. Por la amplia experiencia en su utilización, la asociación doxilamina más piridoxina es ampliamente empleada; la información disponible a partir de varios estudios epidemiológicos indica que no produce efectos adversos sobre el embarazo ni sobre el embrión/feto ni en el recién nacido. Otras alternativas farmacológicas empleables son metoclopramida, dimenhidrinato y meclozina.

ｳ Pirosis y/o dispepsia: El aumento de la presión intraabdominal y el menor tono del esfínter esofágico son causa frecuente de reflujo gastroesfágico durante los últimos meses de la gestación.

El tratamiento inicial debe ser, en general con medidas higiénico-dietéticas (realizar comidas ligeras y frecuentes, no comer en las horas previas al acostarse, elevar unos centímetros el cabecero de la cama, evitar las comidas grasas, las bebidas gaseosas y productos como el café, el té o el alcohol,…). Cuando estas medidas no consiguen el alivio deseado de los síntomas hay que recurrir a los fármacos.

Los antiácidos (sucralfato, almagato, hidroxidos de magnesio y aluminio) suelen ser la primera alternativa, aunque no se aconseja su empleo de forma prolongada ni en los meses iniciales.

112


Los antihistamínicos H2 también pueden emplearse

y suelen ser de elección frente a los inhibidores de la bomba de protones.

ｳ Estreñimiento: Situación frecuente en los últimos meses de la gestación y motivada principalmente por el retraso del vaciado gástrico y la reducción de la motilidad gastrointestinal, pudiendo influir otros factores como la frecuente toma de suplementos de hierro.

Su abordaje inicial incluye medidas higiénico-dietéticas: ingesta abundante de líquidos, dieta rica en residuos, ejercicio físico regular,….y siempre que sea posible evitando la toma de fármacos que puedan ocasionar estreñimiento.

Cuando las medidas no farmacológicas no sean suficientes, se deben emplear de forma preferente laxantes formadores de bolo, como el plantago ovata o la metilcelulosa. No es aconsejable el empleo de aceite de ricino, enemas salinos, enemas parafínicos con detergentes, o medicamentos estimulantes de la motilidad intestinal.

ｳ Fiebre y/o dolor: Síntomas que acompañan a múltiples enfermedades infecciosas, inflamatorias, traumáticas,…. por lo que su presencia en algún momento del curso de un embarazo es habitual. Además, cuadros como la lumbalgia, ven aumentada su frecuencia durante la gestación.

El fármaco de elección general como analgésico y antipirético es el paracetamol, aunque no se aconseja su empleo en tratamientos prologados con dosis elevadas, por la posibilidad de alteración de la función renal fetal.

El uso de ácido acetilsalicílico no se aconseja, y dado que la información existente respecto al uso de antiinflamatorios no esteroideos (ibuprofeno, naproxeno o diclofenaco) y metamizol es limitada, debe valorarse de forma individualizada su empleo en el embarazo.

Los fármacos opiáceos pueden utilizarse durante los dos primeros trimestres del embarazo (pero se desaconseja su uso durante el último trimestre por el riesgo de provocar depresión respiratoria en el recién nacido). Ante un caso de migraña, debe recordarse que el empleo de ergotamínicos esta contraindicado por su potencial teratógeno. Los datos disponibles sobre el uso de los triptanes (sobre todo sumatriptán) son limitados, pero parecen indicar que no aumentan la aparición de malformaciones congénitas.

ｳ Patología infecciosa: La patología infecciosa, al igual que fuera de la gestación, representa uno de los motivos más frecuente de consulta de la embarazada, lo que origina que los antibióticos sea uno de los grupos terapéuticos más empleados durante este periodo.

Las infecciones del tracto respiratorio son las más frecuentes, pero un alto porcentaje de las mismas son de origen viral, precisando únicamente de un tratamiento sintomático para su control.

La infección del tracto urinario supone la principal indicación de tratamiento antimicrobiano durante la gestación. Teniendo en cuenta los gérmenes más frecuentemente implicados, las resistencias existentes en nuestro entorno, y la seguridad de los diferentes antibióticos durante el embarazo, se recomienda la amoxicilina más acido clavulánico como tratamiento empírico de elección durante un periodo no inferior a 7 días. Así mismo, durante la gestación, la bacteriuria asintomática debe ser tratada, ya que existe un alto riesgo de evolución a pielonefritis.

Por subgrupos terapéuticos, se tiene amplia experiencia de uso de penicilinas (tanto amoxicilina, como amoxicilina más acido clavulánico, ampicilina, bencilpenicilina, cloxacilina,…) y cefalosporinas (cefuroxima, cefalexina, cefadroxilo,…).

Dentro del grupo de los macrólidos no se aconseja el uso de eritromicina en forma de estolato, por existir un mayor riesgo de hepatotoxicidad.

No se aconseja la utilización de aminoglucósidos, por riesgo de daño renal y ótico; tetraciclinas por el riesgo de retraso del crecimiento óseo y alteraciones dentales; ni de fluorquinolonas por riesgo de artropatías y malformaciones cartilaginosas.

ｳ Trastornos del estado de ánimo: Los trastornos del estado de ánimo son motivo frecuente de consulta además, el embarazo supone una etapa de cambios que puede ocasionar un estrés emocional que puede ocasionar situaciones de ansiedad y/o depresión.

El empleo de benzodiacepinas debe realizarse tras una valoración cuidadosa del beneficio-riesgo, ya que su empleo se asocia con malformaciones cardiovasculares y urogenitales. En caso de necesidad de empleo de algún fármaco de este grupo terapéutico, se aconseja la utilización de diazepam, ya que es la benzodiacepina con la que se tiene mayor experiencia en su uso.

Para el tratamiento de los cuadros depresivos puede valorarse el empleo de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (paroxetina, fluoxetina, sertralina, citalopram, venlafaxina,…) aunque deberá realizarse un análisis individualizado del beneficio-riesgo en cada caso, ya que se han asociado a un aumento de malformaciones congénitas cardiovasculares (uso durante el primer trimestre) y con la aparición del síndrome de retirada en los recién nacidos (uso en las semanas previas al parto). No se aconseja en empleo de antidepresivos tricíclicos ni de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO).

ｳ Hipertensión arterial: Las cifras elevadas de presión arterial durante el embarazo pueden deberse a situaciones diversas: hipertensión preexistente, hipertensión gestacional (inducida por el embarazo) o a preclampsia (hipertensión más proteinuria y edemas) o eclampsia (a los síntomas de preclampsia se asocia la presencia de convulsiones).

113


Su presencia, en sus distintas formas, conlleva aumento de la morbimortalidad tanto materna como fetal, por lo que requiere de un abordaje estricto, pero teniendo en cuenta que, descensos bruscos e intensos puede ocasionar problemas en el feto, por los cambios hemodinámicas producidos.

El fármaco de elección es la metildopa, pudiéndose utilizar como alternativa la hidralazina.

El uso de calcioantagonistas, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), y antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II), está contraindicado en el embarazo (2º y 3er trimestre). Asimismo, deberán considerarse tratamientos antihipertensivos alternativos con un perfil de seguridad en el embarazo establecido, para aquellas embarazadas que previamente estuviesen tratadas con ellos.

Tampoco se aconseja el empleo de diuréticos, por el riesgo de alteraciones hidrolectrolíticas, especialmente en la hipertensión inducida por la gestación.

ｳ Diabetes Mellitus: La presencia de diabetes mellitus durante el embarazo, ya sea por una diabetes preexistente al mismo o por el desarrollo de una diabetes gestacional, se asocia a un aumento del riesgo de aborto, parto prematuro, macrosomia y de muerte fetal.

En la diabetes gestacional el tratamiento farmacológico debe instaurase cuando las medidas no farmacológicas son insuficientes, siendo la insulina la opción terapéutica de elección. No se recomienda el empleo de sulfunilureas (contraindicado en ficha técnica), metformina, glitazonas o meglitinidas, ya que la información disponible sobre su uso en el embarazo es limitada y su perfil de seguridad no está claramente establecido.

ｳ Asma bronquial y patología alérgica: Los procesos de tipo alérgico (polinosis, urticaria, asma,…) son cada vez más habituales en nuestro entorno por lo que es frecuente que alguna mujer embarazada padezca alguno de los mismos.

Los datos disponibles sobre antihistamínicos indican que no tienen efecto teratógeno en animales. Su uso en embarazadas deberá hacerse tras una valoración del beneficio-riesgo, evitándolos durante el primer trimestre.

El abordaje terapéutico del asma es similar al realizado fuera del embarazo, siendo aconsejable dar preferencia, siempre que sea posible, a la administración por vía inhalada.

ｳ Vacunas: Pese a que no existe evidencia de alteraciones teratogénicas por el empleo durante la gestación de vacunas inactivadas en general, se desaconseja la vacunación durante el primer trimestre del embarazo. El empleo de vacunas formadas por gérmenes atenuados está contraindicado durante toda la gestación (aconsejándose además evitar el embarazo los

tres meses siguientes a la administración de las mismas). La vacuna antigripal, en su forma inactivada, y la vacuna combinada antitetánica y antidiftérica (vacuna Td) son las únicas vacunas con indicación especifica en la mujer embarazada, aconsejándose la administración de vacuna antigripal cuando el período epidemiológico coincida con los dos últimos trimestres de gestación, o el periodo puerperal y la vacuna Td en las mismas condicionas que fuera del embarazo.

En cuanto al uso de las inmunoglobulinas en el embarazo, aunque no existen estudios controlados, la amplia experiencia con el uso de la inmunoglobulina anti-D indica que no aumentan el riesgo de complicaciones durante el mismo, ni de efectos adversos en el feto o recién nacido.

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249Volumen 79 - Número 3

Farmacocinética de medicamentos de uso pediátrico,visión actual

IVÁN SAAVEDRA S.1, LUIS QUIÑONES S.2, MÓNICA SAAVEDRA B.,JAIME SASSO A.1, JORGE LEÓN T.1, ANGELA ROCO A.2

1. Químico-Farmacéutico.

2. Bioquímico(a).

Laboratorio de Farmacocinética y Biodisponibilidad, Centro de Investigaciones Farmacológicas y Toxicológicas (IFT),

Programa de Farmacología Molecular y Clínica, ICBM, Facultad de Medicina Universidad de Chile.

ABSTRACT

Pediatric drugs pharmacokinetics

Pharmacokinetics corresponds to the branch of pharmacology that studies the absorption, distribution,

biotransformation and excretion of drugs in the body, in order to proportionate a reference line for

interpretation of drug concentration in biological fluids, fundamental for clinical therapy. While adult

pharmacology has increase greatly, advances in pediatric pharmacology have been poor. Therefore, drug

prescription in children is essentially empirical on the basis of an inmature organism. An effective, secure

and rational pediatric pharmacology requires exhaustive knowledgement of the developmental changes in

relation to absorption, distribution, metabolism and excretion affecting pharmacokinetics parameters;

therefore, the effective dose. This review describes fundamental differences between adult and pediatric

pharmacokinetics. These differences must be considered when therapeutic strategies develop for newborns

and children.

(Key words: Pharmacokinetics, bioavailability, pediatric drugs).

Rev Chil Pediatr 2008; 79 (3): 249-258

RESUMEN

La farmacocinética, rama de la farmacología que estudia el paso de las drogas a través del organismo en

función del tiempo y la dosis tiene por finalidad el proporcionar un marco de referencia para interpretar la

concentración de los fármacos en los líquidos biológicos por el bien del paciente, lo que es fundamental

para una correcta terapéutica clínica. Mientras los avances en farmacología clínica del adulto en las últimas

décadas tuvieron un gran adelanto, no ha ocurrido lo mismo en farmacología pediátrica donde la mayoría

de las veces la prescripción de medicamentos se realiza sobre una base empírica en un organismo

ACTUALIDAD

CLINICAL OVERVIEW

Rev Chil Pediatr 2008; 79 (3): 249-258

Trabajo recibido el 14 de agosto de 2007, devuelto para corregir el 02 de octubre de 2007, segunda versión el 04 de febrero

de 2008, aceptado para publicación el 07 de mayo de 2008.

