ENFERMEDAD DE CELULAS FALCIFORMES PEDIATRICA

Hemoglobina.

Se trata de un grupo de alteraciones crónicas caracterizadas por hemólisis y episodios intermitentes de oclusión vascular, que causan isquemia tisular y disfunción orgánica aguda y crónica.

Es una enfermedad genética autosómica recesiva, caracterizada por la presencia de hemoglobina falciforme (HbS) en los eritrocitos.

Los individuos heterocigotos o portadores de HbS tiene el “rasgo falciforme” (fenotipo AS): es una condición benigna y asintomática

Los individuos homocigotos o heterocigotos compuestos, tiene enfermedad sintomática, con 5 fenotipos posibles:

o Anemia falciforme (HbSS): afecta aproximadamente al 75% de los pacientes.o Enfermedad falciforme-Hemoglobina C (HbSC): 25% de los pacienteso Enfermedad falciforme –talasemia, menos del 1% de los pacientes, con 2 subtipos:

HbSbeta+ talasemia HbSbeta0 talasemia

o Enfermedad falciforme-otras hemoglobinopatías (Hb SD Punjab, Hb SO arab).

La hemoglobina S resulta de la sustitución de la valina por ácido glutámico en la cadena de la betaglobina. Este cambio permite a la Hb S polimerizarse cuando está desoxigenada, y esta polimerización es la que distorsiona el glóbulo rojo en su forma de hoz característica. Y estas células pueden ocluir la circulación microvascular (vaso-oclusión) y causar hemólisis. Pero, además de la polimerización, hay cambios en la estructura y la función de la membrana de las células rojas, y un aumento en la adherencia al endotelio vascular.

Es la alteración más prevalente identificado en los estudios de cribado neonatal en varios países, también en la Comunidad de Madrid, donde se realiza cribado universal desde mayo-2003 (1 de cada 5000 recién nacido vivos).

Generalmente los niños con HbSS y HbSbeta0-talasemia presentan afectación más grave que el resto de los fenotipos. Pero la variabilidad de la expresión clínica es muy marcada y difícilmente predecible.

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La morbilidad ha disminuido en los últimos 20 años, debido al cribado neonatal, a la profilaxis con penicilina, vacunación contra gérmenes encapsulados, transfusiones crónicas y el transplante de progenitores hematopoyéticos. La mayoría de los pacientes llegan a la edad, adulta, hay datos de una supervivencia media de 42 años en varones y 48 años en mujeres (en un estudio realizado en EEUU en 1994). La esperanza de vida en España no se conoce, pero es probable que sea similar o haya mejorado algo. Sin embargo, en el Africa subsahariana, el 50% de los niños muere antes de cumplir los 5 años por paludismo, infecciones neumocócicas o por la propia anemia.

Hay una carencia importante de ECA prospectivos. Sin embargo existe evidencia en 3 áreas: prevención de la infección neumocócica, el empleo de la hidroxiurea y el cribado para la prevención primaria de la enfermedad cerebrovascular.

DIAGNOSTICO

-Electroforesis de la Hb

-Electroforesis de hemoglobina de los padres. Tema delicado en algunas ocasiones. No se debe realizar si la madre pone objeciones.

-Hemograma con reticulocitos y morfología eritroide. Las formas asociadas a talasemia suelen ser microcíticas e hipocromas. Un VCM <72fL es significativo y sugiere la existencia de un síndrome talasémico.

-Bioquímica, coagulación, ferritina, inmunoglobulinas, serología hepatitis ,VIH, IgG CMV, parvovirus B19.

-Gripo sanguíneo y Rh y fenotipo eritrocitario extendido

-Estudio molecular si se sospechan variantes difíciles de diagnosticar por electroforesis o se precise asesoramiento genético.

Rasgo falciforme

Es un estado de portador benigno sin manifestaciones hematológicas y con parámetros eritroides normales (morfología, volumen corpuscular, reticulocitos). La distribución habitual de HbA y HbS es de 60:40. Son pacientes asintomáticos que no precisan tratamientos ni restricciones.

Los pacientes con rasgo falciforme + alfa talasemia, homo o heterocigota, pueden estar ligeramente anémicos. La morfología eritroidea puede ser completamente normal o con microcitosis y/o dianocitosis.

Forma homocigota HbSS

La hematimetría es normal al nacimiento. Durante el primer años de vida, según la HbF es reemplazada por la Hb S, hay una caída de Hb con anemia y reticulocitosis, que durará toda la vida.

La reticulocitosis, entre 5-20%, no aumenta en consonancia con la anemización. Puede existir neutrofilia. La cifra de leucocitos se correlaciona con la frecuencia de síndrome

torácico agudo y es factor predictivo de muerte precoz. Las plaquetas están elevadas y con aumento de las formas grandes. La morfología eritrocitaria es generalmente normal al nacimiento, mientras la HbS se mantiene

relativamente baja. Lasanomalías comienzan hacia los 6 meses de edad con la aparición de células

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falciformes, dianocitos y cuerpos de Howell-Jolly. Estas células falciformes son hematíes irreversiblemente deformados que no corrigen su forma con la exposición al oxígeno atmosférico.

Eldiagnóstico requiere demostrar HbS, A2 y F. Los neonatos con anemia falciforme tienen predominio de HbF, siendo la HbS una pequeña parte

del total. A veces solamente existe HbF, por lo que es necesario repetir el estudio después de algunos meses. La caída posnatal de HbF es más lenta en lactantes con anemia falciforme, con un promedio del 20% al año de edad.

En el adulto, la electroforesis de la Hb muestra HbS (90-95% del total de la Hb), F y A2, con ausencia total de HbA.

