Uso de Agentes Biolgicos (MAb) en Enfermedades Alrgicas

Uso de Agentes Biolgicos (MAb) en Enfermedades AlrgicasDr. Jos Antonio Ortega Martelldrortegamartell@prodigy.net.mx

Objetivos Introduccin Agentes biolgicos Usos clnicos en Alergia Conclusiones

Objetivos Introduccin Agentes biolgicos Usos clnicos en Alergia Conclusiones

Anticuerpos Monoclonales 1890, Behring y Kitasato: Antitoxinas 1891, Paul Ehrlich: balas mgicas = anticuerpos 1975, Jerne, Khler, Milstein: Tecnologa de hibridomas Anticuerpos monoclonales

Anticuerpos Monoclonales Reconocen solo 1 epitopo Alta especificidad sin variaciones Alta afinidad sin variaciones Produccin en gran cantidad Alto costo en su elaboracin

Epitopo se une a regiones hipervariables (CDRs) de las cadenas: ligera (3 CDRs) y pesada (3 CDRs)

Anticuerpos monoclonales

Anticuerpos monoclonales

Anticuerpos monoclonales recombinantes humanizados h Produccin g Recombinante Ingeniera gentica (DNA) i Inmunogenicidad g Humanizado Genes CDR murinos + genes Ig humanos

Dominios variables H y L: Ratn Quimrico Humanizado Humano

Nomenclatura e Inmunogenicidad

Allergy 2015; 70: 727754

Agentes Biolgicos Molculas teraputicas de alto peso molecular producidas por organismos vivos y que se unen a un solo determinante especfico Pueden ser anticuerpos monoclonales o protenas recombinantes dirigidas contra molculas inmunolgicas (citocinas, receptores) Se requiere conocer el endotipoAllergy 2015; 70: 727754

SensibilizacinAllergy 2015; 70: 727754

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Ganglios linfticosAllergy 2015; 70: 727754

Re-exposicinAllergy 2015; 70: 727754

Ag IgE C.C. Eos Th2 CitocinasAllergy 2015; 70: 727754

Th2, Eos, Bas / Th17, NeuAllergy 2015; 70: 727754

Objetivos Introduccin Agentes biolgicos Usos clnicos en Alergia Conclusiones

Usos en Alergia Agentes biolgicos dirigidos vs: Inmunoglobulinas: IgE Citocinas Th2: IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-31, TSLP Citocinas inflamatorias: IL-1b, IL-12, IL-17, TNFa Receptores de quimiocinas: CCR4 Molculas de superficie: CD2, CD20, CD25, OX-40L

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Agentes biolgicos en AlergiaAllergy 2015; 70: 727754

Rituximab (a CD20)

Agentes biolgicos en AlergiaAllergy 2015; 70: 727754

Omalizumab (a IgE)

IgG1 humana ( > 95% )CDRs murinos ( < 5% )Anti IgE (Ce3)CIC pequeosNo activan complemento

Omalizumab Usos autorizados: 2003 = Asma alrgica moderada grave, > 12 aos 2009 = Asma alrgica moderada grave, > 6 aos 2014 = Urticaria crnica espontnea, > 12 aos

Mecanismo de accin en asma

Mecanismo de accin en urticariaJ Allergy Clin Immunol 2015;135:337-42IgG autoreactivaIgE autoreactiva

IgE y actividad de clulas cebadas

J Allergy Clin Immunol 2015;135:337-42

J Allergy Clin Immunol 2015;135:337-42

Omalizumab Usos an no autorizados: Respiratorios Dermatolgicos Alergia a alimentos, medicamentos Anafilaxia Conjuntivitis

Agentes biolgicos en Alergia

Agentes biolgicos en AlergiaAllergy 2015; 70: 727754

Dupilumab (a IL-4Ra) IL-4 e IL-13 utilizan cadena alfa (IL-4Ra)

IL-4IL-13IL-4RIL-13RDupilumab

Agentes biolgicos en AlergiaAllergy 2015; 70: 727754

MepolizumabReslizumabBenralizumab

Inflamacin eosinoflica alrgica en VAInflamacin eosinoflica no alrgica en VA

Agentes biolgicos en Alergia

Nat Rev Immunol. 2015 May;15(5):271-82

IL-13AsmaHelmintosRemodelado

HiperreactividadInflamacinRemodelado

Agentes biolgicos en AlergiaAllergy 2015; 70: 727754

Secukinumab (a IL-17A)

Psoriasis, Artritis, Espondilitis anquilosante Utilidad en enfermedades alrgicas?

