Analgesicos y Antipireticos Unidad III

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUAFACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS

DEPARTAMENTO DE FARMACIA INDUSTRIAL

UNIDAD II: ANALGESICOS Y ANTIPIRETICOS

MSc. GLORIA MARIA HERRERA

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUAFACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS

CARRERA DE FARMACIA DEPARTAMENTO DE FARMACIA INDUSTRIAL

UNIDAD II: ANALGESICOS Y ANTIPIRETICOS

MSc. GLORIA MARIA HERRERA

ABRIL 2012

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUA

MSc. Gloria María Herrera ANALGESICOS Y ANTIPIRÉTICOS

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INTRODUCCION

El dolor es definido por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor como una experiencia sensitiva y emocional desagradable, relacionada con un daño físico real o potencial. Tiene un componente objetivo dado por la patología como tal, y un componente subjetivo dependiente de factores personales y ambientales, siendo un síntoma especialmente frecuente en pacientes quirúrgicos, en los que hay aumento de los dos componentes: Objetivo (daño tisular)que puede causar inflamación y del subjetivo (estrés). LA INFLAMACION La inflamación es una reacción de la microcirculación caracterizada por desplazamiento de líquidos y leucocitos de la sangre hacia el compartimiento extravascular. Los eventos nocivos como los estímulos químicos o físicos o infecciosos como microorganismos o parásitos resultan en la inflamación del tejido conectivo de los vasos sanguíneos en el sitio del evento. Los síntomas que se observan en la inflamación son: eritemas, edemas, incremento de la temperatura, deterioro de funciones y dolor. Estos síntomas son el resultado de daño tisular en la perfusión de los capilares terminales que ocasiona escape de plasma a los espacios extracelulares por el incremento en la permeabilidad capilar más la estimulación de los receptores del dolor. Estas reacciones dependen de la liberación de mediadores como Histamina, Serotonina, Prostaglandinas y Quininas. Después de la reacción inicial, la inflamación se reduce a medida que los compuestos tóxicos son transportados por la sangre o cuando se termina el efecto nocivo. Debido al escape de plasma, a menudo es acompañado por emigración de células sanguíneas, como granulocitos y monocitos, hacía el espacio extracelular, también ocurre una proliferación de macrófagos y fibroblastos. Estos eventos usualmente sirven para combatir la agresión y para mantener la homeostasis, pero algunas veces, la inflamación causa enfermedad como en el caso de la Artritis reumatoide. El dolor es percibido en toda la piel, parte de las mucosas, tejidos y órganos, sin embargo el cerebro y otros órganos no tienen receptores del dolor. El dolor se presenta cuando un estímulo ya sea físico, térmico, químico o eléctrico, excede un cierto umbral de dolor que resulta en la liberación de mediadores del dolor del tejido afectado. EL DOLOR El dolor puede ser somático o visceral. Depende de donde ocurra. El somático se genera en piel, músculos, articulaciones, huesos o tejido conectivo. El dolor visceral ocurre en el abdomen por ejemplo cuando se presentan cólicos biliares, ulceras, apendicitis, etc. El tejido alterado o cualquier irritación provocan la liberación de compuestos endógenos o factores de dolor que estimulan receptores. Algunos son de baja potencia como los iones hidrógenos. El dolor usualmente se acompaña de un pH debajo de 6 y el dolor se intensifica cuando se incrementa la concentración de los iones. Un efecto similar ocurre con los iones de potasio que escapan del espacio intracelular después del daño y causan dolor cuando alcanzan una concentración de 20 mmol/L en el espacio intersticial.

También actúan algunas sustancias como neurotransmisores, tal es el caso de la Histamina en concentraciones relativamente altas (arriba de 10La acetilcolina en concentraciones altas, es por si misma un fsustancia del dolor más efectiva de los neurotransmisores. Un grupo de mediadores más importantes son las quininas, particularmente las bradiquininas que son de las más fuertes. Las prostaglandinas sensibilizan los rec TERMORREGULACION Y FIEBREEl objetivo de la termorregulación es mantener la temperatura corporal constante, alrededor de los 37º C, sin importar la temperatura ambiente. El control comienza en el hipotálamcentro regulatorio; los impulsos que se reciben de los termoreceptores de la piel, se traducen en señales regulatorias cuando se requiere de un ajuste. Cuando hay mucho calor por un esfuerzo físico, la sangre circula hacia la piel y la transpiración se incrementa. Y en el caso de existir mucho frío, la vasoconstricción periférica disminuye la disipación de calor y la producción de calor se incrementa. La fiebre se define como la elevación de la temperatura por encima de la variacmecanismo consiste en un reajuste al alza del centro termorregulador, y se reserva para la temperatura mayor de 38º C; febrícula define la temperatura entre 37 La fiebre acompaña a casi todas las infecciones, debido a los copatógenos, como las bacterias gran positivas, gramson los pirógenos exógenos, que estimulan a los fagocitos para que produzcan pirógenos endógenos, como la interleucina – 1 (IL-1). Esta interleucina causa la producción de prostaglandinas que alteran el metabolismo de las células regulatorias por la vía del mecanismo del mensajero secundario AMP (cAMP). El resultado es que se incrementa el punto de termorregulación a

Agentes inductores y sustancias neuroquímicas

La reacción febril suele presentarse como resultado de la exposición del cuerpo a microorganismos infectantes, complejos inmunitarios Esta reacción se inicia por los efectos de agentes inductores externoscuerpos nitrados de fenol, proteínas o productos de desintegración de éstas) o por toxinas polisacáridas producidas por bacterias. Estos agentes inductores estimulase trate de mediadores solubles o citoquinas, por células de la línea monocitocélulas neoplásicas, infectadas por virus y otras. Entre las citoquinas circulantes con acción pirogénicase encuentran la interleuquina1 α y ß (IL(FNT), el interferón α y ß (INF) y la proteína

ANALGESICOS Y ANTIPIRÉTICOS

ién actúan algunas sustancias como neurotransmisores, tal es el caso de la Histamina en concentraciones relativamente altas (arriba de 108 g/L, esta es una fuerte sustancia inductora del dolor. La acetilcolina en concentraciones altas, es por si misma un factor del dolor. La serotonina es la sustancia del dolor más efectiva de los neurotransmisores.

importantes son las quininas, particularmente las bradiquininas que son de fuertes. Las prostaglandinas sensibilizan los receptores y están involucradas en el dolor crónico.

