ANTIINFLAMATORIOS, ANTIPIRETICOS Y ANALGESICOS

REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELAUNIVERSIDAD DEL ZULIAFACULTAD DE MEDICINAESCUELA DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICASCÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA

ANTIINFLAMATORIOS, ANTIPIRETICOSANTIINFLAMATORIOS, ANTIPIRETICOSY ANALGESICOSY ANALGESICOS

• Con frecuencia se les conoce por su acrónimo (AINE: AAntiIInflamatorios NNo EEsteroideos), para diferenciarlos de los glucocorticoides con actividad antiinflamatoria.

• NSAID, nonsteroidal antiinflammatory drugs.

• Utilizados para tratar la inflamación, dolor y fiebre.

• Aunque la mayoría de los componentes de este grupo comparten las tres acciones que lo definen (analgésica, antitérmica y antiinflamatoria), su eficacia relativa para cada una de ellas es diferente.

ANTIINFLAMATORIOS, ANTIPIRETICOSANTIINFLAMATORIOS, ANTIPIRETICOSY ANALGESICOSY ANALGESICOS

• Es una de las respuestas fisiopatológicas fundamentales con las que el organismo se defiende frente a agresiones por gran variedad de estímulos (infecciones, lesiones de diversa índole, procesos isquémicos, etc), aunque, en ocasiones, su exageración y persistencia no sirve a tal propósito.

• En el tejido inflamado aumenta la síntesis de prostanoides.

• PGE2 y PGI2, principales prostanoides que median la inflamación: ↑ flujo sanguíneo local, la permeabilidad vascular y la infiltración leucocitaria.

INFLAMACIONINFLAMACION

DERIVADOS DEL ACIDO ARAQUIDONICODERIVADOS DEL ACIDO ARAQUIDONICO

• Los prostanoides liberados en respuesta a múltiples estímulos nocivos contribuyen a los síntomas de la inflamación.

• Derivados de la COX (PGD2 y PGF2 ) y algunos de la vía LOX (LTB4, LTD4 y LTE4) favorecen la vasodilatación, incrementan la permeabilidad vascular y la subsiguiente infiltración de células fagocíticas.

CICLOOXIGENASACICLOOXIGENASA(COX)(COX)

LIPOOXIGENASALIPOOXIGENASA(LOX)(LOX)

• COX-1 COX-1 se expresa de manera constitutiva en la mayor parte de las células. Fuente predominante de prostanoides para las funciones de mantenimiento. Isoforma dominante en las células del epitelio gástrico (PGs citoprotectoras). Su inhibición explica los eventos adversos gástricos que son complicación del tratamiento con AINEs.

CICLOOXIGENASACICLOOXIGENASAISOFORMASISOFORMAS

• COX-2COX-2: inducible, por acción de citocinas, factores de crecimiento, etc. Fuente importante de prostanoides durante la inflamación (reclutamiento de células inflamatorias, sensibilización de nociceptores, regulación de la temperatura corporal a nivel del hipotálamo).

• Su principal efecto terapéutico deriva de su capacidad para inhibir la producción de prostaglandinas (PGs).

• Inhiben la cicloxigenasa (COX) o prostaglandinas G/H sintasa, primera enzima en la vía sintética de las prostaglandinas.

• La mayoría son inhibidores competitivos, reversibles, del sitio activo de las enzimas COX. El ácido acetilsalicílico (AAS), aspirina, acetila las isoenzimas y las inhibe de forma irreversible.

• No inhiben la vía de la lipooxigenasa (LOX) del metabolismo de ácido araquidónico y, por tanto, no suprimen la formación de leucotrienos.

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)MECANISMO DE ACCIONMECANISMO DE ACCION

• La inhibición de COX-2 media, en gran parte, las acciones antipiréticas, analgésicas y antiinflamatorias de los AINEs tradicionales, mientras que la inhibición simultánea de la COX-1 explica en gran medida (no exclusiva), los efectos secundarios indeseables en el tubo digestivo.

