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Revista Colombiana de Psiquiatría

ISSN: 0034-7450

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Asociación Colombiana de Psiquiatría

Colombia

Cacabelos, Ramón

Enfermedad de Alzheimer. Presente terapéutico y retos futuros (segunda parte)

Revista Colombiana de Psiquiatría, vol. XXX, núm. 4, 2001, pp. 323-350

Asociación Colombiana de Psiquiatría

Bogotá, D.C., Colombia

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revista colombiana de psiquiatrÍa / vol. xxx / nº 4 / 2001 323323323323323

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

* Centro de Investigación Biomédica EuroEspes (CIBE). Instituto para Enfermedades del Sistema Nervioso Central. 15166-Bergondo, La Coruña, España.E-mail: [email protected]

ENFERMEDAD DE ALZHEIMERENFERMEDAD DE ALZHEIMERENFERMEDAD DE ALZHEIMERENFERMEDAD DE ALZHEIMERENFERMEDAD DE ALZHEIMERPRESENTE TERAPÉUTICO Y RETOS FUTUROS

(SEGUNDA PARTE)

RAMÓN CACABELOS *

En los últimos 20 años la Enfermedad de Alzheimer pasó de ser el paradigmadel envejecimiento normal -aunque prematuro y acelerado-, del cerebro,para convertirse en una enfermedad auténtica, nosológicamente bien defini-da y con una clara raíz genética. La enfermedad afecta hoy a más de 20millones de personas, tiene enormes consecuencias sobre la economía de lospaíses y constituye uno de los temas de investigación más activos en el áreade salud.

Este artículo revisa el conocimiento actual sobre el tema. En esta primeraparte se analizan su epidemiología, patogenia y genética; se enumeran lostemas prioritarios de investigación; se revisa su relación con el concepto demuerte celular programada (apoptosis) y se enumeran los elementos indis-pensables para el diagnóstico.

Palabras Clave:Enfermedad de Alzhaimer; Demencia; Genética.

ALZHEIMER´S DISEASECURRENT THERAPY AND FUTURE CHALLENGES

(SECOND PART)

In the last 20 years, Alzheimer´s disease is no longer the paradigme of normalbrain ageing -even though premature and fast. It became an authenticdisease, nosologically well defined, and with a dear genetic root. Nowadays,this disease affects more than 20 million people, with enormous economicalconsequences in different countries and constitutes one of the more activetopics of research in the field of health.

This paper is a review of the current knowledge on the subject. The first partstudies its epidemiology, pathogenia and genetics; priority topics ofinvestigation are here listed; links betweenn Alzheimer and programmedcell death (apoptosis) are discussed, and essential diagnostic elements arepresented.

Key Words: Alzheimer´s Disease; Dementia; Genetics.

ARTÍCULOE S P E C I A L

324324324324324 revista colombiana de psiquiatrÍa / vol. xxx / nº 4 / 2001

CACABELOS RAMÓN

TRATAMIENTO

Los estudios iniciales de Summers etal (1981) con tetrahidroaminoacridi-na, que se basaban en la idea de quela EA era un trastorno colinoprivo,dieron lugar a la primera generaciónde fármacos anti-demencia (Cacabe-los, 1995b; Cacabelos et al., 1994).Desde 1993 sólo cuatro fármacos deacción anticolinesterásica (tacrina,donepezilo, rivastigmina, galantami-na) han sido aprobados por la FDA.Sin embargo, desde entonces, nuevosy sugestivos datos sobre su etiopato-genia han ido viendo la luz y han con-vertido a la EA en la entidad poligé-nica y multifactorial que hoy conoce-mos. Para ella se han planteado di-versas formas de lucha farmacológi-ca.

El desarrollo de la primera genera-ción de fármacos anti-demencia (Ca-cabelos et al., 1994; Cacabelos, 1995a)ha servido para:

• Caracterizar perfiles farmacológicosde medicamentos con potencial acti-vidad antidegenerativa y procogniti-va a nivel cerebral.

• Definir criterios operativos estan-darizados para la puesta a prueba defármacos neuroprotectores.

• Desarrollar diversos instrumentosde medida para monitorización far-macológica.

• Iniciar nuevas líneas de intervenciónfarmacológica no convencional sobreel sistema nervioso, ajenas al concep-to clásico de los psicofármacos.

No puede decirse que los últimos 20años de investigación farmacológicaanti-EA hayan sido exitosos, puestoque los anticolinesterásicos no hanprobado ser fármacos altamente efi-caces ni globalmente seguros. Pero sudesarrollo ha servido para asentar lasbases de una nueva neurofarmacolo-gía orientada a preservar la integri-dad funcional del sistema nervioso.En el mercado internacional prevale-ce el poder hegemónico de los anti-colinesterásicos, pero la pluralidadetiopatogénica de la EA ha hecho queen muchos países se hayan desarro-llado otros productos anti-demenciade uso corriente, que no han alcanza-do el ámbito mundial debido más arazones corporativas y económicasque a razones de eficacia y seguridad(Cacabelos et al., 2000).

Desde un punto de vista farmacoeco-nómico, los anticolinesterásicos ape-nas están contribuyendo a un ahorrodel 1-5%, dependiendo del tipo deestudio, los parámetros analizados, elgrado de deterioro y el país en que serealice (Wimo et al., 1998; Cacabeloset al., 1999a). Y esto en una enferme-dad en la cual el paciente y su familiasuelen costear el 60-80% de los gas-tos directos e indirectos (Cacabelos etal., 1998a). Según un reciente estudiode Kinosian et al, en el que se anali-zan los costos a 10 años, la atenciónglobal por EA en mujeres costaría un70% más que en hombres (US 75.000vs. US 44.000).

La investigación terapéutica de la EAgira en torno a cuatro grandes estra-tegias: tratamiento de los trastornos



cognitivos, tratamiento de los trastor-nos no cognitivos, tratamientos nofarmacológicos (psicológico, funcio-nal, neuro-rehabilitador), y planes deprevención. En otro orden de priori-dades, se contemplan los programasde institucionalización temporal oparcial (centros día, hogares de aco-gida), la asistencia domiciliaria y lainstitucionalización crónica (residen-cias y centros especializados).

ESTRATEGIASTERAPÉUTICAS

Dentro de las estrategias terapéuticasde tipo farmacológico cabe diferen-ciar las siguientes modalidades: tra-tamiento paliativo, tratamiento sinto-mático, tratamiento sustitutivo, tra-tamiento multifactorial, y tratamien-to etiopatogénico (Cacabelos, 1991,1994, 1995, 1997; Cacabelos et al.,1994, 1999a,b,c, 2000). (Tabla 8).

TRATAMIENTO PALIATIVO

El tratamiento paliativo consiste en laadministración de agentes neuropro-tectores y vasoactivos que protegenal cerebro de a eventos patogénicosterciarios y cuaternarios (insuficien-cia cerebrovascular, alteraciones en lahomeostasis del calcio iónico, excito-toxicidad mediada por glutamato,formación de radicales libres, fenó-menos neuroinmunes e inflamato-rios). Este grupo de fármacos inclu-ye las siguientes categorías farmaco-lógicas:

1) Potenciadores neurometabólicos,representados por los agentes nootro-pos (p.e., piracetam) (Herrschaff,1998).

2) Reguladores neurovasculares,como agentes vasoactivos y antago-nistas del calcio, para favorecer laperfusión cerebral y optimizar la fun-ción cerebrovascular.

3) Fármacos con potencial efecto neu-roprotector, como los detectores deradicales libres (idebenona)(Adkins& Noble, 1998), antioxidantes natu-rales (vitamina E) (Morris et al., 1998),y fosfomonoésteres y/o nucleótidosendógenos (CDP-colina, L-acetilcar-nitina, fosfatidilserina) (Alvarez et al.,1998, 1999; Cacabelos et al., 1994,1995, 1996a).

4) Neuroinmunotrofinas naturalescon actividad pleiotrópica (anapsos/calagualina, cerebrolisina) (Alvarez etal., 1997, 2000; Windisch et al., 1998,1999).