TERMORREGULACION Y FIEBRE El objetivo de la termorregulación es mantener la temperatura corporal constante, alrededor de los 37º C, sin importar la temperatura ambiente. El control comienza en el hipotálamo anterior, que actúa como centro regulatorio; los impulsos que se reciben de los termoreceptores de la piel, se traducen en señales regulatorias cuando se requiere de un ajuste. Cuando hay mucho calor por un esfuerzo físico, la sangre

l y la transpiración se incrementa. Y en el caso de existir mucho frío, la vasoconstricción periférica disminuye la disipación de calor y la producción de calor se incrementa.

La fiebre se define como la elevación de la temperatura por encima de la variación diaria normal, cuyo mecanismo consiste en un reajuste al alza del centro termorregulador, y se reserva para la temperatura mayor de 38º C; febrícula define la temperatura entre 37-38º C.

La fiebre acompaña a casi todas las infecciones, debido a los componentes de los microorganismos s bacterias gran positivas, gram negativas y los virus. Las sustancias involucradas

son los pirógenos exógenos, que estimulan a los fagocitos para que produzcan pirógenos endógenos, 1). Esta interleucina causa la producción de prostaglandinas que alteran el

metabolismo de las células regulatorias por la vía del mecanismo del mensajero secundario AMP (cAMP). El resultado es que se incrementa el punto de termorregulación a una temperatura más alta.

Agentes inductores y sustancias neuroquímicas

La reacción febril suele presentarse como resultado de la exposición del cuerpo a microorganismos u otras causas de inflamación.

e inicia por los efectos de agentes inductores externos (bacterias, polen, polvos, vacunas, cuerpos nitrados de fenol, proteínas o productos de desintegración de éstas) o por toxinas polisacáridas producidas por bacterias. Estos agentes inductores estimulan la producción de pirógenos endógenos, ya se trate de mediadores solubles o citoquinas, por células de la línea monocito-macrofágica, linfocitos o

infectadas por virus y otras. Entre las citoquinas circulantes con acción pirogénicaß (IL1), la interleuquina 6 (IL6), el factor de necrosis tumoral α y

ß (INF) y la proteína α1 inflamatoria del macrófago (PIM).


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ién actúan algunas sustancias como neurotransmisores, tal es el caso de la Histamina en g/L, esta es una fuerte sustancia inductora del dolor.

actor del dolor. La serotonina es la

importantes son las quininas, particularmente las bradiquininas que son de eptores y están involucradas en el dolor crónico.

El objetivo de la termorregulación es mantener la temperatura corporal constante, alrededor de los 37º o anterior, que actúa como

centro regulatorio; los impulsos que se reciben de los termoreceptores de la piel, se traducen en señales regulatorias cuando se requiere de un ajuste. Cuando hay mucho calor por un esfuerzo físico, la sangre

l y la transpiración se incrementa. Y en el caso de existir mucho frío, la vasoconstricción periférica disminuye la disipación de calor y la producción de calor se incrementa.

ión diaria normal, cuyo mecanismo consiste en un reajuste al alza del centro termorregulador, y se reserva para la temperatura

mponentes de los microorganismos negativas y los virus. Las sustancias involucradas

son los pirógenos exógenos, que estimulan a los fagocitos para que produzcan pirógenos endógenos, 1). Esta interleucina causa la producción de prostaglandinas que alteran el

metabolismo de las células regulatorias por la vía del mecanismo del mensajero secundario AMP cíclico una temperatura más alta.

La reacción febril suele presentarse como resultado de la exposición del cuerpo a microorganismos

(bacterias, polen, polvos, vacunas, cuerpos nitrados de fenol, proteínas o productos de desintegración de éstas) o por toxinas polisacáridas

n la producción de pirógenos endógenos, ya macrofágica, linfocitos o

infectadas por virus y otras. Entre las citoquinas circulantes con acción pirogénica ), el factor de necrosis tumoral α y ß

inflamatoria del macrófago (PIM). No obstante,

debemos señalar que el aumento de la temperatura no mediadores.

CLASIFICACION: Los analgésicos se agrupan, según sus mecanismos de acción, en varios grupos:

1. Opiacios a. Opiáceos menores

Son un grupo de sustancias, la mayoría sintéticas como el tramadolpoder analgésico, la acción de los opioides. Corresponden al segundo escalón analgésico de la OMS. Aquí encontramos a: codeína, dextropropoxifeno y tramadol

b. Opiáceos mayores Son un grupo de fármacos, unos naturales (oel fentanilo, que actúan sobre los receptores opioides de las neuronas del sistema nervioso, imitando el poder analgésico de los opiáceos endógenos. Son los fármacos analgésicos más potentes conocorresponden al tercer escalón analgésico de la OMS. Se pueden asociar y potencian su acción con los AINE, pero no es biológicamente correcto asociarlos a opiáceos menores. Los opiáceos mayores no presentan techo terapéutico, por lo que se puedepresencia de dolor y tolerancia del paciente. Presenta el inconveniente de que son sustancias estupefacientes y deprimen el sistema nervioso central en las primeras dosis. En este grupo están: Buprenorfina, fentanilo, meperPentazocina Fármacos opiáceos Los opioides son medicamentos analgésicos, es decir, que alivian el dolor. Hay estudios que han demostrado que el uso médico adecuado de los compuestos analgésicos opioides, es decir, cutoman exactamente como fueron prescritos, es seguro, es una forma eficaz para controlar el dolor y rara vez causa adicción.