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)MECANISMO DE ACCIONMECANISMO DE ACCION

• A nivel periférico: Las PG, liberadas por el traumatismo o la inflamación, aumentan la sensibilidad de las terminaciones nerviosas libres (nociceptores). Los AINEs impiden la sensibilización de los nociceptores por las prostaglandinas.

• A nivel central, la PGE2 induce hiperexcitabilidad reduciendo la acción inhibitoria de la glicina: Los AINEs Inhiben la COX 1 y 2 a nivel central. Estimulan liberación de opioides endógenos.

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)ACCION ANALGESICAACCION ANALGESICA

• El desencadenamiento de una reacción febril implica la existencia de pirógenos endógenos (IL-1β, IL-6, TNF-α) o tóxicos (endotoxinas o LPS) en áreas del SNC relacionadas con el control de la temperatura.

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)ACCION ANTIPIRETICAACCION ANTIPIRETICA

• Los pirógenos originan la síntesis de prostaglandinas, principalmente PGE2, como primer paso en la patogenia de la fiebre, a nivel hipotalámico.

• La acción antitérmica del AAS y otros AINEs se explica, principalmente, por su capacidad de disminuir las concentraciones centrales de PGE2, mediante la inhibición directa de la actividad enzimática de la COX-2.

• La respuesta inflamatoria se divide en tres fases:– Aguda: signos distintivos: vasodilatación local y ↑ permeabilidad capilar.– Subaguda: infiltración leucocitaria y de células fagocíticas.– Crónica: signos de degeneración y fibrosis en los tejidos afectados.

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)ACCION ANTIINFLAMATORIAACCION ANTIINFLAMATORIA

• Al inhibir la síntesis de PGs y tromboxanos, los AINE reducen su actividad sensibilizadora de las terminaciones sensitivas, así como la actividad vasodilatadora y quimiotáctica, interfiriendo de esta forma en uno de los mecanismos iniciales de la inflamación.

• Interés terapéutico en el caso del ácido acetil salicílico (AAS), ASPIRINA (inhibidor irreversible de la COX).

• Produce un marcado descenso de las concentraciones de TxA2 plaquetario (inductor de la agregación plaquetaria).

• Las plaquetas son fragmentos celulares anucleados, no tienen capacidad para la síntesis de proteínas.

• La inhibición de la COX-1 plaquetaria por el AAS dura a lo largo de la vida de la plaqueta. Tarda alrededor de ocho a 12 días (el tiempo de recambio plaquetario) para que se recupere plenamente la agregación plaquetaria normal una vez que se haya interrumpido el tratamiento.

• El resto de los AINEs clásicos inhibe también, de forma variable, la agregación plaquetaria, aunque su efecto es reversible, menos intenso y de duración dependiente de su eliminación plasmática.

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)ACCION ANTIAGREGANTEACCION ANTIAGREGANTE

• TRADICIONALES:TRADICIONALES: inhiben COX-1 y COX-2– Derivados de ácidos salicílicos:

• Acido acetilsalicílico• Diflunisal

– Derivados del ácido propiónico• Ibuprofeno,• Naproxeno,• Ketoprofeno

– Derivados del ácido acético:• Indometacina• Ketorolac• Diclofenac

– Fenamatos:• Acido mefenámico

– Acidos enólicos (oxicams)• Piroxicam• Meloxicam

• SELECTIVOS DE COX-2SELECTIVOS DE COX-2 (coxib):– Celecoxib

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOSANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOSCLASIFICACIONCLASIFICACION

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOSANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS(AINEs)(AINEs)

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)METABOLISMO Y EXCRECIONMETABOLISMO Y EXCRECION

• Metabolismo hepático (oxidación, hidroxilación, conjugación).

• Excreción renal.

• Algunos tienen metabolitos activos.

• Los AINEs no se recomiendan en caso de nefropatía o hepatopatía avanzada

• Antiinflamatorio:Antiinflamatorio: Alivio sintomático para el dolor e inflamación relacionados con trastornos musculoesqueléticos (p.e. artritis reumatoide).