5) Inmunotrofinas sintéticas (propen-tofilina) (Noble & Wagstaff, 1997)

6) Antagonistas NMDA (memantina),(Cacabelos 1994, 1997; Cacabelos etal., 1999a,c, 2000).

En la población senil deben usarsecon prudencia los antagonistas delcalcio por el riesgo de procesos can-cerosos asociado con estos medica-mentos (Pahor et al., 1996) y por losepisodios de hipotensión que puedenproducir, incluso a dosis convencio-nales, con la consecuente caída de laperfusión cerebral. Algunos autoresdel Sys-Eur (Systolic Hypertension inEurope) sostienen que los antagonis-tas del calcio pueden prevenir la de-mencia senil (Forette et al., 1998; Leys& Pasquier, 1999), aunque este efecto


CACABELOS RAMÓN

Tabla 8

Estrategias terapéuticas potenciales en la enfermedad de Alzheimer

1. Tratamiento paliativoPotenciadores neurometabólicos

Agentes nootroposReguladores neurovasculares

Antagonistas del calcioSustancias vasoactivasDe SíntesisNaturales

NeuroprotectoresAntioxidantesAgentes anti-excitotóxicosFosfolipidosFosfomonoésteresNucleotidos endógenos

2. Tratamiento sintomáticoansioliticosAntidepresivosNeurolépticos Reguladores del sueño

HipnóticosSincronizadores dc ritmos circadianos

Agentes antiparkinsonianosFarmacos anticonvulsivos

3. Tratamiento sustitutivoPotenciadores colinérgicos

Precursores de la síntesis de acetilcolinaAgonistas dc receptores colinérgicos

Agonistas nicotinicosAgonistas muscarínicos

Inhibidores de la acetilcolinesterasaPotenciadores monoamiérgicos

Precursores de monoaminasAgonistas/antagonistas de receptores monoaminérgicosInhibidores enzimáticos

Reguladores indolaminérgicosPotenciadores neuropeptidérgicos

NeuropéptidosAnálogos peptidérgicosInhihidores enzimaticos

Inhibidorcs de la prolil-endopeptidasaReguladores aminoacidérgicosReguladores glutamatérgicos

Moduladores GABAérgicosModuladores de receptores ionotrópicos

Antagonistas NMDAAMIPAkinas

Moduladores dc receptores metabotrópicosReguladores de moléculas transportadoras de glutamato

4. Tratamiento multifactorialCombinación de fármacos con mecanismos dc acción múltiple

5. Tratamiento pleiotrópicoNeuroinmunotrofinas

VegetalesBioproductosBioderivados marinosAgentes sintéticos

6. Agentcs anti-inflamatorios7. Tratamiento hormonal sustitutivo

EstrógenosProgestágenosGRF/GH

8. Agentes neurotróficosNGF/BDNF/NT-3/FGF/IGF

9. Tratamiento etiopatogénicoAgentes reguladores de eventos patogénicos primarios y secundarios



preventivo dista mucho de estar pro-bado. Estudios recientes indican quealgunos procesos de aprendizaje aso-ciativo se correlacionan con cambiosen el voltaje neuronal dependiente decorrientes de potasio, fosforilaciónmediada por proteína-C-kinasa, sín-tesis de calexcitina (proteína de unióna GPT y calcio), y aumento de la ex-presión del CARC-II (calcium-relea-sing ryanodine receptor type II), cu-yos eventos moleculares parecen es-tar alterados en la EA, modificandola excitabilidad dendrítica, la eficaciasináptica y la consolidación y alma-cenamiento de memoria asociativa(Alkon et al., 1998). Si estos hallazgosse ratifican sería interesante profun-dizar en los mecanismos neurodege-nerativos asociados a EA y buscarnuevas alternativas terapéuticas conotras modalidades de antagonistasdel calcio.

En la actualidad, la mayoría de estosfármacos (amlodipino, bepridil, dil-tiazem, felodipino, isradipino, nicar-dipino, nifedipino, nimodipino, nisol-dipino, verapamilo) comparten lapropiedad de bloquear el flujo delcalcio iónico a través de los canales Lde la membrana. Hay varios otroscanales a los cuales los antagonistasdel calcio no se unen: los canales Nen tejido neuronal, los canales P enlas células de Purkinje y los canales Ten las estructuras nodales del cora-zón y del músculo liso vascular (Al-bernethy & Schwartz, 1999). Aunqueen muchas neuronas la entrada decalcio iónico a través de los canales Lestimula la transcripción de CREBpor activación de una ruta calmodu-

lina-dependiente, la entrada selecti-va de calcio a través de los canalesP/Q es responsable de la activaciónde la síntesis y expresión de sintaxi-na, una proteína presináptica que re-gula la liberación de varios neuro-transmisores (Sutton et al., 1999). Porello, la búsqueda de nuevos antago-nistas que actuasen sobre los canalesP/Q podría ser de utilidad en la in-vestigación de los mecanismos delcalcio en los procesos neurodegene-rativos.

Todos los antagonistas del calcio quese usan para el tratamiento de hiper-tensión, angina de pecho, arritmiassupraventriculares, hemorragia suba-racnoidea, infarto de miocardio y ac-cidentes cerebrovasculares, se meta-bolizan en el hígado por acción delcitocromo P450 CYP3A. Bepridil yverapamilo disminuyen el aclara-miento de digoxina. Diltiazem y ve-rapamilo interaccionan con carbama-zepina, antihistamínicos (astemizol,terfenadina), cisaprida, quinina, inhi-bidores de la HMG-CoA reductasa(atorvastatina, lovastatina, simvasta-tina), agentes inmunosupresores (ci-closporina, tacrolimus), beta-blo-queantes (metorpolol, propranolol),inhibidores HIV-proteasa (indinavir,nelfinavir, ritonavir, saquinavir) yteofilina, disminuyen su aclaramien-to metabólico e incrementan la expo-sición al fármaco activo. Por otra par-te, cimetidina, sulfinpirazona, rifam-picina, fenitoína, fenobarbital, keto-conazol, itraconazol, determinadostrastornos hepáticos y la edad avan-zada tienden a alterar el metabolis-


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mo de los antagonistas del calcio(Abernethy & Schwartz, 1999).

TRATAMIENTO SINTOMÁTICO

El tratamiento sintomático se dirigea paliar los síntomas no cognitivos dela demencia (trastornos de conducta,agitación, depresión, ansiedad, ideasdelirantes, alucinaciones, trastornosdel sueño, trastornos psicomotrices)(Cacabelos, 1997; Cacabelos et al.,1996c, 1997). Los trastornos no cog-nitivos de la EA son la principal cau-sa de institucionalización, incremen-tan la carga psicológica familiar, de-terioran la calidad de vida del enfer-mo y la familia, requieren la adminis-tración de fármacos psicotropos, au-mentan los costos directos e indirec-tos y aceleran el deterioro cognitivo(Cacabelos et al., 1996c, 1997).

Los fármacos para tratamientos sin-tomáticos más frecuentes en la EAson: antidepresivos, ansiolíticos, neu-rolépticos, hipnóticos, anticonvulsi-vantes y antiparkinsonianos. Su ad-ministración añade complicaciones ala evolución de la EA y la mayoría deellos aumenta el deterioro cognitivo.Por ejemplo, la toma de inhibidoresselectivos de la recaptación de sero-tonina (fluoxetina, fluvoxamina, pa-roxetina, sertralina), aminas secunda-rias tricíclicas (nortriptilina, protrip-tilina, desipramina) o aminas tercia-rias tricíclicas (amitriptilina, clomi-pramina, doxepina, imipramina, tri-mipramina) se asocia a un notableaumento del riesgo de caídas y frac-turas de cadera en ancianos (Liu etal., 1998; Thapa et al., 1998). Muy po-

cos estudios bien controlados hanevaluado las ventajas y desventajasde su uso en la EA.

Entre 50 y 60% de los ancianos condepresión pueden beneficiarse deltratamiento antidepresivo, pero un30% experimentan efecto placebo ysintomatología residual asociada aefectos secundarios (Schneider et al.,1995). Los ancianos deprimidos tam-bién muestran una clara actividadanticolinérgica en respuesta a antide-presivos. Los inhibidores selectivosde la recaptación de serotonina sonmenos anticolinérgicos que los anti-depresivos tricíclicos (Pollock et al.,1998), aunque ambas modalidadesfarmacológicas presentan un nivelsimilar de eficacia en pacientes de-mentes con depresión (Katona et al.,1998).