Correspondencia a:

Iván Saavedra S.

E-mail: [email protected]

250 Revista Chilena de Pediatría - Mayo-Junio 2008

inmaduro. Una terapéutica farmacológica efectiva, segura y racional en neonatos, lactantes y niños

requiere el exhaustivo conocimiento de las diferencias en la absorción, distribución, metabolismo y

excreción, las que aparecen durante el crecimiento y desarrollo, debido a que virtualmente, todos los

parámetros farmacocinéticos se modifican con la edad. Esta revisión describe las diferencias fundamenta-

les en la farmacocinética de los medicamentos en el niño cuando se compara con el adulto. Estas

diferencias y los cambios en estos procesos deben ser cuidadosamente considerados cuando se desarro-

llan estrategias terapéuticas en recién nacidos y niños pequeños.

(Palabras clave: Farmacocinética, biodisponibilidad, drogas pediátricas).

Rev Chil Pediatr 2008; 79 (3): 249-258

Introducción

Durante las últimas décadas la farmacologíaclínica del adulto expone un gran desarrollo yavance para la mayoría de sus especialidadesmédicas, suceso que no se ha replicado en lafarmacología pediátrica en donde muchas ve-ces la prescripción para este grupo se realizasobre la base empírica de un organismo inma-duro.

Cuando un fármaco penetra en el organis-mo ocurren secuencialmente las etapas de ab-sorción, distribución, metabolismo o biotransfor-mación y excreción (proceso ADME), procesoque depende de una serie de variables físico-químicas y fisiológicas (tabla 1). Al respecto,desde el nacimiento hasta la edad adulta seproducen una serie de modificaciones anatómi-cas, fisiológicas y bioquímicas, que afectan es-tos procesos farmacocinéticos, así como tam-bién algunos aspectos farmacodinámicos queafectan la acción de las drogas, la biosíntesisenzimática, la producción y distribución de re-ceptores (figura 1). Estas modificaciones sonmáximas en la época perinatal con grandescambios y necesidades adaptativas que condi-cionan las respuestas farmacocinéticas y de losreceptores1. El conocimiento acabado de estoscambios permite un mayor éxito en la terapiafarmacológica.

Se reconoce que muchas drogas puedenvariar sus efectos en lactantes y niños conrespecto a los adultos, aún cuando se ha hechocuidadosos cálculos de dosis, proporcionales alpeso corporal o estimando áreas de superficiecorporal2. La tabla 2 describe las variacionesque sufren algunos parámetros farmacocinéticos

desde el nacimiento al estado adulto, para di-versos fármacos.

Una terapéutica farmacológica efectiva, se-gura y racional en neonatos, lactantes y niñosrequiere el conocimiento de las diferencias enel mecanismo de acción, absorción, metabolis-mo y excreción que aparecen durante el creci-miento y desarrollo, debido a que virtualmente,todos los parámetros farmacocinéticos se mo-difican con la edad4.

A continuación desarrollaremos in extensoel conocimiento actual acerca de las caracte-rísticas farmacocinéticas de niños y sus dife-rencias con la respuesta del adulto.

Proceso farmacocinético

Absorción: La absorción de un fármaco ysu biodisponibilidad en el organismo depende engran medida de la vía de administración. Enpediatría la vía de administración más utilizadaes la oral, por lo que es necesario tener encuenta los siguientes aspectos:

a) pH intraluminal. Después de las prime-ras 24 horas de vida se produce un estado demoderada aclorhidria (pH de 6-7) (figura 1c),probablemente debido a ingestión de líquidoamniótico y a la inmadurez del sistema de se-creción ácida. El pH intraluminal alcanza losvalores del adulto cerca de los 30 meses deedad5.

b) Difusión pasiva. Depende de la liposo-lubilidad y el grado de ionización de los medica-mentos6.

c) Vaciamiento gástrico. Es prolongado yerrático, no alcanzando los valores que se dan

SAAVEDRA I. y cols.


FARMACOCINÉTICA

Tabla 1. Factores que pueden afectar la farmacocinética de drogas

Absorción Distribución y Biotransformación ExcreciónAlmacenamiento

Factores • Peso molecular • Liposolubilidad • Liposolubilidad • HidrofilicidadFísico- • pKa y grado de ionización • Unión a proteínas • Peso molecular • Tipo de metabolismoQuímicos • Coeficiente de partición plasmáticas • Isomería

lípido-agua (liposolubilidad) • Afinidad por tejidos• pH y permeabilidad de la y receptores

membrana en el sitio deabsorción

• Tamaño de las partículas

Factores Gastrointestinal: • Flujo sanguíneo de • Concentración de • Flujo sanguíneo renalFisiológicos • pH gástrico órganos y tejidos enzimas metaboli- • Filtración glomerular

• Tiempo de vaciamiento • Volumen y compo- zadoras de drogas, • Secreción tubulargástrico sición de comparti- particularmente • Reabsorción tubular

• Tránsito intestinal mientos hídricos hepáticas • pH urinario• Tipo de alimentación • Unión a proteínas • Alteraciones en el• Superficie de absorción plasmáticas flujo sanguíneo• Microflora GI • Afinidad tisular hepáticoIntramuscular: *Ambos aspectos

• Flujo sanguíneo local modifican el efecto de

• Masa muscular y contrac- primer paso hepático

ciones muscularesPercutánea:

• Estructura de la capa córnea• Hidratación cutánea

Tabla 2. Algunos parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos observados en niñosen comparación con adultos

Fármaco Conc. Terapéutica Vd (l/kg) T1/2

(h) (Recién Nacido Unión a proteínas (%)

(mg/l) (Recién Nacido/Niño/Adulto) (Recién Nacido/Niño/Adulto)

Ampicilina 1,5 0,28 (RN 0,82) 2-4/1-1,8/1-2 12-15/15-30/17-20Cefalotina 0,2-10 0,21-0,26 1,5-2/ - /0,5-1 72/90/65-80Cefotaxima 16-64 0,23 RN ↑/3,4-4,6/0,8-1,4 30-50/ - /33-39Nafcilina 0,06-2 (RN 0,33) 1,2-5,5/0,75-1,9/0,5-1,5 69/ 89/70-90Cloxacilina 0,4-6 0,1 RN ↑/ - /0,5-1 89/93/95Cloramfenicol 15-25 0,5-1 28 /5,94 /1,6-3,3 46/66/50-80Gentamicina 4-8 0,25 (RN 0,4-0,6) 1,5-8,9/ - /1,5-4 0-30/0-30/0-30Amikacina 10-30 0,27 (RN ↑) 3-8/3-8/2 0-10/0-10/4-11Tobramicina 4-10 0,26 (RN ↑) 3,5-11,3/ - /1,6-3 0-10/0-10/0-30Aspirina 20-100/150-300* 0,15 - /0,25-0,35/0,25-0,3** 74/83/90Paracetamol 10 1-2 (niños 0,7-1) 2,2-5,0/1,0-3,5/2-4 37/48/10-30Amoxicilina 1,5 0,26-0,31 3,7/1-2/0,7-1,4 - / - /15-25Cafeína 7-20 0,54 (niños 0,85) 37-231/ 5 /4-5 25/ - /36Teofilina 10-20 0,45 (RN ↑) 12-64/1,9-8,5/6-12 32-48/50-60/40Carbamazepina 4-12 1,4 12-64/1,9/12-17 - / - /76Fenitoína 10-20 0,64 15-105/2-7/22 71-86/89/88-93Fenobarbital 10-40 0,64 (RN ↑) 100-500/20-130/36-118 28-43/48/20-60Ácido valproico 50-100 0,22 14-88/10/6-17 85/85/90Diazepam 0,1-0,25 1,1 40-400 /20-30/20-54 84-98/96/94-99Digoxina 1-2,5 (μg/L) 7 (RN 7,5-10) 20-70/12-42/20-50 14-26/23-40/22-30Furosemida - 0,11 (RN 0,83) 8-27/0,5-3,0/1-3 95/95/91-99Warfarina 1-3 0,14 - / - /20-60 - / - /99Indometacina 1,1-1,7 0,34-1,57 15-30/4,0-10/4,5 95/95/99Propranolol 50-100 6 RN ↑ / 3,9-6,4 /3-4 57/85/93

* Concentración terapéutica analgésico/anti-inflamatorio** La vida media para el ácido acetilsalicílico es de 15-20 minutos, el ácido salicílico posee un T

1/2 de 6 horas


en el adulto hasta los 6 a 8 meses de edad.Durante los 2 a 4 primeros días de vida hayausencia de peristaltismo gástrico y el estóma-go se vacía por una combinación de factorescomo el incremento del tono de la musculaturagástrica, la contracción del antro y la presiónhidrostática7,8, el vaciado depende del tipo dealimentación (sólida o líquida).

d) Velocidad de absorción. Es más rápi-da si el fármaco está en forma líquida, siendoeste tipo de formulaciones la preferida en laedad pediátrica.

e) Madurez de la mucosa intestinal, de lafunción biliar, de la actividad de las enzimaspancreáticas y β-glucorinidasa (figura 1c).La función biliar es inmadura en el niño y másaún en el recién nacido, asociada a una escasasecreción biliar y por consiguiente a una altera-ción de la absorción de drogas liposolubles.

Hasta los 4-6 meses de vida existe una defi-ciencia de la α-amilasa intestinal, esto provocauna absorción irregular e incompleta en aque-llos fármacos que se administran como pro-drogas y que necesitan de esta enzima parahidrolizarse a su forma activa (ejemplo: cloram-fenicol8).

f)Colonización del intestino por la floramicrobiana. La flora bacteriana es capaz demetabolizar algunas drogas e influir en subiodisponibilidad, así como también en las salesbiliares. Durante la vida fetal el tracto gastroin-testinal es estéril. Luego del nacimiento se pro-duce la colonización y se detectan bacterias alas 4 a 8 horas de vida. En el aparato digestivode un recién nacido (a) de término, alimentadoa pecho, predominan las especies bacilares(lactobacillus bifidus), si es a biberón es colo-nizado por bacterias anaeróbicas y el lactoba-

SAAVEDRA I. y cols.

Figura 1. Cambios fisiológico-metabólicos durante el desarrollo asociados a la farmacocinética de medicamentos. Adaptado deKearns et al., 2003.


cillus acidophilus. Por ejemplo, es conocidoque los lactantes tienen bacterias en el intestinopara biotransformar la digoxina, sin embargo, lacapacidad para inactivar este fármaco se desa-rrolla gradualmente y recién en la adolescenciase alcanzan los niveles metabólicos del adulto,lo que hace difícil establecer la dosis de estemedicamento en niños9.

De estos factores, los más relevantes son, elproceso de difusión pasiva que es dependientedel pH y el tiempo de vaciamiento gástrico.

El peristaltismo intestinal es también irregu-lar e impredecible y depende, en parte, del tipode alimentación que recibe el niño. En escola-res el vaciamiento gástrico y el peristaltismoson más rápidos y también hay un flujo esplác-nico relativamente mayor que en el adulto loque puede favorecer una absorción tambiénmás rápida del fármaco, con la producción deconcentraciones máximas más elevadas en plas-ma, lo que puede dar lugar a la aparición deefectos secundarios7,8.

En relación con la administración por víarectal conviene tener en cuenta que la biodis-ponibilidad a que puede dar lugar es errática yno siempre se puede estar seguro de la canti-dad de fármaco que va a alcanzar en el torrentesanguíneo. Por otra parte, la presencia dediarreas, dificultan la utilización de esta vía deadministración. De todas formas la absorciónpor vía rectal en el lactante es muy buena, losdatos disponibles muestran que utilizando unaformulación adecuada, esta vía puede ser taneficaz como la vía oral. Numerosos estudiosindican que en terapéutica de urgencia, en esta-do epiléptico o en convulsiones febriles, la víarectal permite una administración rápida y efec-tiva de fármacos anticonvulsivantes10.