Hiperbilirrubinemia de predominio indirecto, con aumento de LDH. Los estudios de supervivencia eritroide muestran una vida media de 7-14 días.

Forma homocigota HbSS asociada a alfa-talasemia

Se atenúa la gravedad de la hemólisis y de la anemia. Tienen menos formas irreversiblemente falciformadas, con hematíes más deformables.

Existe una disminución de la adhesividad eritrocitaria con menor efecto lesivo sobre el endotelio y eventualmente menor daño orgánico. La delección de un solo gen alfa resulta en una mejor hidratación del hematíe con menor falciformación y aumento de la concentración de Hb. La anemia es más leve por la disminución de la hemólisis, pero tienen más hipocromía y microcitosis.

Doble heterocigoto HbS-beta talasemia

Resulta de la herencia conjunta de un gen S de un progenitor y de un gen beta-talasémico del otro progenitor. Las consecuencias clínicas y hematológicas dependen principalmente del alelo beta-talasémicos, en función de la cantidad de HbA.

En la beta0 –talasemia, los hematíes tiene prácticamente solo HbS y nada de A, mientras que en la beta+-talasemia hay una 5-30% de HbA

En la HbS-beta talasemia la anemia es más leve que en la HbSS. Hay una reducción de VCM, HCM y CHCM.

Reticulocitosis

Doble heterocigocia HbSC

Se produce por la herencia conjunta de los genes de Hb s y C, y como no existe el gen de la hemoglobina normal, no existe HbA.

Produce un síndrome falciforme similar a la forma HbSS, pero generalmente de menor gravedad. La Hb es más alta, el VCM es menor, reticulocitosis menos elevada, y también están elevadas las cifras de leucocitos y plaquetas, pero en menor medida.

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La morfología eritroide no muestra con frecuencia las células falciformes típicas, siendo más comunes las células en forma de barco. Aproximadamente en la mitad de los pacientes hay poikilocitos característicos que no se ven en la anemia de células falciformes.

HbS y HbC se encuentran en proporciones similares. La HbF puede ser normal o levemente elevada

COMPLICACIONES AGUDAS

1. Dolor vasooclusuivo óseo2. Fiebre sin foco3. Dolor abdominal y síndrome del cuadrante abdominal superior4. Secuestro esplénico5. Accidente cerebrovascular agudo6. Aplasia. Anemización transitoria7. Crisis hiperhemolíticas8. Síndrome torácico agudo9. Priapismo

COMPLICACIONES CRÓNICAS

1. Renales2. Oculares3. Biliares y hepáticas4. Osteoarticulares. Ulceras en piernas5. Crecimiento y pubertad6. Cardiovasculares7. Pulmonares

SINTOMAS DE ALARMA

Es recomendable explicar a los padres y dar por escrito (hoja informativa del apartado 9) los síntomas de alarma que pueden constituir una urgencia:

Fiebre > 38,5ºC Dolor moderado o severo Síntomas respiratorios: tos, dolor torácico, dificultad respiratoria Dolor abdominal, distensión y/o aumento agudo del bazo. Se debe enseñar a los padres a palpar el

bazo para detectar esplenomegalia. Algún síntoma o signo neurológico, aunque sea transitorio Aumento de la palidez, fatiga o letargia Priapismo de más de 2-3 horas de persistencia.

1.-DOLOR VASOOCLUSIVO ÓSEO

La hipoxia relativa de los sinusoides de la médula ósea predispone a la falciformación y a la adhesión de eritrocitos y leucocitos con el endotelio, lo que origina múltiples infartos isquémicos de las trabéculas óseas, muy dolorosas. Estos infartos pueden ocurrir en cualquier hueso, pero son mas frecuentes en

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columna vertebral, pelvis y huesos largos (húmero, tibia y fémur, en este orden. Co nfrecuencia hay signos inflamatorios en tejidos blandos, con edema, rubor y calor.

La dactilitis o síndorme “mano-pié” es un fenómeno vasooclusivo limitado que se produce en manos y pies de los lactantes menores de un año. Se presenta con dolor en metacarpo, metatarso y falanges, e hinchazón característica en el dorso de manos, pies y dedos. No deja secuelas a largo plazo, pero en un estudio se ha indicado que un episodio de dactilitis, sobre todo acompañado de leucocitosis y anemia grave puede predecir el desarrollo de manifestaciones graves de la enfermedad.

Pruebas complmentarias

Hemograma con reticulocitos, PCR y bioquímica

Si fiebre, hemocultivo, urocultivo y punción lumbar en menores de un año o signos de meningitis

Si hay sospecha de osteomielitis, Rx simple de la zona, RM, TAC

Tratamiento del dolor vasooclusivo

1. Hidratación i.v. con 1,25 veces las necesidades basales, ajustando iones según resultados de analítica

2. Mascarilla de 02 solamente si hay hipoxia

3. Analgesia: suficiente para que ceda el dolor, en dosis pautadas regularmente, sin esperar a que aparezca el dolor ( morfina + ibuprofeno o ketorolaco).

4. Si es una crisis severa que se prolonga más de 10 días, transfusión de concentrado de hematíes, y descartar que no haya una osteomielitis.

5. Durante el ingreso, ejercicios de inspiración incentivada y monitorizar sat 02, ya que las crisis de dolor con frecuencia son prodrómicas de síndrome torácico agudo.

6. En casos graves, el tto con corticoides (metilprednisolona a 15 mgr/Kg/día, 2 días), mejora los síntomas pero favorece las recidivas.