Las benzodiacepinas (alprazolam,bromazepam, clorazepato, diazepam,lorazepam, oxazepam y prazepam)son los fármacos más empleados enel tratamiento de síntomas de ansie-dad. Todas deterioran las funcionescognitivas, reducen los niveles deatención y concentración y alteran lacoordinación psicomotriz. Sus reac-ciones adversas más comunes inclu-yen: sedación excesiva, ataxia, amne-sia anterógrada, ansiedad e insomnioparadójicos, adicción y tolerancia,desinhibición conductual, confusióny delirium (Bond, 1998). Para evitaralgunos de estos efectos se han desa-rrollado otros compuestos ansiolíti-cos, entre los que cabe destacar lossiguientes: Beta-carbolinas (abecar-nil), fármacos que actúan sobre recep-



tores serotonérgicos, como agonistasparciales 5-HT1A (buspirona, gepiro-na, ipsapirona), bloqueantes 5-HT2(carbipramida, nefazodona, ritanseri-na), bloqueantes 5-HT3 (ondansetron,tropisetron, zacopride, ricasetron),fármacos que actúan sobre los recep-tores CCK (colecistokinina), antago-nistas NPY (neuropéptido Y) y CRF(corticotrophin-releasing factor) (Mi-llet et al., 1998).

Las interacciones de neurolépticoscon estabilizadores del humor (litio,valproato, carbamazepina, haloperi-dol, clozapina, risperidona, olanzapi-na, benzodiacepinas, gabapentina,lamotrigina) suelen ser complejas,muy frecuentes y potencialmente pe-ligrosas (Freeman & Stoll, 1998). Al-gunos autores (Devanand et al., 1998)encuentran una respuesta favorable(50-60%) al haloperidol a dosis de 2-3 mg/día en pacientes dementes enlos que provoca claros síntomas deextrapiramidalismo secundario. Elriesgo de caídas y fracturas tambiénaumenta con neurolépticos. En pa-cientes tratados con antipsicóticosconvencionales y atípicos es frecuen-te ver un aumento del deterioro cog-nitivo. BZDs, antidepresivos, antip-sicóticos y anticonvulsivos puedengenerar desinhibición conductual,akatisia, hiperactividad paradójica,estados confusionales, y disfuncióncognitiva.

En el caso de los neurolépticos debeprestarse atención a la acatisia, diski-nesia tardía, sedación, hipotensión,sequedad de boca, visión borrosa,constipación, retención urinaria, ex-

trapiramidalismo, deterioro cogniti-vo y disminución del umbral epilep-togénico (Bond, 1998; Sweet & Pollok,1998; Stoppe et al., 1999). Los neuro-lépticos atípicos (clozapina, risperi-dona, olanzapina, sertindol, quetiapi-na, ziprasidona) inducen menos efec-tos extrapiramidales que los neuro-lépticos clásicos, con respuestas tera-péuticas similares (Sweet & Pollok,1998; Stoppe et al., 1999). Los antipsi-cóticos sufren reacciones metabólicasde fase I y II para activar y desactivarmetabolitos. Las reacciones oxidati-vas de fase I dependen de las enzi-mas del sistema citocromo P450.

Las interacciones farmacológicas másimportantes de los antipsicóticos ocu-rren con: agentes anticolinérgicos (bi-periden, piroheptina, trihexiperidilo,prometazina, profenamina), anticon-vulsivantes (carbamazepina, fenobar-bital, fenitoína, ácido valproico), an-tidepresivos (triclícicos, inhibidoresde la recaptación de serotonina), an-tihipertensivos (beta-bloqueantes,verapamilo, clonidina, metildopa,guanetidina, captopril, diltiazem,enalapril, nifedipino, nisoldipino),antituberculosos (isoniazida, rifampi-cina, etambutol), ansiolíticos (alpra-zolam, flunitrazepam, etizolam,cloxazolam, diazepam, nitrazepam,buspirona), antagonistas beta-adre-nérgicos (propranolol, pindolol), an-tihistamínicos (cimetidina), litio y ta-baco (ZumBrunnen & Jann, 1998). Losantihipertensivos (antagonistas delcalcio, diuréticos) y antiepilépticos perse pueden deteriorar funciones cog-nitivas (Bonn, 1997). Los neurolépti-cos aumentan un 6.4% la atrofia fron-


CACABELOS RAMÓN

tal por cada 10 gramos de fármacoadicionales tomados a lo largo de lavida (Madsen et al., 1998).

Una alternativa a los hipnóticos con-vencionales en la EA podría ser lanueva generación de reguladores delsueño no benzodiacepínicos con ac-tividad agonista sobre los receptoresde melatonina (p.e., S-20098). Estosreguladores de ritmos circadianoscarecen de actividad BZD y actuancomo agonistas melatoninérgicos so-bre el núcleo supraquiasmático delhipotálamo y la glándula pineal (Sacket al., 1996). Las funciones biológicasy los procesos fisiopatológicos en losque parece actuar la melatonina in-cluyen: sueño, ritmos circadianos,humor, madurez sexual, reproduc-ción, cáncer, respuesta inmune y en-vejecimiento (Brzezinski, 1997; Grad& Rozenweight, 1993). Lo que se per-sigue con potenciales agonistas me-latoninérgicos en la EA es regular losritmos circadianos sin alterar funcio-nes cognitivas (Slotten & Krekling,1996).

La administración de levodopa a pa-cientes EA con síntomas parkinsonia-nos o a pacientes con demencia tipoLewy puede provocar efectos neuro-tóxicos por incremento de estrés oxi-dativo en sujetos susceptibles (Fahn,1997). De igual manera, muchos agen-tes anticonvulsivantes (fenobarbital,primidona, fenitoína, carbapazepina,ácido valproico, clobazam, clonaze-pam, etosuximida, vigabatrina, gaba-pentina, lamotrigina, topiramida,felbamato) pueden inducir efectos

adversos de tipo psiquiátrico, déficitde memoria y encefalopatía (Cacabe-los et al., 2000; Wong et al., 1997). Porsu parte, muchos medicamentos deuso corriente producen efectos anti-colinérgicos notorios en ancianos (Ca-cabelos et al., 2000; Dalvi & Ford,1998).

TRATAMIENTO SUSTITUTIVO

Los fármacos incluidos en esta cate-goría se usan para reponer sistemasde neurotransmisión deficitarios yconstituyen la primera generación defármacos antidemencia. Están repre-sentados fundamentalmente por losagentes anticolinesterásicos. El trata-miento sustitutivo se clasifica en cua-tro grupos principales:

1) Potenciadores colinérgicos paraaumentar la neurotransmisión me-diada por acetilcolina: (a) precurso-res de síntesis (lecitina, CDP-cholina,L-acetil-carnitina); (b) agonistas mus-carínicos (xanomelina, sabcomelina,milamelina, SB-202026); (c) agonistasnicotínicos (ABT418); e (d) inhibido-res de la acetilcolinesterasa (tacrina,donepezilo, rivastigmina, metrifona-to, eptastigmina, galantamina).

2) Potenciadores monoaminérgicos.Son de escasos uso y eficacia en la EA(selegilina, lazabemida).

3) Potenciadores neuropeptidérgicos.Tiene uso limitado por problemas far-macocinéticos y farmacodinámicos(vida media corta, rápida degrada-ción por endopeptidasas, efectos ad-versos y alto costo).



4) Reguladores aminoacidérgicos: (a)GABAérgicos; (b) glutamatérgicos(antagonistas NMDA, memantina;AMPAkinas)

(Cacabelos, 1989, 1991, 1995; Cacabe-los et al., 1988, 1992b, 1994,1999a,c,2000).