debemos señalar que el aumento de la temperatura no se debe sólo a los efectos farmacológicos de estos

Los analgésicos se agrupan, según sus mecanismos de acción, en varios grupos:

Son un grupo de sustancias, la mayoría sintéticas como el tramadol ( adolonta) que imitan, con menor poder analgésico, la acción de los opioides. Corresponden al segundo escalón analgésico de la OMS.

codeína, dextropropoxifeno y tramadol

Son un grupo de fármacos, unos naturales (opiáceo) como la morfina y otros artificiales (opioide) como el fentanilo, que actúan sobre los receptores opioides de las neuronas del sistema nervioso, imitando el poder analgésico de los opiáceos endógenos. Son los fármacos analgésicos más potentes conocorresponden al tercer escalón analgésico de la OMS. Se pueden asociar y potencian su acción con los AINE, pero no es biológicamente correcto asociarlos a opiáceos menores.

Los opiáceos mayores no presentan techo terapéutico, por lo que se puede aumentar la dosis según la presencia de dolor y tolerancia del paciente. Presenta el inconveniente de que son sustancias estupefacientes y deprimen el sistema nervioso central en las primeras dosis.

uprenorfina, fentanilo, meperidina, metadona, morfina, oxicodona y

Los opioides son medicamentos analgésicos, es decir, que alivian el dolor. Hay estudios que han demostrado que el uso médico adecuado de los compuestos analgésicos opioides, es decir, cutoman exactamente como fueron prescritos, es seguro, es una forma eficaz para controlar el dolor y rara


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se debe sólo a los efectos farmacológicos de estos

Los analgésicos se agrupan, según sus mecanismos de acción, en varios grupos:

( adolonta) que imitan, con menor poder analgésico, la acción de los opioides. Corresponden al segundo escalón analgésico de la OMS.

piáceo) como la morfina y otros artificiales (opioide) como el fentanilo, que actúan sobre los receptores opioides de las neuronas del sistema nervioso, imitando el poder analgésico de los opiáceos endógenos. Son los fármacos analgésicos más potentes conocidos y corresponden al tercer escalón analgésico de la OMS. Se pueden asociar y potencian su acción con los

aumentar la dosis según la presencia de dolor y tolerancia del paciente. Presenta el inconveniente de que son sustancias

idina, metadona, morfina, oxicodona y

Los opioides son medicamentos analgésicos, es decir, que alivian el dolor. Hay estudios que han demostrado que el uso médico adecuado de los compuestos analgésicos opioides, es decir, cuando se toman exactamente como fueron prescritos, es seguro, es una forma eficaz para controlar el dolor y rara


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Mecanismo de acción de los opiáceos Los opioides se unen tanto a receptores del SNC como a otros tejidos. Sólo la forma levorotatoria posee actividad. La presencia de la forma ionizada es necesaria para la interacción entre el ligando aniónico y el receptor La unión de un opioide endógeno u exógeno promueve la inhibición del segundo mensajero, alterando el transporte de calcio en la membrana celular, impidiendo de esta manera la liberación del neuro transmisor en el espacio presináptico. Clasificación de los opiáceos: I. Derivados Fenantrénico (grupo de la

morfina) Morfina, Codeína, Tebaína, Heroína, Diacetilmorfina (derivado sintético de la morfina

II. Derivados Bencilisoquinolínicos Pavaverina, Noscapina III. Grupo de la Mepiridina Meperidina, (Demerol), Fentanilo, Difenoxilato,

Loperamida IV. Grupo de la Metadona Metadona, Dextropropoxifeno, Dextrometorfano V. Grupo de los Agonistas -

Antagonistas Pentazocina, Nalbufina, Butorfanol, Buprenorfina, Tramadol, Levalorfan

VI. Antagonistas de los opiáceos Nalorfina, Naloxona, Naltrexona. VII. Agonistas Morfina, codeína, metadona, oxicodona, meperidina,

fentanil, sufentanil, alfentanil Efectos farmacológicos de los opioides

• La morfina es la droga patrón del grupo de los analgésicos opioides. • Actúa sobre todos los receptores de los opioides. • Entre los efectos que producen los fármacos opioides se destacan:

� Analgesia � Somnolencia � Cambios del estado de ánimo � Depresión respiratoria � Nauseas � Vómitos � Miosis � Disminución de la motilidad del tubo digestivo

Receptores Opiáceos Dentro del SNC existen 3 tipos de receptores de opioides: µ(mu), κ(kappa) y δ(delta). Receptores µ: Se encuentran asociados a la proteína G inhibitoria de la adenilatociclasa. Los efectos generados por su activación incluyen:

� Analgesia supra espinal (µ1) � Miosis � Depresión respiratoria (µ2) � Sedación � Hipnosis


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� Inhibición del peristaltismo intestinal(µ2) La mayor parte de los opioides utilizados en la práctica clínica son relativamente selectivos por los receptores µ. Asimismo, existen dos subclases de receptores µ: µ1 y µ2

Receptores κ: se encuentran asociados a la proteína G inhibitoria. Los efectos mediados por este tipo de receptor incluyen:

� Analgesia espinal (κ1) � Miosis � Disforia � Depresión respiratoria

Existen 3 tipos de subtipos de receptores κ: κ1, κ2 y κ3 (receptor de nalorfina) Receptores δ: su mecanismo de transducción incluye la inhibición de la adenilatociclasa. Su efecto principal es la analgesia. Existen a su vez dos subclases de receptores δ: δ1 y δ2 Principales estructuras de los analgésicos opioides