7. Si se sospecha osteomielitus, tto antibiótico empírico con cefotaxima (150 mgrKg/día i.v.) + cloxacilina (100 mgr/Kg/día, i.v.) durante 3 semanas, y posteriormete oral durante 4-6 semanas

8. En niños con crisis vasooclusivas de reptición, valorar hidroxiurea como profilaxis.

2.-FIEBRE SIN FOCO:

La fiebre en el niño con ECF es una urgencia médica, y debe ser valorada y tratada como una asplenia funcional. Tiene alto riesgo de presentar una sepsis neumocócica.

Actitud diagnóstica

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1. Examen médico inmediato

2. Toma de constantes: FC, FR, TA, Tª y sat =2.

3. Pruebas básicas de laboratorio: hemograma, bioquímica, coagulación ,orina y cultivos de sangre, orina y frotis faringoamigdalar.

4. Rx tórax

5. Los niños con aspecto tóxico o Tª>40, tratamiento antibióticoi.v. empírico

6. Punción lumbar en caso de aspecto tóxico, menor de 12 meses o signos meníngeos.

7. Motivo de ingreso y tratamiento AB i.v:

a. Menores de un año

b. Infiltrado en Rx tórax o sat 02 anormal

c. >30.000 leucocitos o <5000

d. <100.000 plaquetas

e. Antecedente de sepsis

f. Esplenectomizados

8. Candidatos a tratamiento ambulatorio:Resto de niños que tengan Hbsilimar a la basal y plaquetas normales si tras una primera dosis de Ceftriaxona a 75 mgr/Kg/dosis (cobertura de neumococo y hemophillus):

a. Si están clínicamente estables a las 3 horas de la administración del antibiótico

b. Los familiares conocen bien la problemática del paciente, cumplen bien las órdenes médicas y tienen acceso rápido al Servicio de Urgencias del hospital

c. Son reevaluados antes de 24 horas

d. Correctamente vacunados, y tienen al menos 2 dosis frente a neumococo y hemophillus, y estaban tomando penicilina

Tratamiento antibiótico empírico

Copiar la tabla 2 de la página 22 de la Guía

3.-DOLOR ABDOMINAL Y SINDROME DEL CUADRANTE ABDOMINAL SUPERIOR

Dolor abdominal

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Esun componente frecuente en las crisis vasooclusivas, y se ha relacionado con infartos mesentéricos y de las vísceras abdominales por oclusión microvascular de hematíes falciformes. En la mayoría de los casos tiene curso autolimitado y se resuelve espontáneamente.

El tratamiento es igual que en las crisis vasooclusivas, dieta absoluta y valoración pro cirugía.

Síndrome del cuadrante abdominal superior

Se define como el dolor abdominal que se localiza en el cuadrante superior derecho y se asocia a ictericia, nauseas y vómitos, febrícula, hepatomegalia dolorosa, con elevación de transaminasas e hiperbilirrubinemia. Puede ser debido a complicaciones propias de la enfermedad por vasooclusiónintrahepática, colelitiasis secundaria a la hemólisis, hepatitis vírica postransfusional o hepatotoxicidad inducida por fármacos. La distinción entre ellas a veces es difícil y pueden concurrir en el mismo paciente.

SÍNDROME DEL CUADRANTE ABDOMINAL SUPERIOR

1. Complicaciones derivadas de la propia enfermedad (crisis aguda hepática, secuestro hepático y coléstasisintrahepática). Tienen una base fisiopatológica común secundaria a falciformaciónintrahepática, que determina vasooclusióny isquemia tisular. Clinicamente hay:

En la crisis aguda hepática, dolor y aumento de las trasnaminasas.

En el secuestro hepático, hepatomegalia de instauración brusca y dolorosa a la palpación, con baja aguda del hematocrito y poca alteración de transaminasas y bilirrubina

En la colestasisintrahepática,hiperbilirrubinemoa muy elevada que se puede acompañar de fracaso renal agudo, coagulopatía por hipofibrinogenemia y trombocitopenia, acisosis láctica y encefalopatía. En los niños el cuadro puede ser mas benigno, con hiperbilirrubineia de predominio directo pero sin coagulopatía ni fracaso renal, que puede ser autolimitado.

2. Complicaciones derivadas de la hemólisis (colelitiasis y barro biliar, colecistitis)

3. Hepatitis vírica: en estos pacientes hay mayor prevalencia de hepatitis B y C, en clara relación con el grado de transtusión. En la actualidad es una complicación poco frecuente.

4. Hepatotoxicidad inducida por fármacos

4.-SECUESTRO ESPLENICO

Se produce por un rápido atrapamiento de sangre en el bazo, con el consiguiente riesgo de shock hipovolémico.

Clínicamente hay una instauración brusca de decaimiento, dolor y distención abdominal, palidez, taquicardia, taquipnea y esplenomegalia, con rápida evolución a shock hipovolémico en casos graves.

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Entre el 10-30% de los niños sufren alguna crisis de secuestro esplénico antes de los 3 años de edad. Son usceptibles todos los pacientes en los que el bazo todavía no se ha fibrosado. Hay recurrencia en el 50% de los que sobreviven al primer episodio.

5.-ACCIDENTE CEREBROVASCULAR AGUDO

Es un síndrome agudo neurológico agudo debido a vasoocluisón o hemorragia, cuya sintomatología dura más de 24 horas. La forma isquémica es una complicación frecuente entre los 2-10 años, mientras que la hemorrágica es más común a partir de la 3ª década de la vida.

El riesgo de aparición es mayor en pacientes con velocidades de arteria cerebral media por ECO Dopplertranscraneal, >200 cm/seg. La recurrencia sin tto es muy alta.