INHIBIDORES DEACETILCOLINESTERASA (IACE)

La primera generación de fármacosantidemencia se inició con los IACEcuando tacrina, tetrahidroaminoacri-dina, THA, a dosis de 40-160 mg/día,fue aprobada por la FDA en 1993(Knapp et al., 1994; Gracon et al.,1998). En los años sucesivos se intro-dujeron otros compuestos IACE,como donepezilo, un derivado ben-zilpiperidínico, a 5-10 mg/día (Bry-son & Benfield, 1997; Ham, 1997; Ro-gers et al., 1998); rivastigmina, underivado del carbamato, a 6-12 mg/día (Corey-Bloom et al., 1998; Anandet al., 1996; Sramek et al., 1996); me-trifonato, un compuesto organofosfo-rado, a 30-60 mg/día (Morris et al.,1998); eptastigmina, carbamato, 40-60mg/día (McClellan & Benfield, 1998);galantamina, alcaloide terciario, a 20-45 mg/día (Wilcock & Wilkinson,1997); y velnacrina, aminoacridina, a150-225 mg/día (Murphy et al., 1991).

La integración de varios ensayos clí-nicos multinacionales con tacrina,donepezilo y rivastigmina para eva-luar su eficacia como potenciadorescognitivos tras 24-30 semanas de tra-tamiento arrojó las siguientes conclu-siones: deterioro relevante: 5-10% (10-30% en placebo); ausencia de cam-

bios: 50-60% (30-50% en placebo);mejoría clínica modesta: 20-50% (10-30% en placebo); y mejoría notable:10-20% (1-10% en placebo) (Kurtz,1998). Globalmente, el porcentaje demejoría en los pacientes tratados os-cila entre el 25% y el 50%, con un 10-70% de abandonos y un 10-50% deefectos secundarios en los grupos quecompletan tratamiento (Giacobini,1998, 1999; Sramek & Cutler, 1999;Mayeux & Sano, 1999).

El valor predictivo de los IACEs enla EA se basa en los siguientes pará-metros: tratamiento potencialmenteefectivo en un 20-40% de los casos deEA leve o moderada, disminución delritmo de deterioro cognitivo, mante-nimiento de la competencia para ac-tividades de la vida diaria durantelargos periodos de tiempo, mejoría dela calidad de vida del paciente y sufamilia, disminución de la sobrecar-ga familiar, disminución de costos enatención comunitaria y retraso en laadmisión en centros para atencióncrónica (Knapp et al., 1998).

Los predictores de respuesta a IACEsincluyen: concentración plasmáticadel fármaco, tensión arterial antes deltratamiento, medidas de neuroima-gen dinámica (PET/SPECT), bioquí-mica sanguínea e inhibición de la ac-tividad acetilcolinesterásica en hema-tíes (Schachter & Davis, 1999). Nin-guno de estos predictores es específi-co para ser utilizado con fines clíni-cos a las dosis adecuadas siguiendolas instrucciones internacionalmenteaceptadas como métodos de optimi-zación terapéutica con IACEs en la


CACABELOS RAMÓN

EA (Schachter & Davis, 1999; Mayeux& Sano, 1999).

Otros IACEs en desarrollo son: Hu-perazina A, un alcaloide extraído deLycopodium presente en la plantachina Qian Ceng Ta (Huperzia serra-ta) (Tang et al., 1999; Tang & Han,1999); Eptastigmina (MF-201; heptil-fisostigmina); Quilostigmina (NXX-066), otro análogo de fisostigmina(Sramek et al., 1999) y galantamina,un alcaloide terciario ya aprobadopara tratamiento de EA (Wilcock etal., 1997).

Otros potenciadores colinérgicos endesarrollo son los agonistas muscarí-nicos (AMUS) y nicotínicos (ANIS).Para el desarrollo de AMUS se hanelegido los receptores m1-m5 AchRcomo blanco, pero las experienciasiniciales con la primera generación deAMUS (arecolina, betanecol, oxotre-morina, pilocarpina, RS-86) fuerón unfracaso por problemas farmacociné-ticos y farmacodinámicos. La segun-da y tercera generación de AMUS in-cluyen antagonistas muscarínicosM1AchR altamente selectivos (xano-meline, McN-A-343, AF102B/cevi-

meline, AF150(S), AF151, YM-796,PD-151832, sabcomeline/SB-202026,milameline/CI-979). La activación delos receptores m1 por alguno de es-tos AMUS aumenta la hidrólisis delfosfatidilinositol, la liberación de áci-do araquidónico, el calcio intracelu-lar, el procesamiento no amiloidogé-nico del APP, la desfosforilación dela proteína tau, la formación de neu-ritas y la actividad AMPc (Fisher etal., 1998; Fisher, 1999).

Los ANIS en desarrollo son de natu-raleza química diversa. El grupo in-cluye fármacos que actúan sobre lassubunidades a3b4 y a4b2 de los re-ceptores nicotínicos, como los com-puestos ABT-418 y ABT-089, agonis-tas a7 selectivos (ARR17779),RJR1734, RJR2403 (metanicotina),RJR2557 y SIB1553A, un agonista b4en fase I para EA (Wonnacott & Mar-ks, 1999; Siddiqui & Levey, 1999). (Ta-bla 9).

TRATAMIENTOMULTIFACTORIAL

El tratamiento multifactorial consis-te en la administración conjunta devarios medicamentos para aprove-

Tabla 9

Los inhibidores de acetilcolinesterasa (IACEs) en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

Fármaco Dosis vida media Mejoría abandono Efectos(mg/día) (%) (%) Adversos (%)

Tacrina 80-160 4 hrs 30-50 50-73 50-58Eptastigmina 45 30 12 35Donepezilo 5-10 70 hrs 25 25 13Rivastigmina 6-12 10 hrs 31 17-27 28Metrifonato 30-60 60 días 35 2-21 2-12

Adaptado de Cacabelos Et al. 2000



char las propiedades complementa-rias de cada uno de ellos (Tabla 10).Esta pauta terapéutica es útil tantopara EA como para Demencia Vas-cular y debe adaptarse a las caracte-rísticas individuales de cada pacien-te, teniendo en cuenta patologías con-comitantes (Cacabelos, 1994, 2000b).Una estrategia de amplio uso en Es-paña es la asociación de CDP-colina,piracetam y anapsos. En estudiosprospectivos de más de 2 años deduración se ha visto que la asociación

Este tratamiento es bastante seguro,sin efectos secundarios relevantes yeconómicamente razonable. Con él seenlentece el curso de la enfermedaden un 15-30%, con una respuesta te-rapéutica positiva en el 40-60% de losenfermos. Los resultados son mejoresen DV que en EA (Cacabelos, 2000b).

Como en la mayoría de los tratamien-tos antidemencia, los mejores resul-tados se obtienen en casos leves omoderados y durante los primeros 18

de CDP-colina (500 mg/día), pirace-tam (2-4-4.8 g/día) y anapsos/cala-gualina (360-720 mg/día) es útil enpacientes EA y DV (Cacabelos, 1994).

meses de tratamiento. Luego, para elefecto de la intervención farmacoló-gica multifactorial, van declinando.Este fenómeno también suele obser-

Tabla 10

Tratamiento multifactorial en la enfermedad de Alzheimer

ESTRATEGIA FARMACO MECANISMO DOSIS

NEUROPROTECCION Piracetam Pleitrópico 2.4-4.8 gCDP-Colina Pleiotrópico 0.5-1.0 g

POTENCIACION Donepezilo IACE 5-10 mgCOLINERGICA Rivastigmina IACE 6-12 mg

tacrina IACE 80-120 mg

PROTECCION Nimodipino Antagonista calcio 30-60 mgCEREBROVASCULAR Nicardipino Antagonista calcio 20-40 mg

Nicergolina Pleitrópico 10-15 mg

REGULACION Anapsos Pleiotrópico 360-720 mgNEUROINMUNOTROFICA Carebrolisina Pleiotrópico 30 ml

SUPLEMENTACION Vitamina Bl Metabólico 100-300 mgVITAMINICA Vitamina B6 Metabólico 100-300 mg

Vitamina B12 Metabólico 1-5 mgVitamina A Metabólico 50-150.000 UIVitamina E Antioxidante 100-500 UI

ANTIOXIDANTE Vitamina E Antioxidante 300-600 UIIdebenona Scavenger RL 270-360 mg

HEMOPROTECCION Acido Fólico Metabolic 1000-3000 ugAcetilsalicilato Antiagregante 75-250 mg

Adaptado de Cacabelos et al., 2000


CACABELOS RAMÓN

varse con otros fármacos, lo cual pa-rece indicar que las neuronas en pro-ceso de degeneración tienden a res-ponder a estímulos farmacológicosdurante un tiempo limitado y dismi-nuyen su capacidad de respuesta te-rapéutica de forma progresiva con elpaso del tiempo.