OOH OH

N CH3

(-) Morfina

OOH O

N CH2

OH

CH CH2

Naloxona

OOH

N

OCH3

C C

CH3

CH3

CH3

CH3

OH

Buprenorfina

Pentazocina

OH

OH3C

CH2

NCH3 CH3

Tramadol

N

COOC2H5

CH3Meperidina

NC

N

CH2 CH2

O

C2H5Fentanilo

CH3

OH

N

CH3

CH3 CH C

CH3

CH3

C

C

O

C2H5

CH2CH N

CH3

CH3CH3Metadona

Química de los analgésicos opioides El prototipo de los analgésicos opioides es la Morfina, principal alcaloide obtenido de la amapola del opio (Papaver somniferum). La Morfina se aisló como alcaloide puro por un farmacéutico alemán en 1803. El isómero Levorotatorio de la morfina es el que presenta actividad, el isómero dextrorotatorio es inactivo


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OOH OH

NCH3

OOH OH

N CH3

AB

C

D

E

(+) Morfina (-) Morfina

1

2

3 4 5 6

7

8

910

1114

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a. La estructura de la Morfina es un pentaciclico rígido, que contra de un anillo de benceno (A);

dos anillos de ciclohexano parcialmente insaturado (B Y C); un anillo piperidina (D); y un anillo dihidrofurano (E). Los anillos A, B y C forman el sistema de anillos del fenantreno. Este sistema de anillos tiene poca flexibilidad conformacional. El anillo A y el grupo OH en la posición 3 le confiere la característica estructural importante para la actividad analgésica, la eliminación de este grupo OH reduce la actividad analgésica por 10 veces.

b. Posee dos grupos funcionales OH; un OH fenólico en el C3 (pKa 9.9) y un OH alílico en el C6 c. Un enlace éter entre el C4 y el C5 d. Una insaturación entre el C7 y C8 e. Una función básica de una amina terciaria en la posición 17 f. Posee 5 centros quirales (C5, C6, C9, C13 y C14), exhibiendo la Morfina un alto grado de estéreo

selectividad en la acción analgésica. Solamente la (-) Morfina, es activa La Morfina, así como la mayoría de los analgésicos opioides, son funcionalmente compuestos básicos tanto farmacéuticamente como fisiológicamente debido a la presencia de la amina terciaria. Por lo tanto, la morfina existe como un catión a pH fisiológico, y forma fácilmente sales con ácidos apropiados (productos comerciales son el sulfato y clorhidrato)

OOH OH

N CH3

AB

C

D

E

(-) Morfina

1

2

3 4 5 6

7

8

910

1114

17Nitrogeno, Amina terciaria

Enlace insaturado aliciclico

Grupo Hidroxilo, alcoholico

Grupo Hidroxilo, fenólico

Puente eter

O

OH

OH

N

Oxidación Eterificación Aumento de la potencia

Saturación Aumenta la potencia

Eterificación Disminuye la potencia

Grupo Voluminoso Antagonosta

Desmetilación Disminuye la potencia

Relación estructura - actividad analgesica de la Morfina


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Principales rutas de Biotransformación de la Morfina

Preparación de la Morfina: La morfina se puede preparar por síntesis total, pero debido a la complejidad de la molécula hace que este enfoque no es viable comercialmente. Incluso en la actualidad la morfina se deriva de la fuente natural y varios análogos preparados a partir del mismo.

O

H3COOC

H3COOC

N CH3

O

OH

OH

N CH3(i) (CH3CO)2O

Anhidrido Acético(ii) HCl

.HCl.H2O

Sintesis de Clorhidrato de Diamorfina o Clorhidrato de Diacetilmorfina

MorfinaDiamorfina

HCH 3C CH2

N+

CH3 CH3

Cl-2

CHCN

Difenilacetonitrilo(ii) NaNH2 (Sodamida)

C CN

CH 2CH(CH 3)N(CH 3)2

C2H5MgBr

C C

CH 2CH(CH 3)N(CH 3)2

N Mg Br

C2H5Hidrolisis

(HCl)C

OC

CH 2CH 3

CH2 CH N(CH 3)2.HCl

CH3

Clorhidrato de Metadona

2-cloro-1-dimetil-aminopropano

4-(dimetilamino)-2,2-difenil-valeronitrilo

Sintesis del Clorhidrato de Metadona


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CH2 N

COOC2H5

+ Br CH2 CH2 C CH2CN Condensación a Reflujo

Tolueno; HCl

N

COOC2H5

CH2CH2 C

CN

. HCl

Clorhidrato de Difenoxilato

Etil-4-fenil-isonipecolato

2,2-difenil-4-bromobutironitrilo

Sintesis del clorhidrato de Difenoxilato

ON CH3

HH

OH

OH

CNBr

Bromuro de CianogenoO

N CN

HH

OH

OH

HidrolisisO

N H

HH

OH

OH

(i) BrCH2CHCH2

Bromuro de Alilo

(ii) HCl ON CH2

HH

OH

OH

CH CH2 . HCl

Morfina análogo ciano

Desmetilmorfina

Clorhidrato de Nalorfina

Sintesis del Clorhidrato de Nalorfina

CH3 CH2C Cl

O

+ NHNH

Condensado

HClCH3 CH2 C N NH

O ClCH 2 CH2(i)

Cloruro de Fentanilo(Condensado)

(ii) Acido Citríco

H2CH 2C C N N

O

CH2 CH2 C

CH 2COOH

COOH

CH 2COOH

OH.