• Analgésico:Analgésico: alivio del dolor de intensidad baja a moderada. Carecen de eficacia en casos de dolor neuropático.

• Antipirético:Antipirético: disminuyen las concentraciones centrales de PGE2, mediante la inhibición directa de la COX-2.

• Cardioprotección:Cardioprotección: La ingestión de AAS prolonga el tiempo de sangrado, reduce el riesgo de eventos vasculares graves en pacientes de alto riesgo, se utiliza en la prevención secundaria de enfermedades cardiovasculares.

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)USOSUSOS

• Su acciónacción analgésicaanalgésica es de intensidad moderada o mediaintensidad moderada o media; alcanzan un techo analgésico claramente inferior al de los opioides.

• Son especialmente eficaces frente al dolor inflamatoriodolor inflamatorio agudo (participación relevante de PGs).

• Son útiles en dolores: articulares, musculares, dentarios y cefalea de diversa etiología, incluidas las formas moderadas de migraña. A dosis suficientemente elevadas son también eficaces en dolores postoperatorios y postraumáticos, cólico renal y biliar, dolores de origen neoplásicos en sus primeras etapas.

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)USOSUSOS

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)EFECTOS ADVERSOSEFECTOS ADVERSOS

• Edad (mayor riesgo en pacientes de edad avanzada)

• Dosis y duración del tratamiento.

• Grado de selectividad.

• Uso de otros fármacos.

• Enfermedades de base.

FACTORESRELACIONADOS

• Las alteraciones y lesiones GI más frecuentes por AINEs son leves: anorexia, náuseas, dispepsia, pirosis, dolor epigástrico y diarrea.

• Pueden presentarse lesiones más severas: erosiones y ulceraciones en la mucosa gástrica y duodenal; las cuales pueden presentar complicaciones graves: hemorragia y perforación.


GASTROINTESTINALES

• Los inhibidores selectivos de COX-2 producen menos efectos adversos GI.

• Mecanismos implicados: – Efecto local (reducido con las cubiertas entéricas)

– Efecto sistémico (más importante)

PGE2 y PGI2 son citoprotectoras: inhiben secreción de ácido (célula parietal), aumentan la producción de mucus y bicarbonato (célula epitelial), aumentan el flujo sanguíneo a la mucosa, promueven la regeneración celular en respuesta al daño

• Riesgo incrementado:

– Uso de un AINE muy gastrolesivo.– Dosis altas y uso prolongado.– Infección por Helicobacter pylori,– Alcohol (consumo intenso)– Tabaquismo

– Edad avanzada.– Uso simultáneo de corticosteroides

y anticoagulantes.– Antecedente de úlcera péptica.


GASTROINTESTINALES

Menos gastrolesivos Intermedio Más

gastrolesivos

IbuprofenoDiclofenac

AASNaproxeno

Indometacina

KetoprofenoPiroxicamKetorolac

El uso terapéutico de los AINEs se ve limitado por su poca tolerabilidad GI

• Los síntomas varían desde rinitis vasomotora, urticaria generalizada y broncoconstricción hasta edema laríngeo, broncoconstricción, rubor, hipotensión y estado de choque.

• En pacientes alérgicos al AAS la hipersensibilidad puede extenderse a otros salicilatos, AINEs y pocas veces al paracetamol (HIPERSENSIBILIDAD (HIPERSENSIBILIDAD CRUZADA).CRUZADA).


REACCCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD

• Los inhibidores selectivos de COX-2 revelaron incremento en la incidencia de infarto miocárdico, apoplejía y trombosis.

• Disminuyen la formación de PGI2, pero no inhiben la formación de TxA2 (catalizada por COX-1).

• La PGI2 inhibe agregación plaquetaria y reduce el efecto protrombótico y el estímulo aterógeno inducido por TxA2.

• AINEs tradicionales más selectivos por la COX-2: Meloxicam, Diclofenac, Nimesulide.