ESTUDIOS SELECTIVOS CONCOMPUESTOS NO-COLINÉRGICOS

Basados en la etiopatogenia de la EAy en el potencial neuroprotector deuna serie de productos, se están rea-lizando estudios con nucleótidos en-dógenos y fosfomonoésteres (CDP-colina), antagonistas NMDA (me-mantina) y AMPAkinas, neuroinmu-notrofinas (anapsos/calagualina, ce-rebrolisina, propentofilina, celastrol),agentes anti-inflamatorios (AINES,inhibidores de COX-2, agentes blo-queantes de IL-1), factores neurotró-ficos (NGF, BDNF, NT-3, IGF, FGF),neuropéptidos naturales y sintéticos,somatotropinas, inhibidores de pro-lilendopeptidasa, compuestos pleio-trópicos de naturaleza diversa, pro-ductos naturales (ginkgo biloba) yterapia hormonal con estrógenos yprogestágenos (Mulnard et al., 2000;Alvarez et al., 1997, 1998, 1999, 2000;Cacabelos et al., 1992a,b, 1993a,b,1995, 1999a,c, 2000).

ESTRATEGIASETIOPATOGÉNICAS

Las estrategias terapéuticas etiopato-génicas se orientan al desarrollo defármacos capaces de neutralizar loseventos patogénicos primarios y se-

cundarios subyacentes al procesoneurodegenerativo de la EA (Cacabe-los et al., 2000). En esta categoría seincluyen las siguientes modalidadesde nuevos productos farmacéuticos:

Inhibidores de secretasas y scaven-gers de PBA. Entre los inhibidores dela proteasa aspártica memapsina-2(beta-secretasa), se encuentran dosproductos desarrollados en la Okl-ahoma Medical Research Founda-tion, conocidos como OM991 yOM992 (Dorrell, 2000). De candenteactualidad es el procedimiento de in-munización frente a PBA desarrolla-do por el grupo de Dale Schenk enanimales transgénicos PDAPP quesobreexpresan APP humano mutado(P717V), con lo que se pretende pre-venir la formación de depósitos ami-loideos en cerebros con EA (Schenket al., 1999, 2000). Teóricamente, laneurotoxicidad PBA puede inhibirseen parte con tachikininas, factoresneurotróficos, antagonistas NMDA,antioxidantes, hormonas esteroideasy la nueva generación de beta-breakers (iAb11/LPFFD) (Soto et al.,1998; Soto, 1999).

Reguladores del sistema proteasa-ubiquitina. La ruta de la ubiquitinaes la principal ruta proteolítica ener-gía-dependiente para la desintegra-ción de las proteínas en el proteaso-ma 26S, donde se autocompartimen-talizan las proteasas (Lupas et al.,1997). Las subunidades de la ATPasa(unfoldasas, chaperonas inversas,chaperoninas) participan en la diso-ciación y desestructuración de lasproteínas. Igual que las chaperoninas,



varias ATPasas (C1pA, C1pX, Yta10/12) presentan propiedades similaresa las de las chaperonas. El proteaso-ma 20S actúa como la central proteo-lítica del proteasoma 26S, una protea-sa ATP-dependiente esencial para ladegradación intracelular de las pro-teínas a través del sistema ubiquiti-na. El proteasoma 26S participa en elrecambio de proteínas regulatorias yen la degradación de proteínas en fa-ses de diferenciación celular y apop-tosis (Lupas et al., 1997).

Las rutas proteolíticas dependientesde ubiquitina desempeñan funcionesesenciales en muchos procesos bioló-gicos (diferenciación celular, ciclo ce-lular, embriogénesis, apoptosis,transducción de señales, reparacióndel DNA, transporte vesicular ytransmembrana, respuestas de stress,funciones cerebrales) (Varshavsky,1997). La búsqueda de inhibidoresproteásicos capaces de destruir laacumulación de proteínas anómalasen el citoplasma neuronal, podría serde gran utilidad en la prevención deprocesos neurodegenerativos tipo EA(Alves-Rodrigues et al., 1998; Caca-belos et al., 2000; Wolozin & Behl,2000a,b). Un ejemplo de esta natura-leza podría ser los inhibidores de cal-paína postulados por Bartus (1997).

Agentes antifosforilantes y estabili-zadores del citoesqueleto neuronal.Hace mucho tiempo se sabe que losovillos neurofibrilares presentes enlas neuronas EA y en otros procesosdegenerativos son el resultado de lahiperfosforilación que sufren las pro-teínas tau, integrantes de microtúbu-

los y neurofilamentos en el citoesque-leto neuronal (Braak et al., 1994). Deigual manera se sabe que mutacionesen el gen de la proteína tau causanneurodegeneración (Vogel, 1998; Spi-llantini & Goedert, 1998). Las enfer-medades con abundantes filamentospositivos para tau, conocidas comotauopatías incluyen a EA, degenera-ción córtico-basal, demencia pugilís-tica, demencia con tangles, demenciacon tangles y calcificación, síndromede Down, demencia frontotemporal,parkinsonismo asociado a mutacio-nes 17q21, distrofia miotónica, enfer-medad de Niemann-Pick tipo C, com-plejo demencia-Parkinson de Guam,enfermedad de Pick, parkinsonismopostencefalítico, enfermedades prió-nicas con tangles, parálisis supranu-clear progresiva y panencefalitis es-clerosante subaguda (Spillantini &Goedert, 1998).

Existen seis isoformas de tau en cere-bro, que se forman por traducciónalternativa de un RNAm cuyo gen secodifica en el brazo largo del cromo-soma 17 (17q21-22). Sus mutacionesdan lugar a la demencia frontotem-poral y a la gliosis subcortical progre-siva familiar (Goedert et al.,1998,1999). Se han identificado másde 10 mutaciones exónicas e intróni-cas del gen tau en unas 20 familiascon demencia frontotemporal. Estasmutaciones parecen responsables dela incapacidad de tau para unirse amicrotúbulos y promover el ensam-blaje microtubular (Hong et al., 1998).En la EA, la hiperfosforilación de tause asociacia a degeneración neurofi-brilar. Se postula, entonces, que la


CACABELOS RAMÓN

administración de agentes antifosfo-rilantes contribuiría a neutralizar elproceso degenerativo y estabilizar elcitoesqueleto neuronal (Iqbal et al.,1997).

Tratamiento regulador de presenili-nas (PS). Las mutaciones en los ge-nes PS1 y PS2, así como polimorfis-mos intrónicos y asociaciones alélicasde riesgo, son responsables de un cre-ciente número de casos de EA (Caca-belos et al., 1999a,b,c, 2000; Prihar etal., 1999). Se han identificado más de50 mutaciones PS1, de las cuales almenos en 30 alteran el normal proce-samiento de las PSs (Murayama et al.,1999). La PS1 (463 aminoácidos) y PS2(448 aminoácidos) son proteínas de46-49 kD, que comparten una homo-logía del 67%. Las PSs son proteínasintegrales de membrana, de formaserpentina, con 8 dominios trans-membranales localizados en los com-partimentos subcelulares del retícu-lo endoplásmico y del aparato deGolgi de neuronas y otras células delreino animal. Las PSs se clivan rápi-damente por proteólisis para dar lu-gar a fragmentos N-terminales de 30kD y C-terminales de 20 kD que seacumulan en el agresoma, una estruc-tura citoplasmática que refleja estrescelular y sobrecarga del proteasoma(Haas & De Strooper, 1999). La loca-lización subcelular de las PSs en elretículo endoplásmico y en el apara-to de Golgi se sobrepone con los de-pósitos amiloidogénicos de PBA, conla cual coprecipita.