Citrato de Fentanilo

N-(4-piperidilo)-propioanilida

Cloruro de propionilo

N-(4-piperidilo)-anilina

Sintesis del Citrato de Fentanilo


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N

CH3

OH

1 2

34

5

6

7

8

d-1-(p-hidroxibelcil)-2-metil-1,2,3,4,5,6,7,8-octahidroquinina

(i) Resolver para obtenerd-enantiomorfina

N+(CH3)3(ii)

Feniltrimetil-Hidroxido de Amonio (Metilación)

N CH3

HH

H3CO

Dextrometorfano base

OH-

HBr

N

HH CH3.HBr.H2O

H3CO

Clorhidrato de Dextrometorfano

Sintesis del Clorhidrato de Dextrometorfano

2. Fármacos coadyuvantes Llamamos coadyuvantes a un grupo muy heterogéneo de fármacos que sin ser primariamente analgésicos, se utilizan con distintas finalidades en el tratamiento de pacientes con dolor. Así, pueden usarse para potenciar el efecto analgésico de los analgésicos convencionales AINE, no opioides y opioides; o bien pueden utilizarse como analgésicos primarios, incluso siendo considerados como fármacos de primera línea analgésica, lo que sucede con los antidepresivos en algunas situaciones de dolor neuropático, en estas dos situaciones hablaremos de coanalgésicos. Pero también pueden utilizarse para disminuir los efectos adversos de los analgésicos (antieméticos o laxantes) o para tratar los síntomas concomitantes que exacerban el dolor, en cuyo caso los denominaremos coadyuvantes no coanalgésicos. Los coadyuvantes pueden ser clasificados según el esquema siguiente: Coadyuvantes

� Coanalgésicos: Antidepresivos, Anticonvulsivantes, Anestésicos locales, Corticoesteroides, Bifosfonatos, Calcitonina, Antagonistas NMDA, Baclofeno, Clonidina, Tópicos

� No coanalgésicos: Neurolépticos, Ansiolíticos, Antieméticos, Laxantes, Psicoestimulantes, Hipnóticos, Antagonistas histamina

Los coadyuvantes con propiedades analgésicas (coanalgésicos) que pueden ser utilizados en pacientes con dolor son:

� Los antidepresivos, (amitriptilina, doxepina, trazolona, imipramina y clorimipramina), grupo de fármacos que aumentan la concentración de aminas neurotransmisoras en la sinapsis. Los fármacos de este grupo se suelen dividir en tricíclicos heterocíclcicos e inhibidores específicos de la recaptación de serotonina. Sólo los tricíclicos y más concretamente la amitriptilina han demostrado su eficacia en el dolor.

� Los anticonvulsivantes, (como carbamazepina, oxcarbazepina, gabapentina, pregabalina, � topiramato y clonazepam) son elementos de gran potencialidad para el tratamiento del dolor

lancinante. � Los anestésicos locales, se basan en su actuación sobre los canales del Na+ y pueden

administrarse por vía tópica (prilocaína/lidocaína), por vía endovenosa (lidocaína) y por vía oral (mexiletina)

� Los corticosteroides, utilizados por su efecto antiinflamatorio, principalmente en procesos oncológicos y reumáticos

� Los bifosfonatos, usados en osteoporosis severas con una valoración global del riesgo de fractura del sujeto


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� La calcitonina, como tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica e hipercalcemia, así como en el dolor asociado a metástasis óseas

� Los antagonistas NMDA, actúan directamente sobre la corteza cerebral y el sistema límbico y antagonizan competitivamente sobre receptores NMDA

� Baclofeno, se administra cuando predomina el dolor por espasticidad de la musculatura estriada � La clonidina, se utiliza en combinación con opioides o con anestésicos locales por vía espina � Vía tópica se utiliza la capsaicina y una combinación de anestésicos locales (lidocaína/

prilocaína)

3. Analgesicos y antipitericos (AINEs) Los aines son un grupo heterogéneo de fármacos generalmente no relacionados entre sí, que tienen acciones terapéuticas analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas. Los AINEs son fármacos ampliamente prescritos en todo el mundo, pero los más comúnmente ingeridos tienen pocos efectos tóxicos, incluso en cantidades significativas. Pueden dividirse en 8 grupos en base a su estructura química:

1. Pirazolonas: fenilbutazona, uno de los AINEs más tóxicos, oxifenbutazona, propifenazona, feprazona, aminofenazona, nifenazona, suxibuzona y dipirona (metamizol).

2. Fenamatos (derivados del ácido antranílico): ácido mefenámico y meclofenamato, ácido flufenámico, Niflúmico, Flufenamato de aluminio, Talniflumato, Floctafenina, Glafenina, Ácido tolfenámico, Ácido meclofenámico, Tolfenámico

3. Derivados del ácido acético: � Indolacético: indometacina, acametacina, glucametacina, proglumetacina, oxametacina,

tolmetin, sulindaco y etodolaco. � Arilacético: Aceclofenac, diclofenac, ketorolaco, fentiazac y nebumetona.

4. Derivados del ácido arilpropiónico: butibufeno, carprofeno, fenbufen, fenoprofeno, flubiprofeno, ibuprofeno, ibuproxam, indoprofeno, ketoprofeno, naproxeno, oxaprozina, procetofeno, piroprofeno, suprofeno y tiaprofeno.

5. Derivados del ácido enólico (Oxicames): Droxicam, isoxicam, meloxicam, piroxicam, sidoxicam y tenoxicam.

6. Derivados del ácido salicilíco (Salicilatos): Aspirina, salicilato sodico, trisalicilato de colina magnesio, Salsalato, Diflunisal, Acido salicil salicílico, Sulfasalazina, Olsalazina, salicilamida, clonixinato de lisina, benorilato

7. Derivados del para-aminofenol: paracetamol (acetaminofén), analgésico y antipirético, pero con poca actividad antiinflamatoria

8. Otros: alcanonas (nabumetona), nimesulida; Coxibs (Celecoxib, Rofecoxib y el Parecoxib). Nota: El Paracetamol y la Dipirona no son AINEs, son analgésicos-antipiréticos pero no antiinflamatorios.