6.-APLASIA. ANEMIZACION TRANSITORIA

La aplasia de la serie roja normalmente viene precedida por un cuadro febril. Muchos virus tiene la capacidad de suprimir la actividad de la médula ósea, pero lo hace con más frecuencia el parvovirus B19 (quinta enfermedad)

7.-CRISIS HIPERHEMOLÍTICAS

Estos pacientes tiene una elevada incidencia de reacciones hemolíticas postransfusionales tardías, entre el 18-36% y se debe a la aparición de nuevos aloanticuerpos a los 7-10 días de la trnasfusión. La mayoría de las veces tienen un patrón típico, ocurre a los 7-10 días de la transfusión, con hemólisis extravascular y Coombs directo positivo. Pero también hay muchas formas atípicas, con crisis dolorosas, Hb postransfusional menor que la previa, hemoglobinuria y Commbs directo negativo.

Es una auténtica emergencia hematológica, poco conocida en general y que requiere un alto índice de sospecha.

Para sospecha un síndrome hiperhemolítico se han de dar por lo menos 3 circunstancias:

- hemólisis intravascular

- reticulocitopenia

- Hb postransfusional menor a la previa, lo que sugiere hemólisis de los hematíes trnasfundido y de los propios.

Tabla 3: Caracteristicas del sindrome hiperhemolitico (modificado de Petz 63)

Hemolisis intravascular severa tras la transfusion de sangre. Sintomas sugestivos de una crisis dolorosa. La Hb despues de la transfusion, cae por debajo del nivel pretransfusional Cursa con reticulocitos bajos El estudio inmunohematologico es negativo o no explica el cuadro hemolitico

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Cuando se detecta un anticuerpo la transfusion de sangre compatible no evita la hemolisis

Las transfusiones empeoran el cuadro que puede ser mortal. La Hb se recupera y aparece reticulocitosis al evitar las transfusiones y anadir

esteroides El sindrome puede reaparecer en sucesivas transfusiones.

Tratamientos del síndrome hiperhemolítico-Ingreso en Cuidados intensivos para adecuada hidratación, oxigenación y tratamiento del dolor.-Evitar transfusiones, salvo que la intensidad de la anemia ponga en peligro la vida del paciente-Corticoides, prednisona, 1-2 mgr/KG/día, i.v.-Inmunoglobulinas i.v. 400 mgr/KG/día, durante 4-5 días

8.- SINDROME TORACICO AGUDO Se define como la presencia de un nuevo infiltrado en la Rx de tórax, asociado a fiebre, dolor torácico, síntomas respiratorios o hipoxia. Es una complicación frecuente, con la mayor incidencia entre 2-4 años, sobre todo en meses fríos. Es el segundo motivo de hospitalización después de las crisis de dolor óseo.La etiología es muy diversa, la causa más frecuente en niños es la infección bacteriana o vírica (Chlamydia, Micoplasma, VSR, Estafilococo aureus, neumococo, parvovirus, rhinovirus, paraonfluenza, Haemophilus..)y el adultos el infarto pulmonar y la embolia grasa desde la médula.

Criterios para el diagnóstico Aparición de un nuevo infiltrado pulmonar, que afecte por lo menos a un segmento y no sea sugestivo de atelectasia, y uno o más de los siguientes síntomas:

- Fiebre >38,5ºC- Dolor torácico- Taquipnea, sibilancias, tos o aumento del trabajo respiratorio- Hipoxemia en relación a valores basales previos

Pruebas complementarias- Hemograma con reticulocitos al ingreso. Control cada 24 horas hasta la mejoría clínica.- Bioquímica- Hemocultivo- Rx tórax- Gasometría arterial- Serología- Ag VRS e influenza en aspirado nasal y faringe.- Cultivo/PCR para virus respiratorios

TratamientoSe recomienda ingreso hospitalario y monitorización cardiorrespiratoria aún en los casos leves, ya que el paciente puede deteriorarse rápidamente

Confirmar saturación de O2 mediante gasometría arterial, ya que el pulsi puede dar valores falsos por 2 motivos:

o Con la hemólisis hay elevación de carboxihemoglobina, que es leída como hemoglobina oxigenada, con una falsa elevación de la saturación de 3-7%.

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o Hay una desviación a la derecha de la curva de disociación de la HB, y puede dar niveles bajos de saturación con PO2 relativamente altas.

Antibioterapia empírica con cefotaxima o ceftriaxona + azitromicina . Si evolución favorable, pasar a medicación oral a las 24 horas sin fiebre. Si evolución no favorable, considerar otras opciones.

Toracocentesis en caso de derrane pleural Hidratación Analgesia Transfisión/exanguintransfusión Fisioterpia respiratoria Deambulación en cuanto sea posible Broncodilatadores en caso de hiperreactividad bronquial Oxido nitrico: una gran parte de la patogenia de la ECF está en relación con la depleción de NO,

pero su papel terapéutico está por determinar. Ingreso en UCI si precisa ventilación mecánica Se recomienda empezar tto con hidroxiurea después de un solo episodio de STA con hipoxemia En pacientes co nepisodios recurrentes de STA hay que valorar tto con hidroxiurea, terapia

transfusional crónica o incluso transplante de médula ósea.

9.- PRIAPISMO Es una complicación frecuente. Es un fenómeno vasooclusivo que ocurre en la circulación peneana, y produce erección dolorosa con o sin estimulación sexual. Puede presentarse en la infancia, y se calcula que alrededor del 40-80% de los varones ha sufrido algún episod ode priapismo antes de los 20 años. Hay 2 formas de priapismo:

- episodios graves que duran más de 2-4 horas. Se trata de una urgencia que requiere tratamiento inmediato

- episodios transitorios (stuttering priapism), que duran menos de 2 horas, que recurren con frecuencia y a menudo preceden a un episodio grave.