En el recién nacido la absorción de los fár-macos que se administran por vía intramusculares variable y, en general pobre, debido a unflujo sanguíneo relativamente bajo y a la pocamasa muscular7. El dolor asociado con las in-yecciones im, el riesgo de las complicaciones yla farmacocinética impredecible deja obsoletaesta vía y sólo es utilizable en casos de emer-gencia5 (penicilina benzatina casi no se usaen niños).

Los vapores de líquidos volátiles y gasesanestésicos pueden administrarse por vía inha-

latoria. El acceso a la circulación es rápidodebido a la gran superficie de absorción queofrecen los alvéolos y la gran vascularizacióndel sistema. En general, las drogas que se ad-ministran por vía inhalatoria cumplen un efectolocal, para el tratamiento de patologías respira-torias como asma bronquial, rinitis alérgica (ej.broncodilatadores, corticoides tópicos)9, perodebe conocerse claramente el grado de absor-ción de cada una de ellas para reconocer posi-bles efectos adversos o complicaciones gene-radas por su efecto sistémico.

La interacción de los alimentos sobre labiodisponibilidad del fármaco es un aspecto di-fícil de evaluar, sobre todo en recién nacidos ylactantes, que necesitan alimentarse frecuente-mente. La biodisponibilidad de fenitoína mues-tra un decrecimiento debido a la interaccióncon alimentos11. Así también la cantidad dehierro.

Transporte, distribución y almacenamien-to: Luego de que el fármaco se absorbe eingresa a la sangre, una parte se une a proteí-nas y el resto circula de forma libre, esta últimafracción llega al sitio de acción donde produciráel efecto farmacológico. Las drogas que sonácidos débiles en general se unen a la albúmina,ácidos grasos y a la bilirrubina. Mientras quelas drogas básicas se unen a la α-1-glucoproteínaácida y en menor proporción a las lipoproteínas.

La unión a proteínas se encuentra reducidaen neonatos por dos razones: i) la concentra-ción total de proteínas es menor, por ej. Laconcentración de α-1-glucoproteína esta en unorden de 2-3 veces menor. Las proteínasplasmáticas recién alcanzan los valores adultosentre los 10 ó 12 meses de edad7 y ii) lasproteínas tienen una capacidad menor de uniónen neonatos.

La interacción a nivel de transporte es otrasituación que se suma a una farmacocinética,ya que si se administran dos o más drogas quecompiten por el sitio de unión de cierta enzima,se puede presentar un incremento de la frac-ción libre de aquella droga que posea una cons-tante de afinidad menor y en consecuenciallegar a niveles tóxicos.

El volumen de distribución aparente de unfármaco (vd) aunque no es un volumen fisioló-

FARMACOCINÉTICA


gico verdadero es un parámetro farmacocinéticoimportante que permite saber la cantidad totalde fármaco que hay en el organismo en rela-ción con su concentración sanguínea.

La cantidad de agua corporal total y aguaextracelular es mayor en el recién nacido, so-bre todo en el pretérmino. Luego comienza adisminuir progresivamente y así vemos que elcontenido de agua extracelular es del 65% en elrecién nacido pretérmino, 45% en el reciénnacido a término, 33% a los 3 meses, 28% alaño de vida y 20% en el adulto (figura 1 b).Esto determina un mayor vd para antibióticosdel tipo aminoglicósido en niños (comparadoscon adultos)4.

A medida que disminuye el agua corporalaumenta el porcentaje de grasa corporal que enel recién nacido es del 12-15% del peso. Elcontenido de grasa aumenta entre los 5 y los 10años, para luego disminuir al llegar a los 17años. En niñas aumenta al llegar a la pubertad(13 años) y posee aproximadamente el doble degrasa corporal en comparación con los niños.Drogas que son lipofílicas como el diazepamtienen un mayor vd en niños con alta grasacorporal12.

El conocer la estimación aproximada delvolumen de distribución, permite valorar cualesvan a ser los compartimentos a los que va allegar el fármaco y orienta acerca de la eficaciaque se puede conseguir con la dosis utilizada.

Metabolismo (biotransformación): Losfármacos para ser eliminados del organismodeben ser transformados en compuestos máspolares e hidrosolubles (metabolitos), lo quefacilita su eliminación por los riñones, bilis opulmones. La mayoría de los fármacos se meta-bolizan en el hígado, aunque pueden hacerlo enotros órganos tales como pulmones, riñones,suprarrenales y piel. Por ello es importanteconocer el grado de maduración de la funciónhepática y entender el metabolismo hepático deun fármaco.

La actividad metabólica está en general re-ducida en el recién nacido. Concretamente lasreacciones de biotransformación fase I estánreducidas en el recién nacido de término ytodavía más en el prematuro, no alcanzando losvalores del adulto hasta los 2 a 3 años de edad.

Las reacciones de hidroxilación están muy re-ducidas durante los primeros meses de edadmientras que las de des-alquilación muestranun menor grado de reducción en relación a loque sucede en el adulto. Las reacciones enfase II (conjugaciones) también están reduci-das en el niño. En general, la conjugación conácido glucurónico no alcanza los valores deladulto hasta aproximadamente los 24 a 30 me-ses de edad (figura 1a), por ello las drogas quenecesitan este proceso tienden a acumularseen el organismo. El cloranfenicol administradoa las dosis habituales puede producir el síndro-me gris, potencialmente mortal, como conse-cuencia de su deficiente metabolización. De lasreacciones de conjugación la sulfatación es laúnica actividad enzimática totalmente maduraal nacimiento. La concentración de ligandina opéptido y puede influir en la metabolización defármacos en el hígado fetal. Esta proteína bási-ca es la responsable de la captación de sustratospor las células metabolizadoras, la ligandina seune a la bilirrubina y otros compuestos (inclui-dos los fármacos)13.

En general, la actividad enzimática de estossistemas se va incrementando gradualmentehacia el primer año de vida, en forma conjuntacon las proteínas plasmáticas.

Excreción: Las drogas son eliminadas delorganismo en forma inalterada (moléculas de lafracción libre) o en la mayoría de los casos,como metabolitos activos o inactivos. El riñón,principal órgano excretor de fármacos inicia sumaduración durante el embarazo y termina du-rante la primera infancia (figura 1d). Las dro-gas se excretan por filtración glomerular y porsecreción tubular activa, siguiendo los mismospasos y mecanismos de los productos del meta-bolismo intermediario. Así, las drogas que fil-tran por el glomérulo sufren también los proce-sos de reabsorción tubular pasiva. Dado que losmecanismos excretores renales no están desa-rrollados por completo al nacer, ello condicionala farmacocinética de numerosas drogas9. Porotro lado, la filtración glomerular de un fármacodepende de la unión a proteínas plasmáticas(sólo la fracción libre puede filtrar), del flujosanguíneo renal y de la superficie de filtración ydado que estos factores se modifican con la

SAAVEDRA I. y cols.


maduración, existen importantes diferenciasinterindividuales. Al respecto, el recién nacidode menos de 34 semanas posee menos nefronesque el recién nacido a término, la velocidad defiltración y el flujo sanguíneo renal recién al-canzan los valores del adulto a los 2 años devida.

Las drogas que se eliminan fundamental-mente por vía renal (furosemida, aminoglucó-sidos, vancomicina), presentan vida media muyprolongada en el recién nacido. Se ha observa-do un clearence menor en la primera semanade vida, que va corrigiéndose a medida que sedesarrolla la función renal, de allí la importanciade la monitorización de las concentracionesplasmáticas de aminoglucósidos sobre todo enrecién nacido de pretérmino y de bajo peso, yen los gravemente enfermos, lo mismo que enniños que presentan insuficiencia renal9.

Algunos ejemplos de medicamentos deuso pediátrico

A continuación describiremos el estado delarte, en relación a estudios de farmacocinética,de algunos medicamentos de uso en pediatría.

Cisaprida: Este fármaco llegó a ser am-pliamente utilizado como agente proquinéticopara el reflujo gastroesofágico en niños antesque se conociera de sus efectos en la arritmiacardíaca, es por ello que después de 80 casosfatales reportados, la FDA se encuentra estu-diando su prohibición, por lo que se consideraun medicamento en retirada, de hecho la indus-tria farmacéutica Janssen ha suspendido la pro-moción de cisaprida (Prepulsid) en los EEUU apartir de julio del 2000 y continuará producien-do la droga para los pacientes que reúnan loscriterios de ser elegibles para un limitado proto-colo de investigación sobre sus efectos. Estu-dios farmacocinéticos posteriores han señaladoque los niveles plasmáticos de cisaprida sondependientes del estado de desarrollo debido a lavariación en la actividad de la enzima CYP3A4,responsable del metabolismo del fármaco. Paraconfirmar estos hallazgos Kearns et al (2003)14,reportaron un estudio con cisaprida en 35 niñosde 28 a 54 semanas. Los resultados mostraron

una velocidad de eliminación menor en los pa-cientes más jóvenes. Los autores concluyeronque la farmacocinética de cisaprida deberíaajustarse tomando en cuenta esta respuestadesarrollo-dependiente de modo de reducir latoxicidad durante la infancia.

En Chile, producto de las publicaciones de laWHO, FDA y otras agencias reguladoras, semodificaron resoluciones previas que recomen-daban contraindicar el uso en los pacientes demayor riesgo y actualmente el ISP ha normadoque no debe administrarse a pacientes cuyasituación basal predisponga a arritmias cardía-cas o en conjunto a medicamentos que prolon-guen el intervalo QT o que sean inhibidores delCYP3A4 (antibióticos macrólidos, antihistamí-nicos, antidepresivos, antiarrítmicos, antimicó-ticos, inhibidores de proteasa del VIH, antipsi-cóticos, antinauseosos) y en resolución expresaagrega: los rótulos de los productos que conten-gan cisaprida cualquiera sea su forma farma-céutica y potencia deberán señalar en formadestacada la leyenda: este producto es sólopara adultos no usar en niños15.

Ketoprofeno: Un anti-inflamatorio no este-roidal útil contra el dolor. Un estudio realizadoen Finlandia evaluó la farmacocinética intra-venosa y rectal de ketoprofeno en 28 niñosentre 7 y 93 meses de edad. La dosis intravenosaprodujo picos de concentración plasmática de10,5 a 22,2 mg/l, mientras la dosis rectal produjoconcentraciones más bajas (3,8 a 7,4 mg/l). Labiodisponibilidad de la formulación rectal fue de73%, el volumen de distribución fue de 0,04 a0,1 l/kg y de 0,08 a 0,16 l/kg, para la dosisintravenosa y rectal, respectivamente. La vidamedia del fármaco fue similar en ambos trata-mientos (0,7 a 3 hr y 1,2 a 2,9 hr para iv y rectal,respectivamente)16.

Omeprazol: Kearns et al, 200317 estudia-ron perfiles farmacocinéticos para omeprazolen 37 niños entre 2 y 16 años de edad despuésde la administración de 10 ó 20 mg. Se evaluóademás la presencia funcional de CYP2C19 ysus alelos, de modo de establecer el efecto delgenotipo en su metabolismo. La concentraciónmáxima observada fue 331,1 ± 333,6 ng/ml y lavida media fue de 2,1 ± 1,2 hrs. No se encon-

FARMACOCINÉTICA


traron diferencias en el clearence con respectoa los alelos. Los autores concluyeron que noexistía diferencias farmacocinéticas entre ni-ños y adultos, y que el genotipo no influenciabalas concentraciones plasmáticas.