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD:


TRUCTURA ACTIVIDAD:


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SALICILATOS: A pesar de la introducción de nuevos fármacos el ácido acetilsalicílico (Aspirina) es el antiinflamatorio y analgésico-antipirético mas recetado y constituye el compuesto estándar en la evaluación de otros productos La Aspirina es el analgésico más común aunque a menudo se le subestima. A pesar de la eficacia e inocuidad de la Aspirina como analgésico y antirreumático, es importante saber que puede intervenir en el síndrome intoxicación letal en niños de corta edad, así como la posibilidad que tiene de ocasionar toxicidad grave si se utiliza de manera impropia. PROPIEDADES QUIMICAS: El Acido salicílico (ácido ortohidroxibenzoico) es taexterna; por tal razón, se han sintetizado para uso sistémico varios derivados de él; comprenden dos grandes clases que son los esteres de ácido salicílico obtenido por sustitución del grupo carboxilo y loesteres de salicilato de ácidos orgánicos en que se retiene el grupo carboxilo del ácido salicílico y se hace la sustitución en el grupo hidroxilo


A pesar de la introducción de nuevos fármacos el ácido acetilsalicílico (Aspirina) es el antiinflamatorio antipirético mas recetado y constituye el compuesto estándar en la

evaluación de otros productos La Aspirina es el analgésico más común aunque a menudo se le subestima. A pesar de la eficacia e inocuidad de la Aspirina como analgésico y antirreumático, es importante saber que puede intervenir en el síndrome de Reye y constituir una causa común de intoxicación letal en niños de corta edad, así como la posibilidad que tiene de ocasionar toxicidad grave

El Acido salicílico (ácido ortohidroxibenzoico) es tan irritante que solo se le puede utilizar en forma externa; por tal razón, se han sintetizado para uso sistémico varios derivados de él; comprenden dos grandes clases que son los esteres de ácido salicílico obtenido por sustitución del grupo carboxilo y loesteres de salicilato de ácidos orgánicos en que se retiene el grupo carboxilo del ácido salicílico y se hace la sustitución en el grupo hidroxilo


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A pesar de la introducción de nuevos fármacos el ácido acetilsalicílico (Aspirina) es el antiinflamatorio antipirético mas recetado y constituye el compuesto estándar en la comparación y

evaluación de otros productos La Aspirina es el analgésico más común aunque a menudo se le subestima. A pesar de la eficacia e inocuidad de la Aspirina como analgésico y antirreumático, es

de Reye y constituir una causa común de intoxicación letal en niños de corta edad, así como la posibilidad que tiene de ocasionar toxicidad grave

n irritante que solo se le puede utilizar en forma externa; por tal razón, se han sintetizado para uso sistémico varios derivados de él; comprenden dos grandes clases que son los esteres de ácido salicílico obtenido por sustitución del grupo carboxilo y los esteres de salicilato de ácidos orgánicos en que se retiene el grupo carboxilo del ácido salicílico y se


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Algunas fórmulas estructurales de los Salicilatos:

ASPIRINA: Salicylic acid acetate ; Benzoic acid, 2-(acetyloxy)- ; Acetylsalicylic acid ; SINTESIS

COOH

O H

+ (CH 3CO) 2O-CH 3COOH

COOH

OCOCH 3

A c ido S a lic í l ic oA nh id r id o a cé t ico

A sp ir in a

SALSALATE: Salicylic acid, biomolecular ester ; Benzoic acid, 2-hydroxy-, 2-carboxyphenyl ester ; o-(2-Hydroxybenzoyl) salicylic acid ; Salicylosalicylic acid ; Sasapyrine ; Salicyl Salicylate ; SINTESIS

COOH

OH HOOC

OH

+SOCl 2

Cloruro de tionilo

-H 2O

O C

OCOOH OH

SalsalateAcido Salicílico 2 m oles

SALICILATO DE SODIO: Monosodium salicylate ; Benzoic acid, 2-hydroxy-, monosodium salt. SINTESIS

2

COOH

OH

+ Na 2CO 3 2

COONa

OH

+ H2O + CO 2

Acido Saliciílico Salicilato de Sodio


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DERIVADOS DEL PARA-AMINOFENOL El acetaminofen (paracetamol; N-acetil-p-aminofenol) es el metabolito activo de la fenacetina, un analgésico derivado de la anilina (alquitrán de hulla). El acetaminofen es fármaco eficaz que puede utilizarse en vez de la Aspirina como analgésico-antipirético; sin embargo, es poca su actividad antiinflamatoria y por ello no es útil para combatir trastornos inflamatorios. Propiedades Químicas: Las relaciones entre los fármacos de este grupo y sus metabolitos se muestran en la siguiente figura. La actividad antipirética de ellos reside en su estructura aminobenceno. La introducción de otros radicales en el grupo hidroxilo del para aminofenol y en el grupo amino libre de la anilina aminora la toxicidad sin pérdida de su acción antipirética. Los mejores resultados se logran con los esteres de alquil fenólicos como la fenacetina y con las amidas (como el acetaminofen y la fenacetina.

