Actualización sobre Diabetes y Embarazo DBT embarazo.pdf · En un estudio realizado por nuestro...

Actua l i zac ión sobre Diabetes

y Embar azo

Autor

Dra. María Cristina Faingold

Responsable Médico del Servicio de Endocrinología de la

Unidad Asistencial Dr. César Milstein (ex Htal. Francés).

Directora de la Carrera de Médico Especialista en Endocrinología de la U.B.A.

Docente de posgrado de la Universidad Favaloro.

Médica de planta del Instituto Cardiovascular de Buenos Aires.

Consultora del Comité de Embarazo de la Sociedad Argentina de Diabetes.

Ex coordinadora del Comité Científico

y actual presidente de la Sociedad Argentina de Diabetes - S.A.D.

Separata 53 DBT embarazo_Layout 1 20/03/15 12:48

ÍNDICE

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Actualización sobre Diabetes y Embarazo

INTRODUCCIÓN:. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

¿CUÁNDO BUSCAMOS DIABETES GESTACIONAL? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

¿POR QUÉ EL ESFUERZO DE DIAGNOSTICAR PRECOZMENTE? . . . . . . . . . . . . 11

TRATAMIENTO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

INSULINOTERAPIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

¿PODRÍAN LOS CAMBIOS EN LA SENSIBILIDAD A LA INSULINA

SER BENEFICIOSOS INTRA ÚTERO? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

PORVENIR METABÓLICO Y CARDIOVASCULAR DE LA MADRE . . . . . . . . . . . . 22

CONCLUSIONES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

BIBLIOGRAFÍA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25


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Separata 2015 - Vol. 23 N° 4

INTRODUCCIÓN:

Cuando hablamos de diabetes y embarazo nos enfrentamos a 2 situaciones diferentes: la diabetes

pregestacional (DPG), que puede ser tanto diabetes tipo 1 como tipo 2, y la diabetes gestacional

propiamente dicha (DG).

Por definición la diabetes gestacional es cualquier alteración de tolerancia a la glucosa de severi-

dad y evolución variable que aparece o es diagnosticada por primera vez durante el embarazo en

curso, independientemente de si es tratada o no con insulina e independientemente de si persiste

o no al concluir la gesta. Es decir, incluimos en una misma entidad: la diabetes previa no diagnos-

ticada y la diabetes diagnosticada en el embarazo y dentro de las diagnosticadas en el embarazo

no se diferencia si se trata de una diabetes tipo 1 o tipo 2. Fisiopatológicamente todas son entida-

des diferentes y es por eso que esta definición en la actualidad está en revisión.

La diabetes gestacional es la complicación metabólica más frecuente que se puede presentar en el

embarazo. La prevalencia de esta entidad varía ampliamente entre el 1 y 14 %, diferencia que se

establece según la población estudiada y los criterios utilizados para el diagnóstico (1). El diagnós-

tico precoz y el tratamiento adecuado son fundamentales para reducir la morbimortalidad feto-

neonatal.

La Federación Internacional de Diabetes estimó en el año 2013 que los casos de hiperglucemia en

el embarazo llegaban a afectar a 0.9 millones de nacidos vivos, determinando esto una prevalen-

cia del 11,4 % para la región de Sudamérica y Centroamérica. Estas cifras impactan sin lugar a

dudas en el incremento de la epidemia de diabetes, ya que los niños expuestos en el vientre mater-

no a los efectos de la hiperglucemia, sea esta DPG o DG, tienen mayor probabilidad de obesidad

en la infancia y de diabetes tipo 2 en la adolescencia. Por otro lado se sabe que un 45 % de las

mujeres que tuvieron diagnóstico de DG, presentan una recurrencia de la misma en el siguiente

embarazo y un 63 % de ellas tienen riesgo de desarrollar DM 2. (1-2-3)

Importantes estudios recientes continúan demostrando elevadas tasas de complicaciones maternas

y feto-neonatales en mujeres con diabetes pregestacional tanto tipo 1 como tipo 2 comparadas

con población general cuando no se programa el embarazo. Por el contrario, cuando la paciente

programa el embarazo la tasa de complicaciones es equiparable.

Los resultados adversos parecen ser más serios si la mujer tiene diagnóstico de diabetes tipo 2 pre-

gestacional.

¿Cuáles son los problemas que enfrentamos en esta situación? Básicamente, en las mujeres con dia-

betes tipo 2 existe hiperglucemia desde el momento de la concepción. Estas mujeres, ante la falta

de diagnóstico previo de su diabetes, enfrentan el embarazo sin realizar control preconcepcional,


exponiendo al feto a hiperglucemia desde el momento de la concepción y en consecuencia aumen-

tando el riesgo de malformaciones (4).