Loratadina: Este fármaco es un antihista-mínico tricíclico potente, de acción prolongada,con actividad selectiva, antagónica de los re-ceptores H1 periféricos. Un estudio realizadopor Salmun et al (2000)18, investigó los pará-metros farmacocinéticos, además de los efec-tos electrocardiográficos y la tolerabilidad deeste medicamento y su metabolito (deslora-tadina) en 18 niños entre 2 y 5 años. Lasconcentraciones plasmáticas de loratadina ydesloratadina se determinaron hasta las 72 hrspost administración. Además se realizó un es-tudio de tolerabilidad en 60 niños alérgicos, enun tratamiento por 15 días. En el estudio farma-cocinético se encontraron concentracionesplasmáticas máximas de 7,78 y 5,09 ng/ml paraloratadina y desloratadina, respectivamente,observadas a las 1,17 y 2,33 hrs después de laadministración. Las monodosis y dosis múlti-ples fueron bien toleradas y no presentaroneventos adversos. Los parámetros electrocar-diográficos no fueron alterados y todas las evi-dencias clínicas apuntan a una similaridad entrela dosis de 5 mg para estos niños y la dosisdiaria de 10 mg para adultos.

Amoxicilina-clavulanato: La combinaciónde amoxicilina y ácido clavulánico se usa paratratar ciertas infecciones causadas por bacte-rias, incluyendo infecciones en los oídos, pul-mones, senos, piel y vías urinarias. Amoxicilinaes un antibiótico bactericida semisintético deamplio espectro cuya absorción oral es de 75%a 90%, la que no es afectada por los alimentos,y su unión a las proteínas es baja; 68% de ladroga inalterada se excreta por vía renal. No seconocen enzimas humanas asociadas a su me-tabolismo. La amoxicilina se distribuye bien ycon rapidez por todo el organismo, alcanzandoaltas concentraciones en músculo, hígado y ri-ñón. Por otra parte, el ácido clavulánico perte-nece a la clase de medicamentos inhibidores debetalactamasa, es estructuralmente parecido alas penicilinas y funciona evitando que las bac-

terias degraden la amoxicilina mediante el blo-queo del sitio activo de éstas. Uno de los prime-ros estudios que evaluó las características far-macocinéticas de esta asociación medicamen-tosa en niños fue realizado por Schaad et al, en198319 en 12 niños entre 2 y 14 años. La dosisutilizada fue de 25 mg de amoxicilina y 5 mg deácido clavulánico por kg de peso corporal. Elpromedio de las concentraciones plasmáticasobtenidas fueron de 89,4 µg/ml de amoxicilinay 19,5 pg/ml de ácido clavulánico. Las vidasmedias observadas fueron de 1,2 y 0,8 hrs,respectivamente. El estudio demuestra la com-patibilidad de ambos medicamentos en la for-mulación y que la dosis investigada es apropia-da para uso en niños.

Topiramato: Ferrari et al (2003)20, evalua-ron la influencia de la dosis, la edad y la conco-mitancia entre anticonvulsivantes y topiramato.Se estudiaron 51 pacientes de 3 a 30 años, enlos que se observó una relación lineal entre ladosis y las concentraciones plasmáticas. Lasdosis normalizadas fueron correlacionadas po-sitivamente con la edad. Contrariamente, elclearance fue inversamente relacionado a laedad y directamente relacionado al uso deinductores.

Zidovudina: Aunque el perfil farmacoci-nético de este fármaco ha sido estudiado envarias investigaciones, muy pocos niños hansido incluidos. Como parte de un estudio pediá-trico multicéntrico se evaluaron los parámetrosfarmacocinéticos de zidovudina, didanosina y lacombinación de ellos (Caparelli et al, 2003)21.La variable más significativa que afecta sufarmacocinética fue la edad. Lo sujetos demenos de dos años de edad poseen un clearencereducido. Los autores sugieren que esta carac-terística conduce a mayor riesgo en niños debi-do a altas concentraciones plasmáticas dezidovudina.

Paracetamol: Este medicamento (acetami-nofen) tiene como principal ventaja que puedeser administrado vía oral, endovenosa o rectal,aunque la vía rectal es lenta y de absorciónirregular. Además puede ser usado en embara-zo y lactancia. Ha sido demostrado que posee

SAAVEDRA I. y cols.


FARMACOCINÉTICA

una farmacocinética lineal, es decir, que esindependiente de la dosis y constante con admi-nistraciones repetidas. Paracetamol posee muybajo nivel de unión a proteínas plasmáticas y unmetabolismo mediado principalmente por con-jugación lo que hace que tenga bajas posibilida-des de interacción con otras drogas. La edadinfluencia la farmacocinética, razón por la cualresulta particularmente difícil definir la dosisideal en niños, sobre todo para la vía rectal. Sinembargo, una dosis oral de 15 mg/kg cada 4 hrsy hasta un total de 60 mg/kg/día es usualmentesuficiente para alcanzar el efecto analgésico yantipirético deseado22.

Un estudio realizado por Anderson et al(2000)23, describió la farmacocinética de parace-tamol en neonatos e infantes (n = 30) y lacompararon con datos de 4 estudios similares(n = 221) para dosis entre 30 a 40 mg/kgdurante 2 días y concluyeron que el clearencede paracetamol al nacer es de 62% y el volu-men de distribución es 174% comparado conniños mayores. Concluyeron además que unaconcentración de aproximadamente 10 mg/lpuede ser alcanzada con una dosis de 45 mg/kg/día al nacer y con una dosis de 90 mg/kg/díaen niños de 5 años de edad.

Discusión

La investigación clínica en pacientes pediá-tricos actualmente es impulsada tanto por laFDA como por la industria farmacéutica. Aun-que varios estudios han sido publicados en losúltimos años, la investigación en este campoaún es muy deficiente, particularmente en nues-tro país, sin embargo, es indudable que la identi-ficación de dosis óptimas de fármacos en niñosresulta prioritaria.

La intensificación de la acción de las drogaso la aparición de toxicidad en niños, reflejandiferencias con el adulto, tanto farmacocinéticascomo farmacodinámicas. Conociendo estas di-ferencias, se debe tener especial precaucióncuando se prescriben fármacos a niños enfer-mos, sobre todo en tratamientos prolongadosya que pueden afectar los procesos de desarro-llo y crecimiento y generar importantes efectosadversos, que a veces no ocurren en el adulto.

Considerar al niño, en especial al reciénnacido, como si fuera un adulto pequeño, haproducido casos de severa iatrogenia medica-mentosa: kernicterus (sulfas), síndrome gris(cloranfenicol), sorderas (aminoglucósidos), etc.Por otro lado, la mayoría de los fármacos pue-den atravesar la placenta y actuar sobre un seren desarrollo, provocando malformaciones es-tructurales (talidomida, antineoplásicos, antiepi-lépticos, etc) retraso en el crecimiento intraute-rino (cocaína, anfetamina, nicotina, etc), terato-genicidad (benzodiazepinas, tranquilizantes ma-yores, etc) o dificultades en la adaptación fun-cional neonatal (opiáceos y otros depresores)9.

La administración de fármacos en pediatríapresenta problemas, no solamente por las dife-rencias de biodisponibilidad en las distintas eda-des, sino porque la droga puede afectar por símisma los procesos de crecimiento y desarrollo.El efecto causado puede expresarse muchosaños después de la administración de la droga(corticoides, hormonas sexuales, hormonastiroideas, drogas antitiroídeas, etc).

En resumen, existen considerables diferen-cias en la farmacocinética de los medicamen-tos en el niño cuando se compara con el adulto.Estas diferencias y los cambios en estos proce-sos deben ser cuidadosamente consideradoscuando se desarrollan estrategias terapéuticasen recién nacidos y niños pequeños.

Al prescribir un medicamento, el médicodebe considerar las variables farmacocinéticasy farmacodinámicas. Para ello es deseable laconfluencia y comunicación bilateral de conoci-mientos entre el profesional químico-farmacéu-tico y los profesionales clínicos como partes delequipo de salud

Las complejidades del cuidado farmacológicoen niños son multifactoriales pero no inabor-dables. Los profesionales de la salud debemostrabajar juntos para utilizar en forma segura yventajosa los fármacos en el paciente pediátrico.

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INTRODUCCIÓN

Alguien dijo en una ocasión: “si acuden a ti buscan-do la salud hay que preguntar primero si está dispuesto aevitar futuras causas de enfermedad”, y es que los fár-macos pueden provocar enfermedades. No se trata decrear una situación de alarma, ni de llegar a afirmacionescomo las atribuidas a Benjamín Franklin al decir: “elmejor médico es el que conoce la inutilidad de la mayorparte de las medicinas”, o, en el extremo más absoluto,los comentarios de Jonathan Switf al afirmar que: “losmejores doctores del mundo son el doctor dieta, el doc-

tor tranquilidad y el doctor alegría”, pero dos hechos sonacuciantes al observar el consumo de fármacos en nues-tro modelo sanitario; el abuso en cuanto a cantidad y elmal uso en la prescripción de fármacos.

El consumo de fármacos en los países industrializa-dos se ha incrementado en las últimas dos décadas deforma drástica, sin que esto se asocie a un empeora-miento en los estándares de salud, y por lo tanto sin quequede claro a que es debido este hecho. En un estudiorealizado por Law et al1 en 1976, el 34% de los ancia-nos consumían un máximo de 3 fármacos/día, y frentea esto los estudios más recientes estiman que la mediadiaria es 4,2-82-4 fármacos por persona, con un consumomáximo de 18 fármacos distintos al día4. Los ancianos,por muy diversos motivos, son el principal grupo impli-cado, así, siendo el 17% de la población son los res-ponsables del 70% del gasto farmacéutico.

Pero, ¿qué significado tienen estas cifras?, ¿somosconscientes del manejo que realizamos de los fárma-cos?, ¿debe preocuparnos que un paciente tome un fár-

152

Vol. 29–N.º 6-2005Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud

El paciente anciano polimedicado:efectos sobre su salud y sobreel sistema sanitario

R E S U M E N A B S T R A C T

■ La ausencia de estudios sobre el resultado de actosmédicos conlleva mala praxis. El uso irracional de fármacos esuno de estos casos. Los ancianos representan el 70% delgasto farmacéutico siendo el 17% de la población. La mayoríade los estudios coinciden en mostrar la existencia de un exce-sivo consumo de fármacos con una media diaria que oscilaentre 4,5- 8 fármacos por persona y día. En estos trabajos sedemuestra de un lado que este consumo conlleva un alto índi-ce de efectos adversos y mortalidad y de otro que existe unamala prescripción en la mayoría de los casos.

La perdida del enfoque global del enfermo y el abuso delos recursos sanitarios son la base de esta situación. Cada fár-maco es el resultado de actos médicos aislados, condicionan-do el desarrollo de iatrogenia.

PALABRAS CLAVE: Anciano, patología iatrogénica, abuso delos servicios sanitarios.

■ The absence of studies that evaluate the effect of themedical acts is an example of “mala praxis”. The irrational useof medications is one of these cases. The elders represent 70% of the pharmaceutical expense being 17 % of the population.The majority of the studies coincide in demonstrating the exis-tence of an excessive consumption of medicaments with a dailyaverage that ranges between 4,5-8 medicaments for personand day. In these works there is demonstrated that this con-sumption bears a high index of adverse effects and mortalityand that a bad prescription exists in the majority of the cases.

The basis of this situation is in the loss of the global pers-pective of the patients and in the abuse of the sanitary resour-ces. Each drug is the result of an isolated medical act, deter-mining the appearance of iatrogenic disease.

KEY WORDS: Elderly, iatrogenic disease, health servicesabuse.

Inf Ter Sist Nac Salud 2005; 29: 152-162.

Blasco Patiño F1

Martínez López de Letona J2

Villares P3

Jiménez AI4

1 Medico Adjunto al Servicio de Medicina Interna del Hospital TresCulturas. Toledo.

2 Catedrático de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid.Jefe del Servicio de Medicina Interna.

3 Medico Interno Residente de 5º año. 4 Médico Interno Residente de 3º año. 2,3,4 Servicio de Medicina Interna. Hospital Puerta de Hierro. Ma-

drid.

maco más o menos?. El presente trabajo no tiene otrafinalidad que responder estas interrogantes.