PARACETAMOL (ACETAMINOFEN): 4′-Hydroxyacetanilide ; Acetamide, N-(4-hydroxyphenyl). SINTESIS

OH

NO2

OH

NH2

OH

NHCOCH3

(CH3CO)2O

Anhidrido acético

+CH3COOH

Acido acético glacial

Paracetamolp-Nitrofenol p-aminofenol

Reducción

DERIVADOS DEL ACIDO ACETICO


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1. INDOLACETICO: La indometacina fue producto de los esfuerzos de laboratorios en busca de fármacos con propiedades antiinflamatorias. Fue introducido para tratar la artritis reumatoide y trastornos similares. A pesar que se usó ampliamente y es eficaz, su toxicidad suele limitar su empleo. El Sulindac fue sintetizado en un intento por contar con un congénere menos tóxico pero eficaz de la indometacina. El etodolac es un antiinflamatorio cuyo uso ha sido aprobado recientemente. PROPIEDADES QUIMICAS:

1. El sulindac guarda relación estructural estrecha con la indometacina. Es poco probable que el Sulindac, un sulfóxido, por si solo genere notable eficacia terapeútica intrínseca, y gran parte de su actidad farmacológica reside en su metabolito sulfuro.

2. La fórmula estructural de la Indometacina es un derivado indólico metilado

SINTESIS DE LA INDOMETACINA

NH2

H 3CO

N+

H 3CO

N.Cl NHNH 2

H 3CO

H 3CO

NHN

C CH3

CH2

CH2

COOH

H3CO

NH2

NH2

CH3

CH2

COOCH 3

H 3CO

N

CO Cl

CH3

CH 3COOH

NaNO 2/HCl

0 - 5º

Na 2SO 3

Sulfito de Sodio (Reducción)

NH

H 3CO

CH3

CH 3COOH

(i) H idrolisis

(ii) Esterificación para el ester t-butil

(iii) Aciclación con cloruro de benzoilo

(iv) Desbutilación

p-cloruros derivados

Indometacina

Ciclación

-NH 3

A HidrazonaA Exam ina

Metil levulinato

Sintesis Indol-Fisher

Reorganizar

p-metoxi-fenil-hidracina

p-metoxi-fenil-cloruro de diazonop-anisidina

2. ARILACETICO:

El tolmetin y el ketorolac son derivados estructuralmente similares del ácido acético heteroarilico con distintas características farmacológicas. El diclofenac es un derivado del ácido fenilacético creado específicamente como antiinflamatorio.

O

CH2NaOC

NH

Cl

Cl

Diclofenac Sodico

C

O

NCH 2COOH

CH3

CH3

Tolm etin

N

COOH

O

Ketorolac


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NH2

ClC l

NHAc

C l C l

NAc

C lC l

NH

C lC lN

ClC l

COCH 2ClN

Cl C l

O

CH 2COO-Na

+

NH

Cl C l

Ac 2O

Bromobenceno

NaOH

H2O / ∆

ClCH2COCl

Et3N, CH2ClAlCl3

160 °C 2h

NaOH

H2O / ∆

K2CO3 / ∆

SNRAr, Cu

Diclofenac Sódico

Sintesis del D iclo fenac Sódico

La 2,6-dicloroanilina se arila con bromobenceno para dar 2,6-diclorofenilamina. La etapa de arilación es una sustitución nucleofílica radicalaria aromática (SNRAr). El átomo de H2 amílico de la acetanilida es relativamente acido y puede ser abstraído por la base durante la SNRAr, dando el correspondiente anión que es mejor mucleofilo que la anilina. Después se hidroliza la amida para obtener la 2,6-diclorodifenilamina. La reacción de ésta con cloruro dicloroacetilo da una nueva amida que en condiciones enérgicas experimenta una sustitución electrofílica aromática (SEAr) regioselectiva en la posición orto por tratarse de un proceso intramolecular. La hidrólisis posterior da el Diclofenac Sódico Un procedimiento alternativo relacionado con el anterior se expone así:

NH

Cl C l

NCOCOCl

C l C l

N

C l C l

O

O

N

Cl C l

O

CH 2COO-Na

+

NH

Cl C l

ClCOCOCl

Et3N, CH2Cl2

AlCl3

1, 2 - dicloroetano

1) NH2NH2/KOH

Etilenglicol / ∆

2) H3O+

NaOH

H2O / ∆

D iclo fenac Sódico

Sintesis de l D ic lo fenac Sód ico


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DERIVADOS DEL ACIDO ARILPROPIONICO Los derivados del ácido arilpropionico constituyen un grupo de antiinflamatorios no esteroideos útiles y eficaces; pueden tener ventajas notables con respecto a la Aspirina e indometacina, porque pueden ser mejor tolerados. No obstante los derivados de esta categoría comparten todas las características nocivas del grupo global de fármacos. Aún más, su proliferación rápida y la gran promoción de que han sido objeto hacen que se topen con dificultades para seleccionar racionalmente algunos de los miembros de este grupo. La semejanzas entre todos los miembros de este grupo son más notables que las diferencias.

CHCOOH(CH)3CHCH2

CH3

CH3O

CHCOOH

CH3

O

CHCOOH

CH3

Ibuprofeno Naproxeno Fenoprofeno

C

CHCOOH

CH3

O

N

O

CH2CH2COOH

O CH COOH

CH3

F

Ketoprofeno

Oxaprozina Flurbiprofeno

SINTESIS DEL NAPROXENO

H3CO H3CO

C CH3

O

CHCOOH

CH3

H3CO

(CH3CO)2O

6-Metoxinaftaleno

Acilación

2-Acetil-6-metoxi-naftaleno

(i) Reacción Kindler Wilgerodt

(ii) Esterificación

(iii) Alquilación

(iv) Hidrolisis

(+-)-Naproxeno


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CH2COOHCH3

CH3 CH3

CH3

CH2COOEt

CH3

CH3COOEt

H

COOEt

CH3

CH3 COOEt

CH3

COOEt

CH3

CH3 H

CH3

COOH

H3O+ / ∆

- CO2

EtO- , EtOH

Metil

COO3Et2

EtO; EtOH

EtOH

H2SO4

Ibufenac

Ibuprofeno

Sintesis del Ibuprofeno

PIRAZOLONAS: Estos fármacos incluyen fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina y dipirona, han sido utilizados en seres humanos desde hace muchos años; la fenilbutazona, si bien no es un fármaco de primera elección, si es el más importante desde el punto de vista terapeútico. SINTESIS DIPIRONA