Tratamiento del priapismo grave (más de 2-4 horas de evolución) Avisar al hematólogo pediátrico de guardia Contactar con el urólogo de guardia para realizar aspiración de sangre e irrigación co nadranlina

diluida (1 ml de adrenalina en 1 litro de suero fisiológico). Hidratación Analgesia NO aplicar frío local

Tratamiento del priapismo transitorioMedidas sencillas: aumentar ingesta hídrica, analgésicos, intentar orinar, realizar ejercicio moderado, ducharse. Si recidivas frecuentes, profilaxis con Pseudoefedrina oral, 30 mgr/ por la noche en menores de 10 años, y 60 mgr/noche en mayores de 10 años.

COMPLICACIONES CRONICAS

1.- Complicaciones renales: son frecuentes. Hasta un 10% de los pacientes, la mayoría en la edad adulta, pueden desarrollar una insuficiencia renal crónica, con una supervivencia baja, de unos 4 años. Pero la mayoría de pacientes tienen otras alteraciones renales menos graves:

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- los fenómenos vaso-oclusivos producen congestión, hemorragia, inflamación intersticial e infartos papilares. Clínicamente se manifiestan como hematuria.- Las lesiones de los capilares renales provoca una disminución en la capacidad de concentración de la orina (hipostenuria), que predispone a la deshidratación. Es la alteración mas frecuente.- Menos frecuentemente hay lesión glomerular que puede acabar en insuficiencia renal.

2.- Complicaciones oculares Las primeras fases de las lesiones oculares no producen clínica, por lo que es muy recomendable realizar revisiones periódicas a partir de lo 8 años de edad. Y también deben consultar al oftalmólogo ante cambios en su visión o ante traumatismo en los ojos. Las lesiones oculares van a estar ocasionadas por dos fenómenos:

la isquemia: frente a las lesiones vasculares, el ojo reacciona de 2 formas principales:- hemorragias secundarias a la lesión vascular- desarrollo de neovasos ante la isquemia de la periferia de la retina. Estos neovasos van a

ocasiones nuevas hemorragias retinianas que pueden llevar a hemorragias vítreas, proliferación vitreorretiniana y ceguera.

Dificultad de eliminación del ojo de los eritrocitos: si se produce un sangrado en la cámara anterior por cualquier motivo (traumatismo, cirugía) , los eritrocitos falciformes que son poco flexibles, taponan la malla trabecular. Continúa la formación de humor acuoso, aumnenta la presión intraocular que puede llevar a una isquemia del nervio óptico o a falta de perfusión de la arteria central de la retina y a la ceguera.

3.- Complicaciones crónicas biliares y hepáticas Colelitiasis: en los casos de HbSS y Sbetao,tienen una prevalencia de un 15% en menores de 10

años, de un 30% en adolescentes, y hasta el 75% en mayores de 30 años. Hepatitis crónica: la frecuencia de hepatitis B y C se correlaciona con la incidencia de estos virus en

su comunidad, aunque el riesgo es mayor por la frecuencia de transfusiones.

4.- Complicaciones crónicas osteoarticulares y úlceras en piernas Los huesos y las articulaciones son la localización más frecuente de las crisis vasooclusivas, por lo que las complicaciones crónicas son habituales y pueden determinar una morbilidad grave.

5.- Crecimiento y pubertad Estos pacientes tienen un retraso en el crecimiento y de la maduración sexual, aunque habitualmente se normalizan. Algunos factores implicados:5.- Crecimiento y pubertad Estos pacientes tienen un retraso en el crecimiento y en la maduración sexual, que habitualmente se normalizan. Alguno de los factores implicados:

- Estado nutricional- Crecimiento: se han demostrado anomalías en la hormona de crecimiento y la proteína

transportadora.- Retraso en la maduración ósea-

6.- Complicaciones crónicas cardiovasculares Es poco habitual que el examen cardiológico de estos pacientes sea normal. Se pueden encontrar las siguientes manifestaciones:

Cardiomegalia: fundamentalmente a expensas del ventrículo izq, es el hallazgo más frecuente y refleja el aumento del gasto cardíaco producido por la anemia crónica. El típico examen cardiológico presenta cardiomegalia, latido hiperquinético y soplo II-III/IV ampliamente irradiado.

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Los adultos además tienen disfunción del ventrículo izq con disminución de la fracción de eyección incluso en los casos sin clínica de hipertensión pulmonar.

Insuficiencia cardíaca: es habitualmente debido a la sobrecarga de volumen, y es más frecuente en adultos.

Cardiopatía isquémica: Muy poco frecuente. Excepcional en los niños, pero se han descrito algunos casos.

Tensión arterial: en estos pacientes la T.A. es más elevada de lo esperado por su grado de anemia, por lo que se considera que tienen una hipertensión relativa. Se ha demostrado mayor incidencia de infarto cerebral y menor supervivencia. Por esto hay que considerar tratamiento antihipertensivo en pacientes con drepanocitosis con T.A. límite.