Los estudios que evalúan los efectos del excesivoconsumo de fármacos muestran la misma conclusión, elnúmero total de fármacos que ingiere una persona es elprincipal factor asociado a la aparición de efectosadversos. Este supone el parámetro más importantepara determinar la incidencia del mal uso de los fárma-cos y de las repercusiones que este uso tiene para elpaciente en cuanto a morbilidad, y no olvidemos, mor-talidad, así como para el sistema sanitario, los episodiosadversos a fármacos (EAF) suponen entre un 7,25-14%6

de ingresos de ancianos en los Servicios de MedicinaInterna en España.

De otro lado resulta preocupante el tipo de consumodescrito por algunos estudios en Atención Primaria. Notodos los fármacos prescritos tienen una indicación y notodos los fármacos administrados tienen una eficaciademostrada, estimándose que el 97% de los ancianos queviven en residencia y el 61% de los que viven en domi-cilio7 consumen un fármaco inapropiado o inadecuado.

Pero antes de adentrarnos en el problema, hemos decomprender bien los conceptos arriba expuestos, varia-bles que todo médico debe reconocer, como son: losEAF, fármaco no indicado, inadecuado para el ancianoo de baja utilidad terapéutica.

DEFINICIONES

Episodio Adverso a Fármacos (EAF)

Según el criterio expuesto por Gurwitz JH et al8, sedefine así, cualquier respuesta a un fármaco, nociva y

no provocada, que ocurre a dosis normales utilizadas enel humano (reacción adversa) o es consecuencia a unerror médico en la prescripción, dispensación, adminis-tración o monitorización. Para determinar la relacióncausal entre el EAF y el fármaco sospechoso la mayorparte de los estudios recurren al algoritmo de Naranjoet al9 (Tabla I).

Un hecho importante a tener en cuenta es que lamayor parte de los EAF son evitables. Schumock yThornton10 establecieron unos criterios básicos paradeterminar si un EAF era evitable, es decir unas normasa seguir para evitar la aparición de EAF.

• ¿El medicamento relacionado con el EAF es conside-rado inapropiado con la situación clínica del paciente?

• ¿La dosis, frecuencia, y vía de administración fueroninadecuados para el peso y talla del paciente?

• ¿Se habían realizado la monitorización del fármaco olos análisis del laboratorio en caso de ser necesarios?

• ¿Existe historia de alergia o de reacciones previas alfármaco?

• ¿Existió la interacción de otro fármaco en el episodioadverso?

• ¿Se recogieron concentraciones tóxicas del medica-mento en plasma?

• ¿Estuvo implicado en la reacción un pobre cumpli-miento del tratamiento?.

Fármaco de baja utilidad terapéutica (UTB)

También denominados fármacos de valor intrínseco

dudoso o inaceptable11 (tabla II). Se subdividen en

153


TABLA I

ESCALA DE PROBABILIDAD DE NARANJO PARA DEFINIR UN EFECTO ADVERSO

SI NO

- ¿Existe una secuencia temporal? +2 –1

- EAF conocido +1 0

- ¿Existe explicación alternativa? –1 +2

- Evidencia objetiva de EAF +1 0

- Niveles apropiados en el suero o de los valores de laboratorio +1 0

- Mejoría con la retirada +1 0

- Empeoramiento al reintroducirlo +2 –1

Si no se hace la reintroducción el valor asignado es 0

Puntuación: improbable <1; posible 1-4; probable 5-8; seguro 9-10

• UTB1 que incluye principios activos cuya eficacia noha sido demostrada de manera convincente en ensayosclínicos controlados (Ej. Antivaricosos tópicos), y los

• UTB2 que agrupan especialidades farmacéuticas quedebido a su composición presentan una relación ries-go/beneficio claramente desfavorable (Ej. Antihemo-rroidales locales sin corticosteroides).

Fármaco potencialmente inadecuado en ancianos

Se consideró como tal todo principio activo que nodebe ser administrado al anciano, o siendo adecuado seha prescrito a una dosis excesiva o durante un tiemposuperior al adecuado para este grupo de pacientes. Paraestablecer esta lista de medicamentos se siguen los cri-terios expuestos por Hanlon JT et al12 (tabla III) yBeers13 medicamentos inapropiados para la situaciónclínica del paciente (tabla IV).

ANÁLISIS DE CONSUMO DE FÁRMACOS

Una vez hemos definido las herramientas apropia-das, pasaremos a ver como es el consumo de fármacosen la población anciana en nuestro entorno, y lo anali-zaremos teniendo en cuenta si se ajusta a las enferme-dades que predominan en nuestros pacientes, si la pres-cripción se hace a las dosis adecuadas, o se adecua para

la edad o a los procesos intercurrentes, para finalmenteestablecer en que medida este consumo afecta a la saludde los ancianos.

¿Qué patologías predominan en el anciano?

La gráfica 114 muestra las patologías que determina-ron el ingreso en un Servicio de Medicina Interna. La

154


TABLA II

SUBGRUPOS TERAPÉUTICOS CONSIDERADOS DE BAJA UTILIDAD TERAPÉUTICA

-Vasodilatadores periféricos

- Antivaricosos tópicos

- Protectores capilares

- Otras vacunas asociadas

- AINEs tópicos

- Otros preparados para el aparato locomotor

- Otros psicoanalépticos, excluidos preparados antiobesidad

- Expectorantes, incluidos mucolíticos, sin antiinfecciosos

- Otros preparados para el aparato respiratorio

- Antiespasmódicos y anticolinérgicos gastrointestinales aso-

ciados con otras sustancias

- Alcaloides de la rauwolfia asociados con diuréticos

- Diuréticos asociados con otras sustancias

- Antihemorroidales locales sin corticosteroides

- Antibióticos asociados con sulfamidas tópicas

- Corticosteroides tópicos asociados con antibióticos y anti-

micóticos

- Andrógenos asociados con hormonas femeninas

- Antisépticos y antiinfecciosos urinarios en asociación

- Corticosteroides sistémicos asociados con otros

- Antibióticos asociados entre si

-AINEs asociados con otros

- AINEs asociados con corticosteroides

- Miorrelajantes de acción central asociados con otros

- Hipnóticos y sedantes en asociación

- Corticosteroides asociados con antiinfecciosos de adminis-

tración tópica

- Psicolépticos asociados con psicoanalépticos

- Antiasmáticos asociados con otros

- Antiinfecciosos con expectorantes o mucolíticos

- Corticosteroides asociados con antiinfecciosos de aplicación

ótica

GRÁFICA 1

CAUSAS DE INGRESO DE ANCIANOS EN UN SER-VICIO DE MEDICINA INTERNA*

(*) = Tomado de Blasco F. Polimedicación en el paciente anciano.

Efecto sobre su salud y sobre el sistema sanitario14.

Causas de ingreso incluyendo los casos agrupados de ingreso por efectossecundarios de la medicación

insuficiencia cardiaca se consideró la causa principal deingreso en el 19,2% de los casos, seguida por la neu-monía con un 15,7%, y la reagudización de EPOC conun 9,3%. En su conjunto los procesos cardiovascularesson las principales patologías predominantes en losancianos y su agravamiento constituye la principalcausa de ingreso, aproximadamente el 39% de losingresos hospitalarios15.

¿Existe una adecuación de los fármacos más consu-

midos a las patologías preponderantes?

Cabría esperar que siendo la insuficiencia cardiaca,y en general los procesos cardiovasculares, la principalpatología en los pacientes ancianos en nuestro ámbito,los fármacos cardiovasculares fuesen los más consumi-dos, lo que denotaría una coherencia entre los datosaportados. Podemos decir que en su conjunto así es, ylos fármacos antihipertensivos y diuréticos son los másutilizados. La gráfica 214 nos muestra esta distribución

de medicamentos agrupados en categorías en el ámbitode Atención Especializada (S.º Medicina Interna). Losfármacos más consumidos, son los antihipertensivos(51,2% de la población), el segundo lugar lo ocupan losantiulcerosos, (42%) y en tercer lugar los psicotropos(41,3%), en puesto más alejados se encuentran losantiagregantes y los broncodilatadores. Estas cifras sonsuperponibles a los descritos por Onder G et al16, estu-dio americano sobre ingreso por efectos secundarios, yen el que los diuréticos son los fármacos más consumi-dos (26%) seguidos de los antihipertensivos, que eneste caso eran los antagonistas del calcio (23%).

En el ámbito de la Atención Primaria estas cifras semantienen en consonancia, Tomás MT et al17, observa-ron que el 32% de los pacientes geriátricos que acudíana un centro de salud tomaban fármacos cardiovascula-res (incluyendo diuréticos, antiHTA y antiarrítmicos).Sin embargo y, como veremos posteriormente, aunquetengan una indicación adecuada su uso no es adecuadoen este tipo de pacientes.

155


TABLA III

MEDICAMENTOS INAPROPIADOS PARA SU USO EN EL ANCIANO*

• Antihistamínicos:Clorfeniramina, maleato de dexclorferinamina, difenhidramina, prometazina.

• Inhibidores de la agregación plaquetaria:– Ticlopidina y dipiridamol. El riesgo de efectos secundarios es alto.

• Cardiovasculares– Antihipertensivos.- alfametildopa, reserpina, propranolol (poco β-selectivo y muchos efectos sobre el SNC), hidroclo-

rotiazida a dosis superiores a 50mg /día.– Vasodilatadores periféricos.- mesilato de ergotamina, pentoxifilina.– Antiarrítmicos.- digoxina usada a dosis > 0,125 mg/día salvo en la fibrilación auricular.

• Fármacos que actúan sobre el SNC– Benzodiazepinas de vida media (vm) corta y larga.-

- vm larga: diazepam, flurazepam etc..- no utilizar nunca.- vm corta: oxazepam, triazolam, alprazolam.- usar sólo en casos necesarios y menos de 4 semanas.

– Antidepresivos.- amitriptilina, imipramina, doxepina -por sus efectos anticolinérgicos.– Antipsicoticos.- haloperidol y tioridazina.– Combinación de antidepresivos y antipsicotivos.-

– Barbitúricos.- pentobarbital, secobarbital, (excepto fenobarbital).– Narcóticos.- meperidina, pentazocina, propoxifeno.

• Gastroenterológicos– AntiH2 ranitidina a dosis >300mg y tratamientos superiores a 12 semanas.– Antiespasmódicos.- su uso durante tiempo prolongado debe evitarse.

• Endocrinológicos– Hipoglucemiantes orales.- clorpropamida, riesgo alto de SIADH.

• Musculoesqueléticos– AINEs.- indometacina ( por sus reacciones toxicas sobre el SNC), ketorolaco, piroxicam, fenilbutazona, acido mefená-

mico.

(*) = tomada de Hanlon JT et al. Ann Pharmacother 2000; 34:362.

Sin embargo, los segundos fármacos en cuanto aconsumo son los antiulcerosos y dentro de estos losinhibidores de la bomba de protones. El 9% de losancianos evaluados por Tomás et al17 los consumían,siendo los terceros fármacos más utilizados en AtenciónPrimaria tras el enalapril y el paracetamol. Las indica-ciones terapéuticas de los inhibidores de la bomba deprotones son el tratamiento de la úlcera duodenal, úlce-ra gástrica, esofagitis por reflujo, síndromes que cursancon hipersecreción como el Zollinger-Ellison18, la profi-laxis de la ulcera de stress en el contexto de grandesquemados, TCE etc.19-21, o asociados al consumo deAINEs o antiagregantes22,23. Hay estudios en los que sedemuestra que el 34% de los pacientes que toman inhi-bidores de la bomba no tenían ningún criterio paratomar esta medicación14. Un dato significativo es que elconsumo de estos fármacos (fundamentalmente aexpensas de ranitidina y omeprazol) se ha multiplicadopor 3,7 desde el año 1988 hasta 1997, pasando de las4,73 dosis diarias por cada 1000 habitantes a 17,9624.

156


TABLA IV

EFECTOS ADVERSOS DESCRITOS EN ANCIANOS EN RELACIÓN CON SU PATOLOGÍA DE BASE*

FÁRMACOS

• AINEs

• Alfa-bloqueantes

• Antagonistas del Calcio

• Antihistamínicos

• Antiespasmódicos

• Antidepresivos tricíclicos

• Ác. acetil salicílico

• Benzodiazepinas

• β-bloqueantes

• Clorpromazina

ENFERMEDAD

Insuficiencia cardiacaInsuficiencia renal, HTA,Ulcera péptica.