NN

NH2 CH3

CH3O HOCH 2SO 2Na

Bisulfito de Sodio y formaldehido

NN

NaSO 2CH 2NH CH3

CH3O NN

N CH3

CH3O

NaSO 2CH 2

H3C

DipironaMelubrin

(CH 3)2SO 4

Dimetilsulfato

DERIVADOS DEL ACIDO ANTRANÍLICO: Son conocidos, también, como fenamatos. Se les atribuye menor eficacia como antiinflamatorios y analgésicos; el grupo incluye los ácidos mefenámico, meclofenámico y niflúmico, el talniflumato (derivado del anterior) y el clonixinato de lisina. Los fenamatos son inhibidores reversibles y competitivos de la cicloxigenasa. In vitro pueden inhibir prostaglandinas formadas. Son más antiinflamatorios que analgésicos y antipiréticos. El ácido mefenámico ha sido recomendado para el tratamiento del síndrome de tensión premenstrual, pero no hay evidencias experimentales (estudios clínicos) que avalen su uso en esta indicación con preferencia a otros AINEs.


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CO2H

NH

CH3

CH3

CO2H

NH

CH3

CF3

Acido Mefenámico Acido Flufenámico

SINTESIS

COOH

C l+

NH 2

CH 3 CH 3

Condensac ión

K 2CO 3

-HCl

NH

COOK

CH 3 CH 3

NH

COOH

CH 3 CH 3

HC l

Sa l po tás ica del ác ido m efenám icoo -c loro -ac ido benzo ico

Acido Mefenám ico

2,3 -Xy led ina

MECANISMO DE ACCION Todos sus efectos se relacionan con la inhibición de la cilooxigenasa (COX) y con ello la inhibición de la producción de prostaglandinas. El AAS es el único que produce una inhibición irreversible de la COX-1. El efecto antiinflamatorio está claramente relacionado con la inhibición de la COX-2 y muchos de los efectos indeseables con la inhibición de la COX-1. Los AINEs son, en general, ácidos débiles que son secuestrados al interior de las células que se encuentran en medios ácidos, como es el caso del estómago, el riñón o las articulaciones inflamadas; este proceso se denomina atrapamiento iónico El principal mecanismo de acción de estos fármacos es la inhibición de la actividad de la enzima ciclooxigenasa, y por consiguiente, la supresión de la síntesis de prostanoides. Este grupo de sustancias incluye a prostaglandinas (PGs) y tromboxanos (TXs), que son miembros de la familia de los eicosanoides, grupo de sustancias lipídicas que poseen un gran espectro de acciones biológicas; ellos son productos que surgen de la oxigenación de ácidos grasos poliinsaturados de cadenas largas. El ácido Araquidónico, es un ácido graso de 20 carbonos con cuatro doble enlaces, es posiblemente de los precursores más importantes de los eicosanoides. Los prostanoides tienen semividas cortas y actúan a nivel local (autacoides), regulando procesos homeostáticos como la protección gástrica, vasodilatación, inhibición de la agregación plaquetaria (PGI2) o estimulación de la misma (TXA2), relajación o constricción de la vía aérea y estimulación de la contracción uterina. Asimismo participan en el aumento de la filtración glomerular y de la excreción de agua y sodio, aumento de la temperatura corporal, aumento de actividad de osteoblastos y osteoclastos y disminución de la presión intraocular. Las prostaglandinas también regulan situaciones patológicas, como pueden ser los procesos inflamatorios, el dolor y la fiebre. Básicamente, los AINEs se unen a la COX, bloqueando la transformación de ácido Araquidónico en prostaglandinas. Este bloqueo puede provocar que el metabolismo del ácido araquidónico se desplace a


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otra ruta: la de la lipooxigenasa, lo que dará lugar a un aumento de la producción de otros mediadores químicos, pertenecientes igualmente a la familia de los eicosanoides, como son los leucotrienos (LTs). El incremento en la formación de PGs tiene como causa principal el aumento de la expresión de la enzima COX, concretamente de la forma inducible (COX-2). Por tanto, éste es el mecanismo responsable del aumento de concentración de prostaglandinas durante los procesos inflamatorios.

MEMBRANA CELULAR (Fosfolipidos)

Fosfolípasa A2 Estímulos físicos, químicos, inflamatorios y mitogénicos

Acido Araquidónico

Lipooxigenasa

Tracto GI Riñón Plaquetas Inflamación

Inflamación Tracto GI Riñón Ciclooxigenasa

COX2 Inducible

Ciclooxigenasa

COX1 Constitutiva

AINEs AINEs Coxibs Glucocorticoides

HPETE

LTA4

LTB4 LTC4

LTD4

LTE4

PGG2

PGH2

PGI2 PGD2 PGE2 PGE 2α TXA2 TXB2

Tromboxano Sintetasa

Ciclooxigenasa Sitio de la peroxidasa

Endotelio Riñón Plaquetas Cerebro

Mastocitos Cerebro Vías aéreas

Cerebro Riñón Plaquetas Musc. Liso Vascular

Útero Vías aéreas Musc. Liso Vascular Ojo

Plaquetas, Musc. Liso Vascular,

macrófagos, riñón.

LIBERACION Y SINTESIS DE LOS PRINCIPALES EICOSANOIDES A PARTIR DEL ACIDO ARAQUIDONICO. HPETE: Acido Hidroxiperoxieicosatetranoico; LT: Leucotrienos


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Analgesicos y Antipireticos Unidad III

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