Las principales funciones biológicasde las presenilinas son: procesamien-

to del APP, regulación del tráfico pro-teico intracelular, control de señalesNotch y acción antiapoptosis (Lamb,1997; Mattson & Guo, 1999; Scheperet al., 1999; Annaert & De Strooper,1999; Wolozin & Behl, 2000a,b). LasPSs interactúan con APP, beta-cate-nina, laminina, calsenilina, filaminay Sel-10 (Scheper et al., 1999). Lasmutaciones PS no parecen afectar susfunciones intrínsecas ni causan efec-tos letales en la célula, pero incremen-tan efectos tóxicos, alteran el proce-samiento del APP conduciendo a ladeposición de PBA por alteraciónfuncional de las secretasas, incremen-tan la sensibilidad neuronal a apop-tosis, alteran la homeostasis del cal-cio iónico, producen disfunción mi-tocondrial, y generan disrupciónfuncional del sistema colinérgico y dela actividad neurotrófica del NGF(Mattson & Guo, 1999).

Las PSs se podrían comportar comosecretasas en el procesamiento delAPP. Su alteración conduciría a la for-mación de depósitos amiloideos (An-naert & De Strooper, 1999). Las PSstambién regulan las rutas de señalesNotch, relacionadas con la vehiculi-zación axónica, el crecimiento neurí-tico, la diferenciación de células neu-ronales pluripotenciales, y la madu-ración cerebral (Chenn & Walsh,1999). Mutaciones en el gen Notch3causan el CADASIL (cerebral autoso-mal dominant arteriopathy with sub-cortical infarcts and leukoencephalo-pathy). El clivaje de Notch se pareceal del APP mediado por la g-secreta-sa, y está facilitado por PSs (Annaert& De Strooper, 1999; Haass & De Stro-



oper, 1999). Los fragmentos de PS seensamblan en complejos bioactivosen el seno de los proteasomas, y losfragmentos PS libres son degradadospor caspasas proteasómicas y enzi-mas calpaínicas. Las mutaciones PS1aumentan la producción de fragmen-tos C-terminales de APP, que son lossustratos naturales de las g-secreta-sas (Wolfe et al., 1999). Cuando seproducen las mutaciones PS, los resi-duos aspartato son sustituidos porotros aminoácidos, la variante PS nosufre proteolisis, y la proteína defec-tuosa se acumula en lugar de la PSendógena, desencadenado los efectosdeletéreos característicos de mutacio-nes PS (Haass, 1999).

Por ello, la búsqueda de nuevos pro-ductos capaces de neutralizar el efec-to biológico de las mutaciones PS ola inhibición de las b-secretasas y g-secretasas asociadas a PS y APP po-dría ser de gran utilidad para frenarla cascada de eventos patogénicosque se desencadenan en las neuronasportadoras de mutaciones PS (Caca-belos et al., 2000).

Inhibición de la formación de radi-cales libres y peroxidación lipídica.El estrés oxidativo contribuye a laneurodegeneración a través de variosmecanismos (Wolozin & Behl, 2000a).En los cerebros con EA se encuentraelevada la tasa de radicales libres ylos procesos de peroxidación que le-sionan las membranas neuronales(Harkany et al., 1999). Como eventopatogénico cuaternario, el estrés oxi-dativo se asocia a deposición PBA,excitotoxicidad mediada por gluta-

mato, insultos isquémicos, fenóme-nos neurotóxicos, disregulación gené-tica, alteraciones proteolíticas y apop-tosis (Cacabelos et al., 1999; Markes-bery, 1997). La exposición de cultivosneuronales a un producto alkeno, le-tal por peroxidación lipídica, como esel E-4-hidroxi-2-nonenal, conduce a laformación de enlaces covalentes deproteínas tau con agregación ubiqui-tin-proteosómica. La sobreexpresióndel gen poliubiquitina confiere resis-tencia al peróxido de hidrógeno y elinsulto oxidativo estimula la expre-sión de genes ubiquitina-proteasoma(Alves-Rodrigues et al., 1998). A suvez, la deposición amiloidea induceestrés oxidativo en neuronas (Behl,1997; Wolozin & Behl, 2000a).

Para prevenir el daño neuronal aso-ciado al estrés oxidativo se han pro-puestos varias estrategias antioxida-tivas con dudoso éxito (Behl, 1997;Harkany et al., 1999; Makesbery,1997). Tampoco en la EA los ensayosrealizados con vitamina E asociada aotros fármacos (p.e., donepezilo, se-legilina ) ha mejorado las condicio-nes cognitivas de los pacientes (Sanoet al., 1997; Sobow et al., 1999). Qui-zá una intervención farmacológica anivel de las enzimas antioxidantes(superóxido dismutasa, catalasa, glu-tation-peroxidasa) rinda en el futuroresultados esperanzadores con efec-tos antidegenerativos.

Inhibición de productos AGE (Ad-vanced Glycation End Products). Losproductos AGE se generan medianteuna reacción no enzimática entre unazúcar cetónico o un grupo aldehido


CACABELOS RAMÓN

y grupos amino libres de proteínas oaminoácidos. Una base lábil de Schi-ff se forma y redispone en un produc-to Amadori para acabar formando unproducto AGE, como una mezcla deproteínas unidas a oxígeno y nitróge-no con compuestos heterocíclicos dealto peso molecular que se ensamblana través de reacciones de deshidrata-ción, condensación, fragmentación,oxidación, y ciclaje (Thome et al.,1999; Harrington et al., 1994). La for-mación de AGEs ocurre en ácidosnucleicos, proteínas y aminoácidos,especialmente en el SNC. Estos pro-ductos reactivos son irreversibles, al-tamente resistentes a procesos proteo-líticos y agregables y contribuyen ala formación de fibrilogénesis amiloi-dea y a la formación de NTFs (Tho-me et al., 1999; Vlassara et al., 1985,1994; Smith et al., 1994; Vitek et al.,1994).

Los receptores AGE (RAGE) son pro-teínas integrales de membrana y po-lipéptidos lactoferrínicos que se en-cuentran elevados en la EA y contri-buyen a la formación de placas seni-les, hiperfosforilación tau y aumentodel estrés oxidativo (Thome et al.,1999). El catabolismo de los AGE enel hígado se relaciona con la ApoE(Harrington et al., 1994). Según Li yDickinson (1997), la avidez de losAGE por el ApoE-4 es un mecanismoprevalente en la formación de placasseniles, donde PBA y ApoE coexisten.Algunas moléculas AGE (pirralina,pentosidina) se acumulan en las pla-cas seniles y NFTs de forma depen-diente de la edad, en neuronasneocorticales (Li et al., 1995). La po-

sibilidad de inhibir los productosAGE ha conducido al desarrollo deterapias anti-glucatiónicas con diver-sos productos: aspirina, diclofenaco,ibuprofeno, aminoguanidina, tenilse-tam, piracetam, carnosina (Thome etal., 1999; Liggins et al., 1997). Ningu-na de ellas ha alcanzado la fase deensayo clínico formal.

Tratamiento anti-apoptosis. Un cre-ciente número de estudios avala laposibilidad de que, en la base del fe-nómeno de envejecimiento celularprogramado y de la degeneraciónneuronal, se encuentre un proceso deapoptosis como una forma de preser-var a las especies de perpetuar ele-mentos deficientes en fases post-re-productivas. En fases de desarrollo laapoptosis es especialmente eficazpara eliminar a las células que ya hancumplido con su misión diferencial;en procesos oncogénicos, para des-truir a células que se escapan del con-trol genómico; en inmunología, pararegular la respuesta inmune y la me-moria linfocitaria; y en el envejeci-miento, para evitar que células defec-tuosas entren en nuevos ciclos repli-cativos (Cacabelos, 1999).