Incontinencia urinaria.

Insuficiencia cardiaca.

HBP, Estreñimiento.


HBP, Estreñimiento yGlaucoma.

Ulcera péptica.

Demencia, Síncopes.

Asma, Insuficiencia car-diaca, Diabetes, Enf. deRaynaud, EPOC, Enf.vascular.

Convulsiones, Hipotensiónpostural.

FÁRMACOS

• Clozapina

• Corticoides sistémicos

• Descongestionantes

• Diuréticos tiazídicos

• IMAOs

• Inhibidores recaptación deserotonina

• Metoclopramida

• Narcóticos

• Relajantes musculares

• Sedantes-Hipnóticos

• Suplementos de K+

• Teofilina

ENFERMEDAD

Convulsiones.

Diabetes.

Insomnio.

Gota.

Insomnio.

Insomnio.

Convulsiones.


Insomnio.

EPOC.

Ulcera péptica.

Insomnio.

(*) = Beers MH. HBP = Hipertrofia Benigna Prostata.

GRÁFICA 2

DISTRIBUCIÓN DEL CONSUMO DE FÁRMACOSEN ANCIANOS QUE INGRESAN EN MEDICINA

INTERNA*

(*) = Tomado de Blasco F. Polimedicación en el paciente anciano.

Efecto sobre su salud y sobre el sistema sanitario14.

Algo similar observamos con los psicotropos y fun-damentalmente las benzodiazepinas. Los médicos decabecera son los responsables de la prescripción del 45-76% de las benzodiazepinas25, y los estudios realizadospara explicar esta prescripción establecen cinco facto-res determinantes:

1. el principal factor es la medicalización de la socie-dad y su disminución de la tolerancia al mal estaremocional.

2. el segundo factor esgrimido es el aumento del núme-ro de patologías en las que se indica el uso de ben-zodiazepinas.

3. el tercer factor, y no por ello menos importante, es lafalta de tiempo en la consulta, “es más fácil prescri-bir que escuchar”.

4. un cuarto factor sería el bajo nivel económico y cul-tural de los consumidores, y por último

5. se esgrime como otro factor favorecedor el hecho deque las benzodiazepinas son eficaces y baratas26.

Por lo tanto no parece existir un uso racional de lamayor parte de los fármacos que ocupan los primeroslugares en el ranking de consumos (antiulcerosos, psi-cotropos y analgésicos), analicemos los factores aso-ciados a un mayor consumo en la población.

¿Qué factores se asocian al mayor consumo?

El principal factor asociado a un mayor consumo esel número de diagnósticos al ingreso, lo que resulta deltodo lógico y no requiere ningún tipo de demostración.Sin embargo esto no implica que todos los fármacosque se consumen sean necesarios. En el grupo depacientes con más consumo de fármacos se da tambiénel mayor consumo de fármacos de Utilidad TerapéuticaBaja (UTB), y el consumo de mayor número de medi-camentos inadecuados para el anciano, fundamental-mente a expensas de los fármacos psicoactivos,

En segundo lugar, de entre todos los factores anali-zados, la edad es una constante en todos los estudios,los pacientes ancianos consumen más fármacos que losjóvenes, lo que se ha relacionado con la mayor preva-lencia de patologías crónicas y también con un factorpoco tenido en cuenta, con la mayor frecuentación delos servicios sanitarios27, llegándose a la conclusión deque la intervención de múltiples prescriptores provocaen ocasiones la duplicación de tratamientos27 .Cadaespecialista prescribe muchas veces sin tener en cuentalas patologías de base del paciente o los tratamientos

previos, ocasionando un aumento innecesario del gasto,un excesivo consumo de fármacos, y como no podía serde otra manera, un aumento de la iatrogenia. Otraspublicaciones relacionan el sexo femenino con unmayor consumo de fármacos28, 29 y los pacientes institu-

cionalizados consumen más fármacos que los queviven habitualmente en su domicilio, hablándose dehasta tres veces más30.

¿Existe pues una mala prescripción de fármacos?

En un trabajo en el que se trata de establecer queexiste una mala y excesiva prescripción de fármacosésta puede ser la pregunta clave. No existe objeciónpara la prescripción de un fármaco cuando está indica-do. Por lo tanto para responder a la pregunta se ha deestablecer si existe indicación siguiendo para ello TRESCONCEPTOS BÁSICOS que todo médico debe tener encuenta a la hora de prescribir un fármaco:

1. El fármaco que toma ¿tiene alguna utilidad?

Para responder a esta pregunta hemos recurrido, allistado de fármacos UTB.

En el estudio realizado en el Área 8 de Madrid sobreuna muestra de población que acudió a la consulta se

157


TABLA V

EFECTOS ADVERSOS RECOGIDOSEN EL ESTUDIO

Alteraciones electrolíticas.

Insuficiencia renal

Síndrome confusional:

– Opiaceos.

– Intoxicación por litio.

– Diuréticos (hiponatremia).

Hemorragia por anticoagulantes:

– Warfarina.

– Enoxaparina.

HDA por AINEs.

Retención urinaria por anticolinérgicos.

Hipertiroidismo secundario a Amiodarona.

Hipotiroidismo sintomático por Metimazol.

Broncoespasmo por Betabloqueantes.

Ileo paralítico por opiaceos.

Insuficiencia hepática por colchicina.

Parkinsonismo secundario a Neurolépticos.

Tos persistente por IECAs

observó que el 15,51 % del gasto en fármacos enpacientes procedentes de residencias se debía a estegrupo de fármacos, siendo el 6,17% para aquellos queprocedían de su domicilio. El 94% de los ancianos pro-cedentes de residencia y 46% de los que procedían desu domicilio consumían algún fármaco incluido en lacategoría UTB7. Otros estudios no muestran datos tanllamativos, estando el porcentaje de la población gene-ral que consume fármacos UTB entre 12,7-18,2%31, 32.

El grupo de los vasodilatadores periféricos es el másutilizado. Al igual que en dos de los estudios anterior-mente descritos31, 33 el mayor consumo se dio entrepacientes que acudían desde residencias de ancianos.

2. ¿Necesita el paciente tomar ese fármaco?

La respuesta en este caso se basa en un hecho uni-versalmente reconocido. Los medicamentos son dise-ñados con el propósito de aliviar, prevenir o curardeterminadas patologías o síntomas, si no existe esteprecepto nada justifica su uso. Esto que puede pareceralgo descabellado no resulta infrecuente. En un estudioambulatorio realizado por McDonnell PJ et al34 encami-nado a valorar los efectos derivados de la retirada detodos los fármacos posibles, se observó que el motivoesgrimido en el 8,5% de los casos para la interrupciónde la medicación fue el no tener ninguna indicación.

Existen varios motivos por los que un paciente reci-be un fármaco no indicado:

– Utilizar los fármacos como placebo.

– Otorgarle a un fármaco indicaciones que no posee,como utilizar ansiolíticos en el tratamiento manteni-do de la hipertensión arterial.

– Mantener de forma indefinida un medicamento unavez finalizado el tiempo estimado para un tratamien-to correcto. No es infrecuente que los especialistasque han prescrito el medicamento no vuelvan a eva-luar al paciente y el médico de Atención Primaria noretire el tratamiento.

– Efecto cascada.- bajo este epígrafe se recoge unhecho observado con frecuencia en la medicina y porel cual un determinado factor, generalmente la ansie-dad del paciente o del propio médico, inicia un pro-ceso de acontecimientos concatenados con conse-cuencias previsibles e irreversibles en el paciente,generalmente un daño físico o psíquico35. En la cas-cada terapéutica, un fármaco produce un efectosecundario que es tratado con otro fármaco. El ejem-plo más habitual son los mareos inespecíficos enmuchas ocasiones asociados a la medicación hipo-

tensora, mareos que son tratados con sulpirida, que asu vez puede originar un parkinsonismo y recibir elpaciente un tercer fármaco como puede ser la l-dopa.

El mayor consumo de estos fármacos se da enpacientes procedentes de residencias de ancianos, y conel mayor número de diagnósticos al ingreso. El fárma-co principal incluido en este grupo es un inhibidor de labomba de protones, el 34% de los que toman este grupode fármacos, no lo toman bajo ninguna indicaciónadmitida para su uso como ya se ha explicado14.

Otros ejemplos de fármacos descritos en este gruposon: el uso persistente de sulpirida para el tratamiento demareos inespecíficos, o el consumo de cinitaprida admi-nistrado crónicamente en el tratamiento de dispepsia.

3. ¿Es adecuado el consumo de ese fármaco en las

condiciones físicas y mentales que tiene el paciente?

Para responder a esta última pregunta recurrimos aldocumento de consenso sobre fármacos inadecuados parael anciano expuesto por Hanlon JT et al12 y Beers MH13.

Un fármaco inadecuado es aquel que es potencial-mente lesivo, pudiendo además evitarse su uso al exis-tir otra alternativa menos perjudicial e igual de efecti-va. Puede ser inadecuado por la edad, al aumentar sutoxicidad en edades extremas de la vida, (un ejemplopodría venir dado por la condición mental, la cual desa-conseja el uso de la mayor parte de fármacos psicoacti-vos por el aumento de la sedación), o puede serlo porlas patologías de base que presente el paciente (ejem-plo, usar betabloqueantes en pacientes asmáticos).

El excesivo uso de medicación inapropiada en losancianos ha sido descrito en otros trabajos29, 36, 37 siendolos principales fármacos implicados los psicotropos(neurolépticos, antidepresivos e hipnóticos), seguidosde los analgésicos y la digoxina. De la importancia delo inadecuado de su prescripción son los datos aporta-dos por Gurwitz8, al evaluar los efectos secundarios enresidencias de ancianos. La mayoría se debieron a losfármacos psicoactivos y principalmente a las benzodia-zepinas- en nuestro estudio su mayor consumo se aso-ciaba a la procedencia de residencias de ancianos, y aun mayor número de diagnósticos al ingreso.

La conclusión obtenida tras responder a estas trespreguntas es que el 52,3% de la población estudiadatoma algún fármaco no indicado, no recomendado ocon baja utilidad terapéutica, estando este consumoasociado con más frecuencia a aquellos que mas pato-logías tienen y a los que proceden de residencias deancianos.

158


1

ÍNDICE 2005Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud

A

Adalimumab: nota informativa, 29 (1): 19-20.

Adherencia terapéutica en patologías crónicas:estrategias, 29 (2):40-48.

Aminolevulinato de metilo: breve revisión, 29

(4):108.

Anciano polimedicado: efectos, 29 (6): 152-162.

Aprepitant: nota informativa, 29 (1): 20.

Aripiprazol: breve revisión, 29 (2): 54

Atazanavir: nota informativa, 29 (1): 20-21.

Anticoncepción hormonal: novedades, 29 (3): 57-

68.

B

Bortezomib: nota informativa, 29 (1): 21.

Busulfano: novedad terapéutica, 29 (1): 25-26.

C

Carbidopa: nueva asociación, 29 (1): 26.

Carglúmico ácido: nota informativa, 29 (1):21-22.

Cetuximab: nota informativa, 29 (1):22.

D

Dibotermina alfa: nota informativa, 29 (1):22-23.

Dopaje, salud y deporte, 29 (1): 1-11.

E

Eberconazol: breve revisión, 29 (1): 12-14.

Efalizumab: breve revisión, 29 (3): 74-75.

Embarazo e infección urinaria, 29 (2): 33-39.

Embarazo y estreptococo grupo B, 29 (5): 133—

137.

Emcitrabina: nota informativa, 29 (1):23.

Entacapona: nueva asociación, 29 (1): 26.

Eplerenona: breve revisión, 29 (6): 163-164.

Estreptococo grupo B y embarazo, 29 (2): 33-

39.