7.- Complicaciones crónicas pulmonares La hipertensión pulmonar está en relación directa con el grado de hemólisis y la disminución concomitante de NO, que ocurre por varios mecanismos: inactivación del ON por la hemoglobina libre en el plasma, y también hay una disminución de su síntesis. Aparece en un tercio de los adultos y predispone a la mortalidad precoz. La disminución de NO produce una disfunción endotelial, y parece que es el mecanismo de producción de otras complicaciones (úlceras de piernas, priapismo y ACVA). En los niños la frecuencia de hipertensión pulmonar parece que es similar a la del adulto. Se piensa que el tratamiento precoz en el niño podría evitar la enfermedad desarrollada e irreversible en el adulto, aunque aún no se ha demostrado.

TRATAMIENTO

1.- Tratamiento de base convencional

Ac. Fólico: 1 comprimido de 5 mgr/día, un mes cada 3 meses, de forma OPCIONAL. O simplemente recomendar una dieta variada, rica en verduras y fruta fresca

Penicilina: Es esencial su administración de forma indefinida desde los 3 meses de vida hasta los 5 años de edad, y opcionalmente hasta la edad adulta. En los esplenectomizados y en aquellos con infecciones recurrentes por neumococo, será obligatorio indefinidamente. Dosis:

o <3 años: 125 mgr/12ho >3 años: 250 mgr/12 h hasta 25 Kg, y 400 mgr/12h en más de 25 Kg.o En caso de procedimiento invasivo como extracciones dentarias, amoxicilina a 50

mgr/Kg/día el día del procedimiento.

2.- Transfusión simple Las indicaciones de transfusión no están ligadas simplemente a corregir el grado de anemia, sino también a prevenir y tratar complicaciones agudas o crónicas de la enfermedad.

Indicaciones: Anemias sintomáticas secundarias a pérdidas de sangre. La anemia crónica es muy bien tolerada,

por lo que no hay indicación de transfundir si la Hb> 5- 5.5 g/dL, a no ser que haya compromiso orgánico.

Crisis aplásica Secuestro esplénico Secuestro hepático con signos de colapso circulatorio Anemia sintomática por acentuación de la hemólisis Como preparación a cirugías de riesgo leve-moderado

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Casos leves-moderados de síndrome torácico agudo Embarazos con exacerbación de la anemia, especialmente si es sintomática

3.- Transfusión crónica simple (régimen hipertransfusional) El objetivo es administrar la suficiente cantidad de concentrado de hematíes (CH) cada 3-4 semanas para mantener los hematíes-S< 30%.

Indicaciones: Prevención primaria y secundaria de ACVA isquémico Embarazod de alto riesgo Secuestro esplénico recurrente STA recurrente, que no haya mejorado con hidroxiurea Ulceras maleolares crónicas de evolución tórpida Priapismo recurrente Enfermedad cardiopulmonar avanzada Insuficiencia renal progresiva Dolor crónico o crisis dolorosas graves y recurrentes que afectan a la calidad de vida y que no

mejoran con tratamiento médico

4.- Exanguinotransfusión parcial. Eritrocitaféresis El objetivo es disminuir el porcentaje de hematíes-S a menos del 30%, aumentando la Hb hasta 10-11 gro hematocrito del 30%.

Indicaciones urgentes: ACVA isquémico agudo o hemorrágico o ataque isquémico transitorio de varias horas de evolución Oclusión de la arteria retiniana Secuestro hepático en ausencia de colapso circulatorio Colestasis intrahepática severa STA moderado a grave o rápidamente progresivo Fallo multiorgánico Priapismo severo de >12h de evolución, que no responde a tratamiento médico y punciones con

adrenalina. Controvertido, no hay evidencia actual.

Indicaciones electivas Como preparación preoperatorio de cirugía ocular y en algunas intervenciones de cirugía mayor Es posible que sea recomendable como preparación de amigdalectomía-adenoidectomía si se

asocia a síndrome de apnea-hipopnea del sueño Previo a la administración de contraste para angiografía cerebral En indicación de transfusión crónica si existe sobrecarga de hierro

5.- Tratamiento de la sobrecarga férrica Debe iniciarse quelación cuando la ferritina >1000ng/ml en al menos 2 determinaciopnes en situación basal, o si la cuantificación de hierro en biopsia hepática o por RM hepática >7 mg/g de peso seco.

Monitorización del tratamiento quelante: Antes de iniciar el tratamiento:

o Analítica completa con hemograma, reticulocitos, función hepática y renal, hierro, transferrina, ind. de sat de transferrína y ferritina

o Examen audiológico y oftalmológico13

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o Valorar toxicidad hepática por RM, con cuantificación del Feo Valorar toxicidad cardíaca: ecocardiograma, RM si Fe hepático>15 mg/g de peso

Después de instaurado e ltratamiento:o Analíticao Ferritina cada 3 meses. Suspender tratamiento quelante si ferritina <500 ng/mlo Valoración del crecimientoo Examen audiológico y oftalmológico cada 12 meseso RM hepática/12 meses, recomendableo Valoración cardíaca con ecocardiografía. RM recomendable.

Elección del tratamiento quelante

Desferoxamina: se empieza por 25 mgr/KJg/día en perfusión de 8-12 horas, nocturna, 5 días/semana, aumentando progresivamente hasta 50 mg/Kg No se debe emplear en menores de 3 años, y en mayores de 5 años no emplear dosis >35 mgr/Kg/día.Toxicidad:

Problemas locales por la administración Pérdida de capacidad auditiva Trastornos visuales: ceguera nocturna, cataratas Trastornos del crecimiento Reacciones alérgicas Síntomas gastrointestinales Infecciones por Yersinia enterocolítica

Monitorización: además de las recomendaciones generales., enzimas hepáticos/6meses

Deferasirox: en niños mayores de 6 años intolerantes o incumplidores del tratamiento anterior. Dosis: 10-30 mgr/Kg/día, vía oral, dosis única, comprimidos disueltos en agua o zumo, 30 minutos antes de comer.