Por otro lado, estas mujeres con diabetes tipo 2 tienen insulinoresistencia desde etapas muy tem-

pranas de la gesta, lo que determinaría una programación fetal diferente.

Dado que nos enfrentamos a un aumento importante de diabetes tipo 2 pregestacional, básica-

mente por aparición de esta en edades más tempranas de la vida (en edad reproductiva) y sin lugar

a dudas, relacionado con la alta prevalencia de obesidad, ha cambiado notablemente el escenario

de la diabetes gestacional en los últimos tiempos.

La Encuesta Nacional de Nutrición y Salud realizada en nuestro país, encontró que el 6.6 % de los

niños menores de 5 años y el 44.3% de las mujeres de entre 19 y 49 años, padecen sobrepeso u

obesidad. Es decir, casi la mitad de nuestra población femenina en condiciones de embarazo pade-

ce sobrepeso u obesidad, cifras muy parecidas a las del resto del mundo.

En un estudio realizado por nuestro grupo de trabajo y presentado como poster en el XIX

Congreso Argentino de Diabetes examinamos en una cohorte de mujeres atendidas en un consul-

torio de Diabetes y Embarazo de una obra social, qué porcentaje de las mismas presentaban dia-

betes tipo 2 pregestacional. Nuestro objetivo era determinar si la presencia de la misma implicaba

más riesgo de complicaciones materno fetales y/o morbimortalidad perinatal. Se analizaron 129

pacientes que asistieron derivadas por ginecología y obstetricia en el periodo comprendido entre

septiembre 2012 y diciembre del 2013. Vimos que el 29,4 % tenían Diabetes pregestacional y de

ellas el 52 % presentaban diabetes tipo 2. Las características de las mujeres estudiadas se observan

en la Tabla 1.

Tabla 1. Características de la población estudiada

En cuanto a las complicaciones observadas vemos en la Tabla 2 un mayor número de abortos.

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Variables DM2 DG DM1

Edad (promedios) 36.6 34,1 27,3

IMC 31 26,9 22,7

Peso inicio 83.8 71.1 59,4

Peso final 92,2 79,9 69,5

Delta 8 9,1 10,2


Tabla 2. Complicaciones perinatales

Si bien el nº de pacientes es pequeño, como para sacar conclusiones en cuanto a mayor o menor

frecuencia de complicaciones, se puede apreciar, al igual que en otros estudios, que las mujeres con

diabetes tipo 2 presentan un mayor nº de abortos. Esto probablemente sea debido a que muchas

de estas mujeres, desconocen la presencia de la enfermedad y transcurren el período de concep-

ción con glucemias elevadas.

Es importante destacar que al igual que en otras poblaciones la prevalencia de diabetes tipo 2 en

mujeres jóvenes observada en nuestra población es muy elevada.

¿Cómo establecemos el diagnóstico de diabetes gestacional?

En los últimos años se ha abierto un debate acerca de los criterios diagnósticos de la Diabetes

Gestacional.

Tanto el Comité de Diabetes y Embarazo de la Sociedad Argentina de Diabetes como el Grupo

DIAMU (Diabetes y Mujer de la región Sur y Centroamérica de la Federación Internacional de

Diabetes) vienen trabajando intensamente en la actualización de las recomendaciones dadas en el

2008.

Este debate se da a la luz de los cambios epidemiológicos de fines del siglo XX que afectan a las

poblaciones latinoamericanas y donde nuestro país no está exento ya que la prevalencia de diabe-

tes aumento del 8,4% en el 2005 al 9,6% en el 2009 en paralelo con más del 4 % de aumento de

la prevalencia de la obesidad afectando más a las mujeres en edad fértil (5).

Como mencionamos anteriormente, la prevalencia de diabetes gestacional ha aumentado en los

últimos 20 años, estas variaciones se deberían en parte a mayor acceso a mejor calidad a la aten-

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DM2 DG DM1

Semana de parto 37,5 37,4 36

Abortos 4

Cesárea 12 32 12

Vaginal 4 21 6

Peso del RN 3480,3 3264,4 3446,7

Complicaciones peri:

Rupt premat. de memb 1 1

Lesión plexo Braquial 1 1

Hipoglucemia neo 2


ción prenatal en las poblaciones estudiadas, a la composición / étnico racial de la población, y fun-

damentalmente a las distintas metodologías utilizadas para realizar el diagnóstico.

Durante más de 40 años los americanos utilizaron para el diagnóstico los criterios de O'Sullivan (6)

y los europeos siguieron los criterios propuestos por la OMS (7).