Etambutol: nueva asociación, 29 (1): 26.

Everolimus: breve revisión, 29 (1): 14-15.

F

Fulvestrant: breve revisión, 29 (1): 15-16.

Farmacovigilancia:• Riesgo valvulopatía por Pergolida, 29 (3): 77-

78.

• Suspensión comercialización de Cisaprida,29 (3): 78.

• Uso de los ISRS en depresión en niños y ado-lescentes, 29 (3): 79.

• Seguridad cardiovascular del celecoxib, 29

(4): 109.

• Laxantes con alto contenido en fosfatos:riesgo de hiperfosfatemia, 29 (4): 109-110.

• Parecoxib: riesgo cardiovascular en cirugíade derivación coronaria (bypass) y reaccio-nes dermatológicas graves, 29 (4): 110-111.

• Suspensión de comercialización de la espe-cialidad farmacéutica Meleril® (tioridazi-na), 29 (6): 166.

• Galantamina (Reminyl®): incremento de lamortalidad en pacientes con deterioro cogni-tivo leve, 29 (6): 166-167.

• Hepatitis inducida por el tratamiento com-binado de rifampicina con saquinavir/rito-navir, 29 (6): 167-168.

• Anti-inflamatorios inhibidores selectivos dela COX-2 y riesgo cardiovascular: nuevasrestricciones de uso, 29 (6): 168-169.

Fentanilo: uso en pacientes oncológicos termina-les, 29 (3):69 - 73.

INDICEINFORMACIÓN TERAPÉUTICA DEL SISTEMA NACIONAL DE SALUD

Volumen 29, núms. 1 al 6 ( 2005 ) páginas 1 a la 172

2


G

Grupos terapéuticos de mayor consumo durante2004, 29 (2): 49-52.

I

Ibritumomab: nota informativa, 29 (1):24.

Indicaciones:* nuevas autorizadas en 2004, 29 (1): 28-30.

* nuevas autorizadas en 1er semestre de 2005, 29

(5): 139-140.

Indicadores prestación farmacéutica a través dereceta en 2004, 29 (2): 55.

Infección urinaria y embarazo, 29 (2): 33-39.

Insulina detemir: breve revisión, 29 (5): 138.

Intoxicaciones agudas en el hogar; exposicionespor inhalación, 29 (4):96-107.

Isoniazida: nueva asociación, 29 (1): 26.

L

Levodopa: nueva asociación, 29 (1): 26.

M

Metabólicas enfermedades: tratamiento dietético,29 (4):81-95.

Metilfenidato: novedad terapéutica, 29 (1): 26.

Metformina: nueva asociación, 29 (1): 26.

Mitotano: breve revisión, 29 (6): 164-165.

Miglustat: nota informativa, 29 (1):24.

O

Omega-3 ácidos, ésteres etílicos: breve revisión, 29

(1): 16-17.

Oxicodona: breve revisión, 29 (1): 17.

P

Pirizinamida: nueva asociación, 29 (1): 26.

Polimedicación en el anciano: efectos, 29 (6): 152-

162.

Pregabalina: breve revisión, 29 (1): 17-18.

Principios activos de mayor consumo durante2004, 29 (2): 49,53.

Prostatitis: tratamiento, 29 (6): 145-151.

R

Rifamicina: nueva asociación, 29 (1): 26.

Rosiglitazona: nueva asociación, 29 (1): 26.

S

Solifenacina: breve revisión, 29 (3): 75-76.

T

Toxina botulínica tipo A: novedad terapéutica, 29

(1): 27.

V

Vacunaciones en niños con enfermedades de ries-go, 29 (5): 113-132.

Vacunas antigripales: composición campaña

2005/2006, 29 (4): 111.

Z

Zoledrónico ácido: nota informativa, 29 (1):25.

3


SECCIÓN I

– Dopaje, salud y deporte. Dr. Casajús Mallén JA. (Nº1).

– Infección urinaria y embarazo. Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia -SEGO. (Nº2).

– Novedades en anticoncepción hormonal. Dres. López de Castro F, Lombardía Prieto J. (Nº3)

– Tratamiento dietético de las enfermedades metabólicas. Dras. Ramos Boluda E, Pascual Marcos MJ.

(Nº4)

– Vacunaciones en niños con enfermedades de riesgo. Dres Ruiz Contreras J, Hernández Merino A. (Nº5).

– Tratamiento de las prostatitis. Dr. García- Arenzana Anguera JM. (Nº6).

SECCIÓN II

– Estrategias para mejorar la adherencia terapéutica en patologías crónicas. Dr. Orueta Sanchez R. (Nº2).

– Grupos terapéuticos y Principios activos de mayor consumo en el SNS durante 2004. (Nº2).

– Uso de fentanilo en pacientes oncológicos terminales: ¿Está justificado su amplio uso?. Dres. Torrejón

González M, Fernández Bueno J, Sacristán Rodea A. (Nº3)

– Intoxicaciones agudas en el hogar; exposiciones por inhalación. Dras. Ballesteros Jerónimo S, Ramón

MF, Martínez-Arrieta MR. (Nº4)

– Estreptococo grupo B y embarazo. Dra. de Cueto López M. (Nº5).

– El anciano polimedicado. Dres.Blasco Patiño F, Martínez López de Letona J, Villares P, Jiménez AI. (Nº6).

SECCIÓN III

NUEVOS PRINCIPIOS ACTIVOS

– Adalimumab: Humira® (Nº1).

– Aminolevulinato de metilo: Metvix® (Nº4).

– Aprepitant: Emend® (Nº1).

– Aripiprazol: Abilify® (Nº2).

– Atazanavir: Reyataz® (Nº1).

– Bortezomib: Velcade® (Nº1).

– Carglúmico ácido: Carbaglu® (Nº1).

– Cetuximab: Erbitux® (Nº1).

– Dibotermina alfa: Inductos® (Nº1).

– Eberconazol: Ebernet® , Ebertop® Ebersupol® (Nº1).

– Efalizumab: Raptiva® (Nº3).

TEMAS PUBLICADOSEN LAS SECCIONES I, II, III y IV DEL BOLETÍN

AÑO 2005

4


– Emcitrabina: Emtriva® (Nº1).

– Eplerenona: Elecor®, Inspra® .(Nº6).

– Everolimus: Certican® (Nº1).

– Fulvestrant: Faslodex® .(Nº1).

– Ibritumomab, tiuxetan: Zevalin® (Nº1).

– Insulina detemir: Levemir flexpen® (Nº5).

– Miglustat: Zavesca® (Nº1).

– Mitotano: Lysodren® (Nº6).

– Omega-3 ácidos, ésteres etílicos: Omacor® (Nº1).

– Oxicodona: Oxycontin® (Nº1).

– Pregabalina: Lyrica® (Nº1).

– Solifenacina: Solifenacina Yamanouchi® , Vesicare® (Nº3).

– Zoledrónico ácido: Zometa® (Nº1).

SECCIÓN IV

INFORMACIONES DE INTERÉS

– Nuevas indicaciones autorizadas durante 2004. (Nº1).

– Indicadores de la prestación farmacéutica del SNS a través de receta. Año 2004. (Nº2).

– Medidas adoptadas en materia de Fármacovigilancia (Nº3):• Pergolida: riesgo de valvulopatía.

• Cisaprida: suspensión de comercialización.

• ISRS: uso en el tratamiento de trastornos depresivos en niños y adolescentes.

– Medidas adoptadas en materia de Fármacovigilancia (Nº4):• Seguridad cardiovascular del celecoxib: nuevos datos.

• Laxantes con alto contenido en fosfatos: riesgo de hiperfosfatemia.

• Parecoxib: riesgo cardiovascular en cirugía de derivación coronaria (bypass) y reacciones dermatológicas

graves.

– Vacunas antigripales (Campaña 2005/2006). (Nº4).

– Nuevas indicaciones durante el primer semestre de 2005. (Nº5).

– Medidas adoptadas en materia de Fármacovigilancia (Nº6):• Suspensión de comercialización de la especialidad farmacéutica Meleril® (tioridazina).

• Galantamina (Reminyl®): incremento de la mortalidad en pacientes con deterioro cognitivo leve.

• Hepatitis inducida por el tratamiento combinado de rifampicina con saquinavir/ritonavir.

• Anti-inflamatorios inhibidores selectivos de la COX-2 y riesgo cardiovascular: nuevas restricciones de

uso.

¿Qué consecuencias tiene el excesivo uso de medica-

mentos?

“Cada fármaco prescrito representa un precio parael paciente y el médico en tiempo y esfuerzo, ademáscada fármaco consumido provoca un trabajo en la eco-nomía interna del organismo y muchos de ellos tienenefecto secundarios. Las reacciones adversas a los fár-macos son evidentemente mucho menos probablescuando se reduce la exposición total a ellos”38. Existeun principio fundamental que rige cualquier actividaddiaria en la vida de un médico, “primun non nocere”, loprimero es no dañar, no debemos administrar fármacossi no tenemos claro para que los usamos, y el tiempodurante el cual los vamos a utilizar. Las consecuenciaspueden ser analizadas en dos ámbitos.

EFECTOS DERIVADOS DEL CONSUMO EXCE-SIVO DE FÁRMACOS

• SOBRE EL SISTEMA SANITARIO

En un metaanálisis realizado por Alonso et al39 sobre22 estudios, de diversos países, que evaluaban losingresos por EAF se estima que suponen un 7% de losingresos hospitalarios. Al analizar los estudios queenfocaban los ingresos por EAF en personas > 64 añoslas cifras oscilan entre un 7,2% hasta un 16,8%6, 40-42

cifras mas elevadas que las mostradas al analizar losdatos en una población general. Podemos decir puesque constituyen una causa importante de ingreso.

• SOBRE LA SALUD DE LOS PACIENTES

El principal efecto a analizar es la mortalidad deriva-da. Los estudios sobre mortalidad por EAF ofrecen cifrasentre el 0,34%43-1%44en estudios sobre población gene-ral, y el 2,6%45 en los que analizan los ingresos por EAF.

Al observar los efectos sobre la salud del pacientepodemos afirmar que en su conjunto los fármacos car-diovasculares representan el 48%46-60%14, 47, de losefectos adversos descritos en diversos estudios. LipGY et al48 establecieron que el 34% de los pacienteshipertensos presentan una reacción adversa a los fár-macos antihipertensivos siendo la principal causa delincumplimiento terapéutico. La explicación a tan altoíndice de efectos secundarios podría encontrarse en lasdosis que reciben los pacientes. Los principales cua-dros recogidos, (insuficiencia renal y alteraciones ióni-cas), son dosis dependiente y a las mismas dosis son 2

a 3 veces más frecuentes en ancianos que en adultosjóvenes49, 50.

El tercer tipo de fármacos en discordia son losAINEs. En España se estima que la incidencia de HDAes de 650 casos por 1.000.000 de habitantes/año, sien-do el 40% de ellos atribuibles al ácido acetil salicílico(AAS)51. Un dato llamativo es que muchos de estospacientes no tomaban un fármaco antiulceroso14, cuan-do la edad de > 65 años es un criterio de profilaxis dela ulcera gastroduodenal por AINEs52, 53.

Dentro del resto de cuadros observados, otro tipo deEAF lo constituye el síndrome confusional agudo. Laincidencia real de este tipo de patología es difícil deevaluar, ya que muchos de los pacientes ancianos pre-sentan algún grado de demencia. Se estima que los cua-dros confusionales agudos afectan al 15-20% de losancianos hospitalizados, siendo los pacientes másancianos y con afectación del estado cognitivo los máspredispuestos54. Los principales factores desencadenan-tes son los fármacos psicoactivos y las alteracionesiónicas producidas por los diuréticos55.

El último bloque en cuanto a frecuencia lo constitu-yen las hemorragias secundarias al uso de anticoagu-lantes. Kearon et al56 analizaron la anticoagulación debaja (INR 1,5-1,9) o alta intensidad (INR 2-3), obte-niendo una densidad de incidencia de sangrado de4,9/100 persona-año y 3,9/100 persona-año anticoagu-ladas, respectivamente, no existen diferencias significa-tivas en cuanto a sangrado entre ambos grupos si biense obtuvieron mejores resultados terapéuticos con unINR de 2-3.