CARDIOVASCULARES

• Reducen el flujo sanguíneo renal• Retención de agua, sodio y potasio.• Favorecen la formación de edema• Reducen eficacia de antihipertensivas (IECAS) y

diuréticos.


RENALES

• Individuos con una buena función renal: efectos de poca relevancia.Individuos con una buena función renal: efectos de poca relevancia.

Efectossignificativos en

pacientes con flujosanguíneo y

filtración renaldisminuida

• Cierre prematuro del conducto arterioso.• Oligohidramnios• Prolongación del trabajo del parto.• Aumento del riesgo de hemorragia postparto


EMBARAZO

Contraindicadosen el últimotrimestre delembarazo

(> 32 semanas)

FARMACO VIA ACCIONES EFECTOS ADVERSOS

Acido acetilsalicitico(Aspirina)

VO Actividad antiagregante a dosis inferiores a las analgésicas.

Sindrome de Reye: Encefalopatía y disfunción hepática (grave y letal).Contraindicada en menores de 20 años con fiebre relacionada a cuadros virales.

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)DERIVADOS DEL ACIDO SALICILICODERIVADOS DEL ACIDO SALICILICO

Otros:• Diflunisal

• En sentido estricto no es un AINE ya que carece desde un punto de vista clínico, de actividad antiinflamatoria. Sin embargo, posee una eficacia antipirética y analgésica comparable a la del AAS, aunque es menos eficaz que éste en dolores de origen inflamatorio.

PARACETAMOL O ACETAMINOFENPARACETAMOL O ACETAMINOFEN

• Su efecto antipirético puede explicarse por su rápido y fácil acceso al SNC, donde inhibe la síntesis hipotalámica de PGE2.

• Su muy escasa potencia inhibidora de la COX-1 y COX-2 periféricas explican su nulo efecto antiinflamatorio y antiagregante plaquetario.

• A dosis terapéuticas es uno de los analgésicos y antipiréticos más seguros. Por encima de 2gr diarios produce efectos GI similares a los AINEs

• Intoxicación aguda → NECROSIS HEPATICANECROSIS HEPATICA.

• Dosis tóxica letal en adultos: 10-15 gr.

• Lesión hepática: ingestión crónica de 5-8 gr/día (3-4gr/ día durante un año)

PARACETAMOL O ACETAMINOFENPARACETAMOL O ACETAMINOFEN

• La hepatotoxicidad potencial aumenta con el consumo crónico de alcohol y el uso crónico de inductores del metabolismo hepático.

• Hipersensibilidad cruzada con AAS: < 2%.

• Administración: Oral, rectal.


IBUPROFENO VO, IV Dosis bajas: bien tolerado

NAPROXENO VO Mayor eficacia antirreumática

GI y de origen neurológico (somnolencia, cefalea, mareo)

KETOPROFENO VO, R, IM, IV

Dérmica

Estabilizador de membranas lisosomales

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)DERIVADOS DEL ACIDO PROPIONICODERIVADOS DEL ACIDO PROPIONICO

Otros:• Loxoprofeno• Flurbiprofeno• Fenoprofeno• Oxaprozina


INDOMETACINA VO, R, Spray

Inhibe motilidad de PMN, efecto vasoconstrictor directo

Incidencia elevada de efectos adversos (limitan su uso)

KETOROLAC(Cetorolaco)

VO, SL, EV, IM, Of

Excelente analgésico, (dolor postoperatorio). Baja eficacia antiinflamatoria.

Efectos adversos GI y renales limitan su uso

DICLOFENAC VO, R, IM,

Tópica (piel, Of)

Inhibidor preferencial COX-2Se acumula en el líquido sinovial de las articulaciones inflamada. Potente antiinflamatorio

Elevación de transaminasas (mas que con otros AINEs).Interfiere poco en la agregación plaquetaria.

