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FARMACOLOGIA ANTINEOPLASICA

NEOPLASIA:

Es una alteracin en los mecanismos de regulacin de la divisin celular, causando replicacin excesiva e incontrolada de las clulas del propio organismo y teniendo como consecuencias:-Cambios bioqumicos, morfolgicos e inmunolgicos-Penetracin en tejidos adyacentes-Compresin de estructuras vecinas (nervios, vasos)-Migracin y proliferacin en otros territorios (metstasis) OBJETIVOS DE LA TERAPIA ANTINEOPLASICA:

Erradicacin completa de las clulas cancerosas.Reducir el tamao del tumor y el nmero de clulas cancerosas.Alivio de los sntomasMejora de la calidad de vidaAumentar la esperanza de vida

PRINCIPIOS GENERALES DEL USO DE UN FARMACO ANTINEOPLASICO:

Reducir en lo posible la masa tumoral inicial (ciruga, radioterapia).Comenzar el tratamiento lo ms precozmente posible.Administrar la mxima dosis tolerada por el paciente.QUIMIOTERAPIA CITOTOXICAMECANISMO DE ACCION

SELECTIVIDADMECANISMOS DE ACCIONLa mayor parte de los farmacos citotoxicos afectan CLASIFICACIONLUGAR DE ACCION DENTRO DEL PROCESO DE SINTESIS DE ADN EN LA CELULA CANCEROSA.AGENTES ESPECIFICOS DE FASE.AGENTES ESPECIFICOS DE CICLO.SINTESIS DEL ADN.LUGAR DE ACCION DENTRO DEL PROCESO DE SINTESIS DE ADN EN LA CELULA CANCEROSA.

AGENTES ESPECIFICOS DE FASE

SELECTIVIDADLos agentes cito txicos afectan a todos los tejidos que experimentan divisin celular rpida, tanto normales como malignos. EFECTOS SECUNDARIOS TXICOS GENERALES. relacionados con la inhibicin de la divisin de las clulas no cancerosas del huspedLa toxicidad celular que presentan los frmacos cititoxicos no resulta totalmente especfica para las clulas cancerosas y su selectividad hacia estas es marginal en el mejor de los casos.IntestinoMedula oseaSistema inmuneAparato reproductorEfectos adversos generals de los farmacos citotoxicosLUGAREFECTOMEDULA OSEALa mielodepresion puede originar: leucopenia, trombocitopenia,y en ocasiones, anemia, este suele ser el efecto limitante de la dosis.TUBO DIGESTIVOLa inhibicion de la division de las celulas de la mucosa puede producir anorexia, ulceras o diarrea, son frecuentes las nauseas y los vomitos.ANEJOS CUTANEOSLa alopecia puede ser parcial o completa, pero puede ser reversible.HERIDASLa alteracion de la cicatrizacion de las heridas es consecuencia de la inhibicion de la reproduccion celular.APARAT. REPRODUCTOREsterilidad,teratogenesis y mutagenicidad.NEOPLASIAS SECUNDARIASMuchos farmacos citotoxicos son agentes carcinogenos, despues de la quimioterapia, la inmunodepresion disminuye la vigilancia inmunitaria.En algunos tipos de cncer es factible una selectividad relativa gracias a los siguientes hechos:

En los tumores malignos experimenta actividad proliferativa una mayor proporcin de clulas que en los tejidos con actividad proliferativa normal.

Las clulas normales parecen recuperarse de la inhibicin quimioterpica ms rpidamente que algunas clulas cancerosas.

La sincronizacin del ciclo celular puede permitir periodos de vulnerabilidad a los agentes citotoxicos.CLASIFICACION DE LOS FARMACOS ANTINEOPLASICOS

Agentes alquilantesSe unen al ADN formando enlaces covalentes con grupos alquilos . Sustituyen un hidrogeno del ADN por un grupo alquilo del frmaco y originan puentes intercatenariosBloquean la replicacin del ADN y la transcripcin del ARN y por consiguiente la mitosis y la sntesis de protenasActan principalmente en la fase G1 y S Mostazas nitrogenadasMecloretaminaPrimer frmaco antitumoralInestable en soluciones acuosasToxicidad hematolgica, con nadirMomento en el cual se detecta el mximo descenso de leucocitos o plaquetas) para leucocitos a los 6 8 dasPotente emetgenoProduce alopecia de forma moderadaSe utiliza fundamentalmente para la enfermedad de Hodgking y en forma local en la micosis fungoide

Ciclofosfamida Mas utilizadoPresentan mielo supresin , alopecia moderada y vmitos: (agudo) 6 8 horasEn dosis altas: cistitis hemorrgica por toxicidad de metabolitos, acrolena, sobre la mucosa vesicalSu uso teraputico, tumores solidos como hematolgicos: linfomas, leucemias, cncer de mama, cncer de ovario