Los principales factores favorecedores de las hemo-rragias por anticoagulantes orales son los propios fár-macos que actuarían desplazando al anticoagulante delas proteínas (AAS, fenilbutazona), o inhibiendo sumetabolismo hepático, (inhibidores de la bomba deprotones, benzodiazepinas, etc.)57. El riesgo de sangra-do también es mayor en los pacientes de más edad58.

FACTORES ASOCIADOS A EAF

Dos son los principales factores, edad y polimedi-

cación. En un trabajo de 1969 Hurwitz N59 ya estableceque las reacciones adversas son más frecuentes enancianos. Phirmohamet M et al45 realizaron un estudiosobre un total de 18.820 pacientes que ingresaron endos hospitales ingleses. Los pacientes con EAF teníanuna media de edad significativamente mayor que aque-llos que no presentaban EAF: 76 años (65-83) vs. 66

159


años (46-79). Esta cifra es aún más relevante si se eva-lúa conjuntamente con otros estudios de ingresos porreacciones adversas realizados en la población general,con medias de edad de 54-70 años, las tasa de ingresooscilan entre el 3,19-10%60-63, cifras menores que lasobservadas en los estudios en ancianos ya comentadascon rangos 7-16,8%.

El otro factor es la polimedicación. Algunas publi-caciones son muy aclaratorias respecto a esta observa-ción. Willianson J64 objetivó que en pacientes ancianosque recibían un sólo fármaco la proporción de los quepresentaban un efecto adverso fue del 10%, sinembargo entre los que recibían 6 o más fármacos estecifra se incrementaba hasta el 27%. Chan M et al46,demostraron que los pacientes mayores de 75 años deedad que ingresaban en un hospital por un efectoadverso tomaban más medicamentos que aquellos queingresaban por otro motivo. Existen otros muchosestudios que apoyan este dato, realizados sobre ancia-nos hospitalizados47, o sobre ancianos que habían sidodados de alta del hospital y seguidos a lo largo del messiguiente65.

• ¿Son evitables los EAF?

La mayoría son evitables. Hanlon JT, WeinbergerM et al66 estudiaron de forma ambulatoria que porcen-taje de efectos adversos se podían prevenir. El 35% delos pacientes de su estudio tenía al menos un efectoadverso y de estos el 95% fue clasificado como preve-nible, solventándose con el ajuste de la medicación. Enel caso de los que condicionan el ingreso hospitalario,se estima según diversas publicaciones que las causasde ingreso por medicación fueron prevenibles en el5346-62,318% de los casos. Si nos centramos en unmedio extrahospitalario como son las residencias deancianos en un estudio realizado por Gurtwitz JH etal8, que centran su análisis sobre 546 efectos adversosobservados a lo largo de un año, el 51 por ciento fue-ron prevenibles. De lo aquí descrito podemos afirmarque entre el 50-70% de los episodios adversos obser-vados son evitables.

¿Cuáles serían las principales causas?. En el estu-dio de Gurtwitz, anteriormente citado, se observa queen el 67% de los casos existía una inadecuada monito-rización de la terapia, el 51% tenía dosis inapropiadasde medicación, en un 33% de los casos estuvo implica-do un mal cumplimiento del tratamiento, un 26% exis-tían interacciones medicamentosas, en un 3% el medi-camento estaba contraindicado en el paciente y sólo un1% presentó una reacción alérgica.

CONCLUSIONES

Hay que concienciar al enfermo y al médico que losmedicamentos no están exentos de riesgos. Se debenpautar cuando existe una clara indicación, y una vezcumplida su misión deben retirarse, sólo de esta formase logrará disminuir la incidencia de este problema ennuestro medio. Todo médico, y más en AtenciónPrimaria, debe tener una visión global del paciente paraadecuar la prescripción a las características individua-les del enfermo.

Las residencias de ancianos parecen jugar un papelimportante en la mala prescripción y el excesivo uso demedicación no indicada, inapropiada o inadecuada parael paciente anciano.

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162


Lectura Recomendada http://www.economiadelasalud.com/ediciones/66/08_pdf/analisis66.pdf

Módulo 11

Facultad de Farmacia Universidad CEU San Pablo

CONOCIMIENTOS BÁSICOS EN FARMACOLOGIA Modulo 12. Resumen y Glosario de términos

Dra. Victoria Cano


Conceptos:

Fármaco o Principio activo: sustancia química capaz de interaccionar con un organismo

vivo y generar una respuesta.

Medicamento: sustancia o mezcla de sustancias que con una forma farmacéutica

adecuada, es capaza de curar, aliviar, prevenir o diagnosticar una enfermedad.


La Farmacodinamia es la parte de la Farmacología encargada de estudiar el mecanismo de acción de los fármacos.

La especificidad de la unión del fármaco con la célula es posible gracias a la existencia de unos componentes celulares denominados DIANAS.

Los mediadores endógenos o los fármacos actúan sobre sus receptores produciendo un estado activo que va a poner en marcha una serie de mecanismos intracelulares, conocidos genéricamente, como mecanismos de transducción o de señalización.


Farmacocinética:

oLiberación oAbsorción

oDistribución

oMetabolismo

oExcreción


Una Forma farmacéutica o forma de dosificación es el resultado de aplicar un proceso tecnológico

al fármaco que confiere al medicamento características adecuadas para su administración, correcta

dosificación y eficacia terapéutica.

A través de la forma farmacéutica podemos modular la actividad del fármaco, según los excipientes

que acompañen al principio activo y el proceso tecnológico aplicado, y cambiar la velocidad de

liberación y/o el lugar de liberación del fármaco. Permite vectorizar el fármaco, es decir, hacer que

llegue al órgano o célula diana, minimizando los efectos secundarios.

El diseño de la forma farmacéutica dependerá de la vía de administración a utilizar, adecuando la

liberación del fármaco a las condiciones fisiológicas de la vía. Es necesario, además, realizar una

correcta administración del medicamento para obtener unos efectos terapéuticos óptimos.

LA FORMA FARMACÉUTICA


Tolerancia: Es la disminución del efecto farmacológico de un fármaco durante un tratamiento prolongado.

Dependencia Física: Situación en la que el organismo necesita la presencia de un determinado fármaco para mantener su función normal.

Adicción: esquema de conducta que se caracteriza por la participación incondicional de un individuo en la búsqueda y el consumo de una sustancia


Una reacción adversa es cualquier respuesta a un medicamento nociva y no

intencionada, que se produce a la dosis que se aplica normalmente en el ser humano

cuando se utiliza para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de una

enfermedad, o para la restauración o modificación de funciones fisiológicas.

Una reacción de hipersensibilidad a medicamentos es un tipo de reacción adversa

debida a la aparición de una respuesta adversa por parte del sistema inmunológico

del paciente contra un determinado fármaco o frente a alguno de sus metabolitos.

Las sospechas de reacciones a adversas a medicamentos se notifican a través del

Programa de Notificación Espontánea de la Agencia Española del Medicamento y

Productos Sanitarios, cuyo principal objetivo es detectar de forma precoz las señales

de problemas relacionados con la seguridad de los medicamentos que ya están

comercializados.


La farmacogenética se basa en el estudio de las bases genéticas de las diferencias

interindividuales en la respuesta a fármacos y tiene como objetivo el desarrollo de la

medicina individualizada para optimizar la eficacia de los fármacos y reducir la

toxicidad de los mismos.

Una interacción farmacológica es la modificación cuantitativa o cualitativa en el

efecto de un fármaco, producido por la administración simultánea de otro fármaco o

de un alimento.


Investigación de Medicamentos.

Investigación Preclínica

Investigación Clínica

Eficacia

Seguridad

Animales de experimentación

Fase I Fase II Fase II Fase IV

Comercialización

Ensayo clínico: toda investigación efectuada en seres humanos para determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos y/o demás efectos farmacodinámicos y/o de detectar las reacciones adversas y/o de estudiar la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de uno o varios medicamentos en investigación con el fin de determinar su seguridad y/o eficacia.

Toxicología Preclínica Caracterizar principalmente el perfil de seguridad del candidato a fin de reducir y anticipar en lo posible el riesgo existente para humanos antes de comenzar el ensayo clínico

Ensayos sobre los mecanismo de acción y efectos en el organismo


UTILIZACION DE MEDICAMENTOS EN SITUACIONES ESPECIALES

Durante el embarazo se producen importantes cambios fisiológicos para favorecer el

crecimiento adecuado del feto que, a su vez, se traducen en alteraciones de los

procesos farmacocinéticos (absorción, distribución y eliminación). Todos los fármacos

administrados a la madre pueden atravesar la barrera placentaria en mayor o menor

concentración dependiendo del tipo de fármaco, y alcanzar concentraciones altas en

la sangre fetal. Para evitar efectos adversos o teratogénicos en el embrión o en el feto,

se debe: i) seleccionar el fármaco de mayor experiencia clínica, que haya demostrado

su seguridad sobre el feto, ii) sólo utilizar fármacos cuando sea estrictamente

necesario, iii) a la menor dosis y el menor tiempo posible.


La administración de fármacos durante la lactancia puede provocar efectos adversos en

el lactante que son dependientes: i) de la cantidad de leche ingerida por el lactante, ii)

del tipo de fármaco y iii) de la duración de las concentraciones del mismo en la madre.

La actitud más conservadora para evitar algún riesgo, es: i) seleccionar los fármacos

que hayan demostrado su seguridad en esta etapa, ii) a la mínima dosis eficaz, iii) evitar

la lactancia en el momento de la concentración máxima del fármaco y iv) suspender la

lactancia si el fármaco es potencialmente tóxico para el niño.


El desarrollo de un niño desde su nacimiento hasta la edad adulta es un proceso

continuo que va a afectar a las funciones orgánicas y a la composición corporal,

modificando la farmacocinética y la farmacodinámica de los fármacos administrados.

Las dosis de los fármacos se ajustarán en función del peso y de la superficie corporal y

de acuerdo a la edad pediátrica. Se seleccionarán, preferiblemente, los fármacos de

mayor experiencia clínica en niños, evitando los de reciente comercialización.


El envejecimiento implica cambios fisiológicos que causan alteraciones

farmacocinéticas y farmacodinámicas, muy variables entre los distintos pacientes.

El cambio farmacocinético más importante es la reducción de la excreción renal de

los fármacos, lo que obliga a realizar ajuste de la dosis administrada en función del

valor del aclaramiento de creatina del paciente, con el fin de evitar problemas de

sobredosificación. El paciente anciano es un paciente polimedicado debido a que

presenta pluripatología, por ello en su control farmacoterapéutico se debe valorar

la presencia de interacciones farmacológicas, reacciones adversas y utilización

innecesaria de fármacos.


•La Biotecnología ha revolucionado el diagnostico, tratamiento y prevención de muchas enfermedades. •Los fármacos biotecnológicos son agentes terapéuticos obtenidos mediante métodos biotecnológicos. Generalmente se trata de sustancias químicamente complejas, lo que dificulta en extremo o impide su síntesis mediante procesos químicos convencionales. •La tecnología del ADN recombinante, puede ser definida como el proceso mediante el cual se consigue la clonación del gen que codifica una determinada proteína, en un vector y la producción así de esta proteína en una bacteria, levadura o en una célula de mamífero, para su posterior aislamiento purificación y utilización como agente terapeútico.

Nuevas Terapias. La Biotecnología para la obtención de Fármacos.


Con receta médica

Psicotrópos

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Caducidad inferior a 5 años

Conservar en frio

No conducir ni manejar maquinaria peligrosa

Produce fotosensibilidad

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TLD Tratamiento Larga Duración DH Diagnostico Hospitalario EFP Especialidad Farmacéutica Publicitaria EFG Especialidad Farmacéutica Genérica


Muchas Gracias

Farmacologia Basica

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