La apoptosis celular participa enmuchas patologías: trastornos cardio-vasculares, SIDA, enfermedades in-munes, inflamación, lesiones isqué-micas, síndromes mielodisplásicos,procesos hepatotóxicos, enfermeda-des intestinales, nefropatías, síndro-mes progeroides, trastornos del SNC(Barr & Tomei, 1994; Bredesen,1996a,b). La muerte celular progra-mada, asociada a apoptosis, se halla



bajo control genético (White et al.,1994; Schwartz & Osborne, 1993; Ste-ller, 1995) y puede inducirse por estí-mulos exógenos y endógenos. Ella sedesarrolla en tres fases conocidascomo de inducción, efectora y de de-gradación (Steller, 1995; Bredesen1996a,b). La maquinaria de la apop-tosis celular ha sido bien caracteriza-da en el nematodo Caenorhabditis ele-gans (Ashkenazi & Dixit, 1998). En él,los genes CED-3 y CED-4 promuevenla apoptosis, mientras que el genCED-9 la inhibe (Hengartner et al.,1992). La CED-3 es una caspasa queexiste como zimógeno. CED-4 se unea CED-3 para activarla, y CED-9 seune a CED-4 para evitar la activaciónde CED-3 (Ashkenazi & Dixit, 1998;Cacabelos et al., 2000).

Eventos claves en la apoptosis estánregulados por mecanismos mitocon-driales relacionados con la liberaciónde los activadores de caspasas y elcitocromo c, cambios en la cadena detrasporte electrónico, pérdida delpotencial mitocondrial transmembra-na, alteración en los mecanismos deóxido-reducción, y participación defamilias de proteínas proapoptóticasy antiapoptóticas (Green & Reed,1998; Davies, 1995; Reed, 1997; Kroe-mer et al., 1997). La proteína mitocon-drial Smac/DIABLO desempeña unafunción crítica en la apoptosis al eli-minar el efecto inhibitorio de IAPs(inhibitor of apoptosis proteins) so-bre caspasas (Chai et al., 2000). Elcomponente central de la maquina-ria de apoptosis es el sistema de pro-teasas, llamadas caspasas, que parti-cipan en la activación de la cascada

de eventos celulares que respondena estímulos preapoptóticos y culmi-nan en el clivaje protéico y en la des-integración celular (Thornberry &Lazebnik, 1998; Nicholson & Thorn-berry, 1997; Villa et al., 1997; Aravindet al., 1999). La Smac/DIABLO pro-mueve la activación proteolítica de laprocaspasa-3 y la actividad enzimá-tica de la caspasa-3 madura (Chai etal., 2000).

Existen al menos 13 tipos diferentesde caspasas en mamíferos que pue-den clasificarse en tres clases princi-pales: clase I: caspasa-1 (ICE), caspa-sa-4 (ICErel-II, TX, ICH-2) y caspasa-5 (ICErel-III, TY), que participan enla maduración de múltiples citokinasproinflamatorias. Clase II: CED-3 deCaenorhabditis elegans, caspasa-3(CPP32, apopain, Yama), caspasa-7(Mch3, ICE-LAP3, CMH-1); y claseIII: caspasa-6 (Mch2), caspasa-8(MACH, FLICE, Mch5), y caspasa-9(ICE-LAP6, Mch6), cuya función es laactivación de caspasas de clase II, ac-tivación de otras caspasas de clase-III, y clivaje de estructuras apoptóti-cas no-DxxD (Nicholson & Thorn-bery, 1997).

La familia Bcl-2 y otras proteínas cito-plásmicas son claves en la regulaciónde la apoptosis. La Bcl-2 es una pro-teína oncogénica que actúa inhibien-do la apoptosis a través de mecanis-mos extremadamente complejos, in-teractuando con otras proteínas parainhibir la activación de caspasas yregulando la liberación del apopto-génico citocromo c por el canal porí-nico mitocondrial (Reed, 1997; Ada-


CACABELOS RAMÓN

ms & Cory, 1998; Cacabelos et al.,2000). Por el contrario, Bax es unaproteína proapoptótica que induceapoptosis al unirse al poro de per-meabilidad mitocondrial, un canalproteináceo que participa en la regu-lación de la permeabilidad de lamembrana mitocondrial (Marzo etal., 1998).

La apoptosis se define por sus carac-terísticas únicas, diferentes de la ne-crosis, en las que hay condensacióncromatínica y fragmentación nuclear,activados por caspasas, en respuestaa estímulos proapoptóticos endóge-nos y exógenos. La apoptosis neuro-nal es un destino común en muchasenfermedades del SNC (ACVs, trau-ma encefálico, enfermedad de Parkin-son, enfermedad de Huntington, es-clerosis lateral amiotrófica, enferme-dad de Lou Gehrig, AD)(Link, 1995;Bredesen, 1996a,b; Cacabelos et al.,2000; Wolozin & Behl, 2000a,b). Tam-bién se ha propuesto que los cambiosapoptóticos que siguen a insultos ne-cróticos en el cerebro son mecánica-mente similares a los de una apopto-sis clásica ((Roy & Sapolsky, 1999).

En la EA, la activación de caspasasaumenta la producción de PBA que,a su vez, estimula la apoptosis y a lascaspasas (Haass, 1999). Las caspasaspueden ser reguladas por fosforila-ción protéica, un mecanismo altera-do en la EA que conduce a la forma-ción de NFTs. La ceramida, activadapor una reacción tipo fosfolipasa-C apartir de su precursor esfingomieli-na, puede actuar como un mediadorde muerte celular en respuesta a una

serie variada de estímulos proapop-tóticos (Hofman & Dixit, 1998; Hanun& Obei, 1995; Cacabelos et al., 2000).

En estudios recientes realizados en elCentro de Investigación BiomédicaEuroEspes (CIBE), hemos podidocomprobar que los linfocitos en la EAsufren un proceso acelerado de apop-tosis que es genotipo-dependiente, enel cual la acumulación de defectosgenéticos incrementa la tasa de pro-cesos apoptóticos. Por otra parte, lainserción de mutaciones PS1 a célu-las en cultivo induce una rápida acti-vación de apoptosis en las célulasmutadas. Puesto que las proteasas dela familia CED-3/ICE regulan losprogramas residentes de muchas cé-lulas en el SNC (Schwartz & Milligan,1996), se han convertido en potencia-les blancos terapéuticos (Nicholson,1996).

Inhibidores farmacológicos y víricosde caspasas son fármacos candidatospara regular procesos de apoptosis(Thornberry & Lazebuik, 1998; Villaet al., 1997). Algunos inhibidores decaspasas ya han sido identificados yexaminados in vitro. Entre ellos se in-cluyen inhibidores sintéticos (YVAD,DEVD, Ac-YVAD-aldehido, Ac-DEVD-CHO, Z-VAD-DCB) e inhibi-dores (víricos) naturales (CrmA, ser-pinas, p35)(Villa et al., 1997).

Los antagonistas de péptidos sintéti-cos RGD, utilizados como inhibido-res de unión a integrinas (Buckley etal., 1999), podrían bloquear los poten-tes efectos proapoptóticos de pépti-dos RGD en angiogénesis, inflama-



ción y oncogénesis. El compuestobenziloxicarbonil-Asp-CH-dicloro-benzeno (zD), un inhibidor irreversi-ble de caspasas, es capaz de salvar aneuronas hipocámpicas de la apop-tosis inducida por daño isquémico(Himi et al., 1998). Algunos produc-tos sintéticos Bcl-2 resistentes al cli-vaje por caspasa-3 pueden protegerfrente a la conversión de Bcl-2 a Baxpor inducción caspásica (Cheng et al.,1997). Inhibidores de proteasas rela-cionadas con ICE (interleukin-1 con-verting enzyme) pueden bloquear laapoptosis inducida por REAPER(Pronk et al., 1996). Diversas chape-ronas moleculares (hsp100, hsp90,hsp70, hsp40, shsp) protegen a lasproteínas frente a situaciones de es-trés que inducen amiloidogénesis(Morimoto et al., 1998) y el clivaje delAPP por caspasas puede iniciar uncircuito de retroalimentación negati-va que genere depósitos de PBA (Tan-zi, 1999).