ACLOFENAC VO, dérmica

Mejor tolerancia GI. No eleva transaminasas

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)DERIVADOS DEL ACIDO ACETICODERIVADOS DEL ACIDO ACETICO

Otros:• Sulindaco• Etodolaco• Nabumetona


ACIDOMEFENÁMICO

VO Util en dolores de corta duración, con escaso componente inflamatorio y dismenorrea.No presenta ninguna ventaja con respecto a otros AINEs

Diarrea.Poco efecto sobre la agregación plaquetaria

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)FENAMATOS o ACIDOS ANTRANILICOSFENAMATOS o ACIDOS ANTRANILICOS

Otros:• Acido meclofenámico• Acido flufenámico


PIROXICAM VO Inhibe activación de neutrófilos (quimiotaxis, liberación de enzimas lisosomales)

Disminuye excreción renal de Litio.Su metabolismo está reducido en ancianos

MELOXICAM VO-IM Inhibidor preferencial COX-2 Menos efectos GI y renales

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)ACIDOS ENOLICOS (OXICAMS)ACIDOS ENOLICOS (OXICAMS)


METAMIZOL(Dipirona)

VO, RIM- EV

Analgésico - AntipiréticoLigera acción relajante de musculatura lisa (útil en dolores tipo cólico, solo o asociado a antiespasmódicos).Tratamiento de fiebre elevada que no responde a otros antipiréticos

Menos gastrolesivo que el AAS, no produce complicaciones hemorrágicasRiesgo de agranulocitosis.Potencia el efecto de warfarina.Administración EV rápida: Calor y rubor facial, palpitaciones, hipotensión, náuseas.

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)PIRAZOLONASPIRAZOLONAS

Otros:• Propifenazona

FARMACO VIA OTRAS ACCIONES EFECTOS ADVERSOS

CELECOXIB VO Util en pacientes con riesgo cardiovascular bajo y riesgo elevado de presentar reacciones adversas GI.

Menos efectos GIRiesgo mayor de toxicidad cardiovascular.Su metabolismo está reducido en ancianos

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)SELECTIVOS DE COX-2SELECTIVOS DE COX-2

• Inhibidores selectivos de COX-2: eficacia similar a los AINEs tradicionales, con mejor tolerabilidad GI.

• La mayor parte de los coxib han sido retirados del comercio por su perfil de efectos secundarios cardiovascularescardiovasculares.

• Celecoxib es el único inhibidor COX-2 autorizado.

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)INTERACCIONES FARMACOLOGICASINTERACCIONES FARMACOLOGICAS

• Pueden atenuar efecto de IECAS inhibiendo síntesis de PGs: IECAs actúan parcialmente previniendo degradación de cininas que estimulan producción de PGs (vasodilatadoras y diuréticas)

• IECAs + AINES Hiperkalemia: bradicardia; puede conducir a síncope (ancianos y pacientes hipertensos), con diabetes mellitus o enfermedad isquémica cardíaca

• Corticosteroides e ISRS: pueden incrementar la frecuencia y/o severidad de complicaciones GI

• Warfarina: aumento del riesgo de hemorragia por disminución de la agregación plaquetaria e interferencia con su metabolismo; evitar consumo concurrente

• Warfarina, sulfonilureas o metotrexato: los AINES pueden desplazar estas drogas de sus sitios de unión a proteínas plasmáticas; ajustar dosis de los fármacos para prevenir toxicidad.

• Litio: ciertos AINES (incluyendo piroxicam) pueden reducir la excreción renal y conducir a toxicidad; otros (sulindac) disminuyen niveles séricos del litio.

• No hay un mejor AINE para todos los pacientes.

• Puede haber uno o dos AINEs que resulten mejores para una persona especifica.

• Requiere ponderar eficacia, seguridad/toxicidad, costo y numerosos factores individuales (p.e. uso de otros fármacos - interacciones farmacológicas, enfermedades concomitantes, cumplimiento).

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)SELECCIONSELECCION

““Lo que sabemos es una gota de agua; Lo que sabemos es una gota de agua; lo que ignoramos es el océano”lo que ignoramos es el océano”

Isaac NewtonIsaac Newton

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