Toxicidad: Aumento de la creatinina Trastornos gastrointestinales Rash cutáneo Elevación de transaminasas y bilirrubina Sordera/hipoacusia Cataratas

Monitorización: además de las medidas generales Hemograma mensual Creatinina y aclaración de creatinina cada 15 días, y después mensual Proteinuria mensual Enzimas hepáticos mensuales

Deferiprona: 75 mgr/Kg/día, vía oral, 3 dosis. A valorar en pacientes como alternativa a dosis altas de desferroxamina y/o que no toleren deferasirox. No emplear en <10 años.

Toxicidad: Alteraciones gastrointestinales Artralgias/artropatías

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Neutropenia/agranulocitosis Alteraciones de transaminasas Déficit de Zinc

Monitorización: Hemograma/7-14 días Enzimas hepáticas mensuales Niveles de Zinc /3 meses

Parece que la quelación tiene diferente selectividad por órganos dependiendo del quelante que se emplee: Para la quelación del Fe intrahepático, DXM Para la quelación del Fe intracardíaco, Deferiprona y Deferasirox

HIDROXIUREA

La hidroxiurea es un citostático que ha demostrado beneficios importantes en el pacientes con HbSS. También puede beneficiar a pacientes con HbS y betatalasemia, pero su uso en esta población está menos estudiado. Su mecanismo de acción es:

Aumenta la HbF debido a que promueve una eritropoyesis más inmadura. El aumentos de HbF disminuye la polimerización de la HbS

Disminuye los neutrófilos y plaquetas circulantes, con reducción de su interacción con el endotelio y la adhesión de los hematíes al mismo.

Aumenta el NO, vasodilatador potente.

En distintos estudios se ha observado: Respuesta hematológica: aumento de HB, HbF y VCM, con disminución de reticulocitos Disminución de las crisis vasooclusivas, de síndrome torácico agudo y de transfusiones. Toxicidad leve En un estudio que se realizó en niños muy pequeños, se toleró bien y no alteró el crecimiento. Se

obtuvo respuesta hematológica y en algunos casos se retrasó la asplenia funcional. Está por demostrar su efecto en prevenir o reducir las complicaciones crónicas en órganos, pero

hay datos a favor. En adultos parece reducir la mortalidad. Se está utilizando desde hace más de 10 años, y no se ha demostrado una mayor incidencia de

neoplasias asociadas a este fármaco

Debe informarse a la familia de que la hidroxiurea: No es un tratamiento curativo, pero mejora la calidad de vida y probablemente reduzca algunas de

las complicaciones a largo plazo. Es necesaria la contracepción en hombres y mujeres por ser teratogénico. Podría ser cancerígeno, pero este efecto no se ha demostrado hasta la fecha. Requiere monitorización clínica y analítica frecuente Puede producir oligo-azoospermia.

Indicaciones de la HU

3 o más ingresos/año por dolor vasooclusivo 2 o más ingresos/año por síndrome torácico agudo en los 2 últimos años

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Cualquier combinación de 3 o más crisis/año de dolor o STA 1 episodio de STA grave, priapismo, necrosis avascular de la cabeza femoral o humeral, ACVA o de

otras complicaciones vaso-oclusivas graves. Podría plantearse en pacientes con datos clínicos de mal pronóstico: Hb basal <7g/dl, leucocitos

basales>20.000 o antecedentes de dactilitis en el primer año de vida.

Criterios de exclusión

Embarazo No posibilidad de contracepción segura No posibilidad de monitorización clínico-analítica

Dosis

Se empieza por 20 mgr/Kg/día oral (cápsulas de 500 mgr o en fórmula magistral hospitalaria en solución de 40 mgr/ml) e incrementar la dosis en 5 mgr/Kg/dís cada 3 meses hasta conseguir una HbF>20% o alcanzar la dosis máxima de 30 mgr/Kg/día o hasta que haya evidencia de toxicidad.

Monitorización

Control clínico y analítico (hemograma, reticulocitos, creatinina, bilirrubina, transaminasas y HbF) cada 2 semanas mientras se esté modificando la dosis. Después cada 2-3 meses.

Sospechar que no hay cumplimiento si no aumenta el VCM Test de embarazo si procede

Toxicidad

Neutrófilos<1.500/mm3, plaquetas<80.000/mm3, reticulocitos<100.000/mm3 Aumento del 50% o más de la creatinina Aumento de transaminasas a valor basalx5 Molestias gastrointestinales graves, erupción cutánea grave, úlceras maleolares.

Si aparece alguno de estos criterios de toxicidad, se suspende el tratamiento hasta su desaparición o corrección. Después se reanuda la HU, reduciendo la dosis en 5 mgr/Kg/día. Si no reaparece la toxicidad después de la 12ª semana con la dosis ya disminuída, puede volver a intentarse aumentar 5 mgr/Kg/día cada 8 semanas. Algunos efectos secundarios tolerables que no obligan a suspender el tratamiento pero hacen recomendable una disminución de dosis con náuseas, vómitos, mucositis, diarrea, alopecia, erupción cutánea y detención de la curva pondero-estatural.

TRATAMIENTO DEL DOLOR Es importante creer al paciente y no tener miedo a la posibilidad de adicción, que es muy rara en el contexto pediátrico. Hay que controlar el dolor de una forma rápida y eficaz, empleando la analgesia suficiente para que ceda el dolor.