Usos teraputicos: pacientes con cncer de mama, linfomas, Linfoma no Hodking, cncer de ovario y tumores slidos en nios, se han registrado remisiones completas para el linfoma de Burkitt.-Debido a sus propiedades altamente inmunosupresoras se ha utilizado para prevenir el rechazo agudo despus de trasplantes u otros trastornos autoinmunitarios.Ifofosfamida Dosis mas elevadas para obtener el principio activoSe originan productos de degradacin txicos, acrolena y el acido cloro actico+Produce menor mielo toxicidad, pero provoca cistitis hemorrgica en un porcentaje elevadoToxicidad neurolgica, letargia, disfuncin cerebelosa, incontinencia urinaria y alteracin de los pares cranealesSu antdoto es el azul de metilenoUsos teraputicos: tumores de pulmn no microcticos, carcinomas epidermoides y tumores germinales

MELFALANNitrosoureasPenetran en el SNCEl ion carboniocloroetilo actan formando enlaces covalentes con el ADNEl isocianato depleciona las celulas de glutation, inhibe los procesos de reparacin de ADN y altera la replicacin del ARNPueden actuar sobre las celulas quiescente, fase 0 detienen el ciclo en la fase G2Teraputica: tumores cerebrales, tumores de cncer microcticos de pulmn, el melanoma los tumores digestivos y tumores neuroendocrinosCarmustina, lomustina, estreptozina

CARMUSTINA Acciones farmacolgicas y citotoxicas: su principal accin es la alquilacin del DNA en la posicin O6-guanina, un aducto reparado por AGT, la metilacin de la regin promotora AGT inhibe su expresin en casi 30% de los gliomas primarios y se acompaa de sensibilidad a las nitrosoureas.

Absorcin, destino y excrecin: Inestable en solucin acuosa y lquidos corporales, despus de administracin IV desaparece en plasma con una semivida altamente variable de 15 a 90 minutosCerca del 30-80% del medicamento aparece en la orina en el transcurso de las 24h en la forma de productos de degradacin, el paso de metabolitos alquilantes al LCR es rpido y su concentracin en este ltimo representan del 15-30% de los valores concurrentes en plasma.

Usos teraputicos: Sola se administra por va IV dosis 200 mg/m2 por venoclicis durante 1-2h y se repite a las seis semanas, til para tratamiento de gliomas malignos por facilidad de atravesar barrera hemtoencefalica Frmaco con afinidad alta a las clulas de los islotes de Langerhans causando diabetes en animales de experimentacinAbsorcin, destino y excrecin: semivida 15 minutos, se recupera 10-15% en orinaUsos teraputicos: carcinoma de clulas de islotes pancreticos y de tumores carcinoides malignos en ser humano.Toxicidad clnica: nauseas, 2/3 pacientes toxicidad renal o hepticaESTREPTOZOCINA DACARBAZINAcomponente sinttico

acta como alquilante despus de su activacin metablica

por las enzimas microsomales hepticas por N-desmetilacion oxidativa al derivado monometilo.

Este metabolito se descompone de manera espontanea en 5-aminoimidazol-4-carboxamidaSe administra por va parenteral, va intravenosa. Es eliminado del plasma con una vida media terminal de unas 5 horas. Casi 40-50% se excreta por la orina, por un mecanismo de secrecin tubular, luego de 6 horas de administrada.Farmacocintica

TRIAZENOSToxicidad

Produce nauseas intensas, vomito en mas de 90% pacientes y mielosupresion.Sntomas parecidos a la influenza, con escalofros, fiebre, malestar general Sus principales aplicaciones son en el melanoma,enfermedad de Hodgkin. Algunos sarcomas de tejido blando.

TEMOZOLOMIDA:

Es un triazeno de reciente introduccin con actividad importante en individuos con gliomas malignos, en los que constituye frmaco estndar combinado con la radioterapia, destruye las clulas en todas las fases del ciclo celular.IV METILHIDRAZINASPROCARBAZINA: Es unmedicamentoindicado comoquimioterapiaen el tratamiento dellinfoma de Hodgkiny algunos tipos detumores cerebrales, tal como elglioblastoma multiforme. Su mecanismo de accin consiste en unirse de forma covalente al DNA, para inhibir el crecimiento de las clulas cancerosas de forma no selectiva. La procarbazina es miembro del grupo deagentes alquilantes, es metabolizado y activado en elhgadoy se sabe que tiene capacidad de inhibir lamonoamino oxidasa, aumentando as los efectos de medicamentossimpaticomimticos,antidepresivos tricclicosy el neurotransmisortiramina. La procarbazina tambin puede causar una reaccin tipodisulfiramcon la ingesta concomitante dealcohol. El uso de procarbazina puede aumentar el riesgo de la aparicin de ciertas leucemias, especialmente en la combinacin conmecloretamina,vincristinayprednisona.