Agentes biolgicos en AlergiaAllergy 2015; 70: 727754

InflamacinNeu, Mf, DC, T, Eos g TNFaLinfocitos Treg-TNF-a g (+) Fosfatasa (PP1)Desfosforila FOXP3 g inhibe

Inflamacin y DaoVas areasTNF-a

Objetivos Introduccin Agentes biolgicos Usos clnicos en Alergia Conclusiones

Usos en Alergia Enfermedades alrgicas: Asma alrgica, Rinitis alrgica Aspergilosis broncopulmonar alrgica Urticaria, Dermatitis atpica, Alergia a alimentos Otras enfermedades eosinoflicas: Esofagitis eosinoflica, Poliposis nasal, Granulomatosis eosinoflica con poliangetis (S. de Churg-Strauss), Sndrome hipereosinoflico, reportes de casos

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Fases en la Investigacin

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Estado actual en la investigacin

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Usos en Alergia Asma alrgica:

Allergy 2015; 70: 727754AgenteBlancoComentarioMogamolizumabCCR4Fase I completa, no publicadoDaclizumabCD25Fase II, retirado por laboratorioMEDI4212IgEFase II, datos no disponiblesOmalizumabIgEAprobado, asma moderada-graveOmalizumab + ItxIgEMejora eficacia, disminuye riesgo

Usos en Alergia Asma alrgica:

Allergy 2015; 70: 727754AgenteBlancoComentarioQGE031IgEFase II, datos no disponiblesQuilizumabIgEFase II, i IgE > 6 mesesAltrakinceptIL-4Suspendido, efecto mnimoAMG-317IL-4RaFase II, efecto mnimoDupilumabIL-4RaFase II, i exacerbaciones, i FeNO

Usos en Alergia Asma alrgica:

Allergy 2015; 70: 727754AgenteBlancoComentarioPascolizumabIL-4Suspendido, no efectoPitrakinraIL-4RaFase II, administracin diariaQBX258IL-4/IL-13Fase I-II, datos no disponiblesBenralizumabIL-5RaFase III, i eosinofilia, seguridadMepolizumabIL-5Fase III, i eosinofilia, h eficaciaReslizumabIL-5Fase III, i eosinofilia, h eficacia

Usos en Alergia Asma alrgica:

Allergy 2015; 70: 727754AgenteBlancoComentarioEnokizumabIL-9Fase II, resultados negativosABT-308IL-13Fase I, datos no disponiblesAnrukinzumabIL-13Fase II, i respuesta tardaCNTO-5825IL-13Fase I, i niveles de IgEGSK679586IL-13Fase II, poca respuestaLebrikizumabIL-13Fase III, en h Periostina

Usos en Alergia Asma alrgica:

Allergy 2015; 70: 727754AgenteBlancoComentarioQAX576IL-13Fase II, datos no disponiblesTralokinumabIL-13Fase II, Pb en h PeriostinaBrodalumabIL-17Fase II, datos no concluyentesSecukinumabIL-17Fase II, datos no disponibleshuMAb OX40LOX40LFase II, poca eficacia, i IgEAMG-157TSLPFase I, i eosinofilia, i FeNO

Usos en Alergia Asma alrgica:

Allergy 2015; 70: 727754AgenteBlancoComentarioEtanerceptTNF-aFase II, mejora discreta, Neu?GolimumabTNF-aFase II, h eventos adversosInfliximabTNF-aFase II, eventos adversos?

Usos en Alergia Rinitis alrgica:

Allergy 2015; 70: 727754AgenteBlancoComentarioOmalizumabIgEFase II, en RA estacionalOmalizumab + ItxIgEMejora eficacia, solo temporalQuilizumabIgEFase I, buena seguridadVAK694IL-4Fase II, datos no disponiblesQAX576IL-13Fase II, datos no disponibles

Usos en Alergia Alergia a alimentos:

Allergy 2015; 70: 727754AgenteBlancoComentarioOmalizumabIgEFase II, Alergia a cacahuate: mejora tolerancia en reto oralOmalizumab + ItxIgEFase II, OIT en APLV:desensibilizacin ms rpida, mejora induccin de tolerancia

Usos en Alergia Esofagitis eosinoflica:

Allergy 2015; 70: 727754AgenteBlancoComentarioBenralizumabIL-5RaFase I, datos no disponiblesMepolizumabIL-5Fase II, mejora leve, i eosinofiliaReslizumabIL-5Fase III, mejora leve, i eosinofilia

Usos en Alergia Urticaria:

Allergy 2015; 70: 727754AgenteBlancoComentarioRituximabCD20Suspendido, poca eficaciaOmalizumabIgEFase IV, til en CSU, CAU, CiUQuilizumabIgEFase II, datos no disponiblesAnakinra IL-1bFase II, S. autoinflamatoriosAdalimumab TNFaReportes, til en CAU, fsicas

Usos en Alergia Dermatitis atpica:

Allergy 2015; 70: 727754AgenteBlancoComentarioAlefaceptCD2Reportes, retirado por laboratorioEfalizumabCD11aRetirado, leucoencefalopataRituximabCD20Reportes, mejora + omalizumabOmalizumabIgEFase IV, resultados contradictoriosQGE031IgEFase II, datos no disponibles

Usos en Alergia Dermatitis atpica:

Allergy 2015; 70: 727754AgenteBlancoComentarioDupilumabIL-4RaFase II, i infecciones, h eficaciaMepolizumabIL-5Fase II, i eosinofilia, eficacia?UstekinumabIL-12/IL-23Fase II, mejora 2 pacientesBMS-981164IL-31Fase I, datos no disponiblesInfliximab TNFaReportes, h infecciones

Usos en Alergia Apergilosis broncopulmonar alrgica:

Allergy 2015; 70: 727754AgenteBlancoComentarioOmalizumabIgEFase IV, mejora, dosis?

Granulomatosis eosinoflica + poliangetis:AgenteBlancoComentarioOmalizumabIgEReportes, mejora : adyuvanteMepolizumabIL-5Fase II, i eosinofilia e inflamacin

Usos en Alergia Poliposis nasal:

Allergy 2015; 70: 727754AgenteBlancoComentarioOmalizumabIgEFase II, mejora atpicos y no IgEMepolizumabIL-5Fase II, mejora moderadaReslizumabIL-5Fase II, en h IL-5

Usos en Alergia S. Hipereosinoflicos:

Allergy 2015; 70: 727754AgenteBlancoComentarioAlemtuzumabCD52Reportes, eficacia, seguridad?MepolizumabIL-5Fase III, i uso de esteroidesReslizumabIL-5Fase II, mejora solo temporal

Eventos adversos Reacciones locales Anafilaxia? f Inmunogenicidad Parasitosis? f IgE, IL-5, IL-13 Infecciones recurrentes? f IL-5, TNFa Neoplasias? f TNFa, IL-1b

Allergy 2015; 70: 727754

Eventos adversos Anticuerpos anti-frmacos (ADA) Formacin de complejos inmunes: Activacin de Complemento(opsoninas, anafilotoxinas, MAC) Activacin de FcR (Ig) y CR (complemento)(Neu, Mo, Mf, DC, T, B, Eos, Bas, CC)

Front Immunol. 2016 Feb 2;7:21

Front Immunol. 2016 Feb 2;7:21

Activacin de clulasBas, Eos, CC, Neu, Mo, Mf, DC, T, B g Ig

Eventos adversos Factores que influyen en el impacto de los complejos inmunes: Inmunogenicidad Peso molecular Tamao de los CI Afinidad y especificidad Isotipo y subclases (IgM, IgG3) Gentica (Alelos de HLA)

Front Immunol. 2016 Feb 2;7:21

Requisitos para su Uso Conocer el endotipo Conocer el biomarcador Medicina personalizada

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Conocer Biomarcadores Proyecto U-Biopred Buscar biomarcadores tiles en Asma grave Genmica, Transciptmica, Protemica, Lipidmica, Metabolmica

http://www.europeanlung.org/

Objetivos Introduccin Agentes biolgicos Usos clnicos en Alergia Conclusiones

Conclusiones Medicina personalizada Terapias con agentes biolgicos Conocimiento de endotipos y genotipos Seguimiento con biomarcadores:g (IgE, Eos, IL-5, Periostina) Vigilar efectos adversos

Conclusiones Cul es el mejor anticuerpo monoclonal para las enfermedades alrgicas? Cul es el agente biolgico disponible ms efectivo y ms seguro para utilizar en este momento como adyuvante en el tratamiento de este paciente con este endotipo alrgico? Medicina Personalizada

Graciasdrortegamartell@prodigy.net.mx