Dolor leve:o Paracetamol: 10-15 mgr/Kg/4 horas, vo o vio Ibuprofeno: 5-10 mgr/Kg/6-8h, vo

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Dolor moderado:o Codeína, 1 mgr/Kg/4-6 h (máximo 60 mgr/6h). Añadir siempre paracetamol.o Metamizol: 20-40 mgr/Kg/6-8 h, iv, ó 10-20 mgr/Kg/4-6h, vr. Tiene poco efecto

antiinflamatorio pero es más espasmolíticoo Ketorolaco (>6 años, máximo 2-3 días), oral o iv.

Dolor graveo Cloruro mórfico, 0,1-0,15 mgr/Kg/2-4h, iv

Dolor crónico:o Es poco frecuente en niñoso No dar opiáceos para el dolor leve-moderadoo Si se emplean AINES, administrar protector gástricoo Para el dolor grave, opiáceos: morfina de liberación retardada (MST), vo/12ho Medicación coadyuvante: laxantes, antihistámínicos, antieméticos, sedantes o ansiolíticos,

PREPARACION QUIRURGICA

La anestesia general está asociada a un alto riesgo de complicaciones postoperatorias, sobre todo el síndrome torácico agudo. Se trata de pacientes con mayor morbi-mortalidad que la población general. Por ello es importante que haya una buena comunicación entre hematólogo, anestesista, cirugía y banco de sangre. Se dan unas recomendaciones para la:

- valoración preoperatorio- transfusión preoperatorio- el día anterior a la cirugía- intraoperatorio- postoperatorio

VACUNAS

Además de las vacunas habituales, los pacientes deben ser vacunados frente al neumococo, Hemophilus influenzae b, meningococo C, hepatitis A, hepatitis B, varicela y gripe. En los pacientes que vayan a viajar a sus países de origen, se deben incluir otras vacunas dependiendo del lugar, como fiebre amarilla, fiebre tifoidea o meningitis A+C. Además hay que realziar profilaxis antimalaria, tanto en niños viajeros (que hayan nacido en España y solo vayan de vacaciones), como en los que vienen de su país.

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INSPIROMETRIA INCENTIVADA

La prevención de las complicaciones respiratorias se ha convertido en una de las claves para cambiar la evolución de la enfermedad y mejorar su supervivencia. Para ello se utilizan mecanismos que incrementen la mecánica respiratoria y la ventilación pulmonar, e impidan el colapso de la vía aérea y la producción de atelectasias e infiltrados pulmonares secundarios. Se ha demostrado que la disminución de las complicaciones respiratorias retarda la evolución hacia la enfermedad pulmonar crónica y la mortalidad. El inspirómetro incentivado mide la capacidad inspiratoria y el volumen inspiratorio definiendo la cantidad de volumen pulmonar que se llena en cada inspiración. Es muy adecuando cuando el dolor o el uso de analgésicos-narcóticos impide una adecuada dinámica del sistema respiratorio, sobre todo en el momento del ingreso por crisis vaso-oclusiva. Otro sistema con un fundamento similar utiliza la presión espiratoria positiva (PEP) a través de una mascarilla o pieza bucal conectada a una válvula unidireccional. Es más fácil de utilizar en niños, está menos limitado su uso por el dolor torácico intenso y hay menor dificultad en la coordinación de la inspiración. En ambos casos es imprescindible una adecuada analgesia.

ASESORAMIENTO GENETICO

El objetivo del informador debe ser aportar todos los datos de manera objetiva, de manera que los pacientes tomen sus propias decisiones con la mayor información posible. Se deben evitar los consejos, opiniones personales o consideraciones sociales. Contenidos básicos de la información

Explicar la base genética por la que se ha adquirido la enfermedad Evaluación de la historia familiar Resaltar la importancia de estudiar al resto de familiares posiblemente afectos de la enfermedad Explicar la diferencia entre portadores y enfermos Aclarar los problemas de salud de los pacientes con ECF Describir la gran variabilidad de las manifestaciones clínicas de la enfermedad y la incapacidad de

predecir la evolución

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Señalar los riesgos de tener un niño afecto o con rasgo si unos o los dos progenitores son portadores de la enfermedad o la padecen

Explicar las posibilidades de planificación familiar y la legalidad sobre diagnóstico preimplantacional y prenatal.

Describir los grupos raciales que padecen ECF con más frecuencia Dar por escrito hojas informativas Facilitar otras fuentes de información a los que precisen información más profunda.

TRANSPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYETICOS

El unico tratamiento curativo de la ECF es el trasplante de medula osea (TMO). Ladecision de realizar el procedimiento viene dada fundamentalmente por la edad delpaciente, su estado clinico y la disponibilidad de un hermano HLA compatible. Aunque losresultados globales del TMO de hermano identico son satisfactorios, el procedimientocomporta un riesgo de morbi/mortalidad, siendo el fallo de injerto y la enfermedad deinjerto contra huesped las complicaciones principales. La toxicidad del procedimiento enpacientes con formas avanzadas de la enfermedad puede ser muy grave. Aun asi lavariabilidad e impredictibilidad del curso clinico hacen dificil establecer la decision y elmomento optimo para el trasplante.

La fuente estándar de progenitores hematopoyéticos es la médula ósea. Recientemente la sangre de cordón umbilical de hermano HLA-idéntico ha demostrado ser una fuente válida para el trnasplante en estos pacientes.

La sangre periférica no se considera una fuente de progenitores adecuada

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Diferentes tipos de transplante: Transplante de médula ósea de hermano idéntico Transplante de sangre de cordón umbilical Transplante de donante no emparentado

OTROS ASPECTOS DE LA ENFERMEDAD Evaluación psicosocial Educación sanitaria

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