La inhibición de caspasas con Ac-YVAD-cmk reduce la apoptosis yaumenta la supervivencia de tras-plantes de células nigrales (Schierleet al., 1999). La inhibición de la ex-presión neointimal de Bcl-x con oli-gonucleótidos antisentido induceapoptosis y regresión de la enferme-dad vascular (Pollman et al., 1998). Lainducción endógena de Bcl-xS a tra-vés del control de Bcl-x con oligonu-cleótidos antisentido permite a lascélulas sensibilizarse para entrar enapoptosis como respuesta a estímu-los nocivos. Ello sugiere la posibili-dad de regular farmacológicamentela expresión genética (Taylor et al.,

1999). Todos estos ejemplos demues-tran la posibilidad técnica de emplearprocedimientos farmacológicos paracontrolar procesos de apoptosis rela-cionados con la muerte neuronal. Dehecho, algunos tratamientos novedo-sos que se emplean actualmente enla EA poseen cierto efecto antiapop-tótico (Cacabelos et al., 2000).

FARMACOGENÓMICA

Puesto que la EA es una enfermedadpoligénica multifactorial, es altamen-te improbable que una monoterapiasea eficaz para detener el proceso demuerte neuronal prematura. En la EAconvergen diversos efectos genómi-cos en el fenómeno amiloidogénico yotros genes diferentes en procesostauopáticos. Por ello, es de suponerque la heterogeneidad fenotípica ygenotípica de la EA requiera un plan-teamiento farmacogenómico paradesarrollar estrategias terapéuticaseficaces (Roses, 2000; Cacabelos, 2000;Evans & Relling, 1999).

El fracaso terapéutico aparente conmuchos fármacos convencionalesprocede tanto de las propiedades de-ficientes de las moléculas en estudiocomo de la heterogeneidad de lamuestra de pacientes seleccionadoscon genotipo diverso. En estudiospreliminares, que utilizaron comomarcador genotípico de base alAPOE, se vio que la respuesta tera-péutica variaba en función del geno-tipo APOE-4 (Lucotte et al., 1996; Al-varez et al., 1999; Oddoze et al., 1998).En un estudio prospectivo con másde 200 pacientes durante al menos 2años hemos podido comprobar, uti-


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lizando como marcadores genómicoslos genes APOE, PS1 y PS2 con susvariantes alélicas, que la respuesta te-rapéutica en la EA a una estrategiamultifactorial es genotipo-específica:los pacientes APOE-4/4 son los peo-res respondedores y los APOE-3/4los que mejor responden al tratamien-to multifactorial. Entre los genotiposPS1 no existen diferencias significati-vas, mientras que en los genotiposPS2, aquellos pacientes portadores deun defecto genético en el exon 5 delgen PS2 (PS2+), se comportan tera-péuticamente peor que los PS2.

Estos hallazgos demuestran clara-mente que hay pacientes con EA quese pueden beneficiar de determina-dos fármacos con resultados altamen-te positivos tras 2 años de tratamien-to, como es el caso de los APOE-3/4(r=+0.013). Por ello, la recomendaciónes que la carrera farmacológica delfuturo para el tratamiento del Alzhei-mer pase por la farmacogenómica(Cacabelos, 2000; Cacabelos et al.,2000; Roses, 2000; Evans & Relling,1999), con las consideraciones éticaspertinentes (Issa, 2000).

TERAPIA GÉNICA YOLIGONUCLEÓTIDOSANTISENTIDO

Los eventos patogénicos primarios ysecundarios de la EA son teóricamen-te susceptibles de intervención conterapia génica y oligonucleótidos an-tisentido. La terapia génica se refierea los procedimientos molecularespara modificar la expresión genética,tanto por aumento de la expresión degenes terapéuticos como por inhibi-

ción de la expresión de genes deleté-ros (Tuszynski, 1998). En los proce-sos neurodegenerativos la terapiagénica podría usarse para expresargenes deficientes, compensar funcio-nes perdidas o inhibir la expresión degenes responsables de fallos metabó-licos o acumulación de sustanciastóxicas. Hasta la fecha se han emplea-do dos técnicas de terapia génica: te-rapia génica in vivo, exponiendo cé-lulas a vectores virales portadores degenes noveles y terapia génica ex vivo,en la cual son expuestos cultivos ce-lulares de tejidos biopsiados a vecto-res en cultivo para manipulación ge-nética (Tuszynski, 1998).

La terapia génica ya se ha utilizadopara revertir la diabetes insípida delas ratas Brattleboro (Geddes et al.,1999). En la EA, esta terapia sería po-tencialmente útil para: liberar facto-res neurotróficos en el cerebro, repo-ner neurotransmisores deficitarios,corregir mutaciones genéticas pun-tuales, activar genes deficientes, re-gular factores de transcripción e in-ducir la activación de neuronas em-brionarias pluripotenciales para quesustituyan a neuronas muertas (Wei-jer et al., 1999; Cacabelos et al., 2000).

También se están realizando estudiospreclínicos con oligonucleótidos an-tisentido para neutralizar procesosneurodegenerativos. Aunque se per-ciben múltiples problemas técnicosen el uso de este procedimiento tera-péutico, los eventos patogénicos pri-marios y secundarios de la EA cum-plen criterios para ensayar experi-mentalmente este tipo de interven-



ción (Branch, 1998; Russell et al., 1996;Agrawal, 1996; Taylor et al., 1999;Cacabelos et al., 2000).

TRASPLANTESNEURONALES

El trasplante de células fetales, aun-que técnicamente posible, no pareceuna estrategia razonable en la EAporque el proceso neurodegenerati-vo subyacente no es selectivo y estágenéticamente determinado en dife-rentes poblaciones neuronales (Kop-yov et al., 1998; Cacabelos et al., 2000).

Sin embargo, el trasplante selectivode neuronas pluripotentes, genética-mente manipuladas, podría asumir-se bajo determinadas circunstancias.Por ejemplo, la producción de célu-las granulares del hipocampo conti-núa a lo largo de la vida y disminuyedramáticamente en la vejez. Este pro-ceso, declinante con la edad, puededetenerse y revertirse dismuyendolos niveles de corticosteroides (Came-ron & McKay, 1999), lo cual indicaque los precursores neuronales delgiro dentado permanecen estables enla vejez, por lo que podrían se esti-mulados por neurogénesis para sus-tituir a las neuronas degeneradas(Grenough et al., 1999).

La identificación fenotípica de célu-las pluripotenciales activas en el ce-rebro adulto para transformar su es-tado trófico latente en un estado re-generativo bioactivo con oligonucleó-tidos y/o factores de transcripcióngenéticamente dirigidos, no debe ex-cluirse en el futuro (Brüstle et al.,1998),. Ya se ha podido demostrar que

células pluripotenciales humanas deorigen neural, trasplantadas, respon-den a estímulos de desarrollo, susti-tuyen a otras neuronas y expresangenes ajenos (Flax et al., 1998). Porello, es altamente probable que en elfuturo no se excluya esta posibilidadpara combatir procesos neurodegene-rativos (Snyder, 1998).

PREVENCIÓN

Existen crecientes evidencias de queel proceso degenerativo neuronal queaflige a los pacientes con EA se ins-taura muchos años antes de que laenfermedad manifieste sus síntomas(Cacabelos et al., 1999a,c, 2000; Bo-okheimer et al., 2000). Es probableque el cerebro empiece a experimen-tar cambios degenerativos una vezque deja de madurar a los 25-30 años(Braak et al., 1994), con lo que se pro-duce un intervalo de 30-40 años en-tre el inicio de la degeneración neu-ronal y el de la sintomatología clíni-ca. Este importante lapso de tiempodebe emplearse para caracterizar a lapoblación en riesgo e implementarprogramas preventivos (Thal et al.,1997; Cacabelos et al., 1999a,c, 2000;Vane et al., 1998).

Tales programas preventivos puedenser de dos clases: programas globa-les, para proteger a todo el colectivosenil y programas selectivos, paraproteger a la población con riesgogenético de demencia. Algunos paí-ses están optando por la implemen-tación de programas globales. Estosprogramas son caros y de imposibleejecución en países con economíassanitarias limitadas. Por el contrario,


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los programas selectivos, circuns-critos a la población con riesgo gené-tico de EA o a los colectivos con his-toria familiar de demencia, parecenmás razonables en el entorno euro-peo y latinoamericano. Para ellos ya

se han definido algunas recomenda-ciones operativas basadas en princi-pios éticos (Issa, 2000), en la confiden-cialidad de los datos genéticos y enel respeto a los derechos constitucio-nales de la población en riesgo (Ca-cabelos et al., 2000).

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