Recién en el 2008 y luego de la publicación del estudio HAPO (Hyperglicemia and Adverse

Pregnancy Outcome) (8) se modificaron los criterios diagnósticos. Este fue un estudio internacio-

nal prospectivo, observacional, multicéntrico, doble ciego, sin intervención en 23.316 mujeres

embarazadas cuya hipótesis estaba dirigida a responder a la pregunta: si la hiperglucemia en el

embarazo (con niveles de glucemia por debajo de la diabetes manifiesta), está asociada a un

aumento del riesgo de resultados adversos maternos, fetales y neonatales. Los resultados demos-

traron que existía una fuerte asociación entre los niveles de glucosa materna (> 85 mg/dl) y las

complicaciones perinatales como: > peso al nacer, hipoglucemia neonatal, aumento de péptido C

en sangre de cordón, > riesgo de preeclampsia y > tasa de cesáreas.

Estos resultados determinaron que el IADPSG (International Association of Diabetes and Pregnancy

Study Groups) evaluara el estudio HAPO y realizara recomendaciones diagnósticas dirigidas a selec-

cionar pacientes con riesgo materno y perinatal. Recomendó realizar una prueba de tolerancia oral

a la glucosa con 75 g. de glucosa en 375 cc de agua, con determinaciones de glucemia: en ayunas

a la 1 h. y 2 h. en mujeres embarazadas, entre la semana 24 y 28 de la gestación. El diagnóstico se

realiza cuando uno de los valores de la Figura 1 es mayor o igual a los parámetros indicados:

Figura 1.- Diagnóstico de DG según IADPSG

La utilización de estos parámetros determinó que la prevalencia de DG aumentara al 17,8%, aso-

ciándose muy fuertemente con obesidad.

En estudios realizados por el grupo de la Dra. Schmidt en Brasil (9) compararon la predicción de

riesgo de macrosomía entre los valores OMS y IADPSG y encontraron que el RR para macrosomía

fue de 1.53 y 1.61 respectivamente. Las cifras fueron similares a las que se dieron entre otras aso-

ciaciones, como preeclampsia y tasa de cesárea.

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Tiempo mg/dl

Ayunas ≥ 92 mg/dl (5,1 mmol/l)

1 h. ≥ 180 mg/dl (10.0 mmol/l)

2 h. ≥153 mg/dl (8.5 mmol/l)


Aún quedan cuestiones a resolver del análisis del estudio HAPO, en primer lugar la mayoría de las

asociaciones tendió a ser continua y gradual, es decir, a mayor nivel de glucosa, mayor riesgo de

resultados adversos, por lo tanto no se pudo juzgar en qué momento dentro de esta línea de aso-

ciación gradual podría indicarse una intervención o resultar ésta valiosa. En consecuencia en la

publicación inicial no se realizaron recomendaciones para cambios específicos de la estrategia al

momento de detectar y diagnosticar los niveles de glucosa que suponen un riesgo en el embara-

zo. Las preguntas que aún no tienen respuesta son: ¿Debería darse igual valor a todas las asocia-

ciones entre la glucosa y los resultados primarios o algunos son más importantes que otros?

¿Cuántas mediciones se requieren para determinar un aumento del riesgo? Por lo tanto podemos

concluir que los criterios de IADPSG deben aún ser validados.

Existen diferentes posiciones a lo largo y ancho del mundo con respecto a la adopción de los crite-

rios IADPSG, la Asociación de Diabetes de Australia plantea que adoptar estos valores tendrá

repercusiones en los recursos, en especial para las zonas con una alta proporción de mujeres con

mayor riesgo .

Es importante recordar que cualquiera sean los valores de corte que se consideren para el diagnós-

tico, éstos son arbitrarios y que tanto los antiguos de O´Sullivan y Coustan, OMS, como los más

recientes, del IASDPG, tienen esa característica. Los dos primeros se basaron en el riesgo de diabe-

tes futura en las madres y el último en el riesgo equivalente a 1.75 de tener un recién nacido con

peso de nacimiento y péptido C del cordón en percentilo >90, además de una primera cesárea.

Todos estos valores se basan en Pruebas de Tolerancia a la Glucosa realizadas a partir de la sema-

na 24 de gestación y ninguno en el impacto del tratamiento de estas alteraciones.

A fines del 2013 la OMS adoptó el criterio de IADPSG para el diagnóstico de diabetes gestacional,

pero en el documento aclaran que la calidad de la evidencia existente hasta el momento es muy

baja y que por lo tanto la fuerza de la recomendación es débil, considerando que los beneficios

para la salud de la madre y su descendencia queda aún por ser demostrada.

El NIH (Instituto de Salud de USA) estima que adoptar los criterios del IADSGP traerá complicacio-

nes en los pacientes, en los proveedores de salud y en el sistema sanitario incrementando anual-

mente en 450.000 visitas educativas más por paciente, un millón más de consultas, y un millón más

de pruebas prenatales en los Estados Unidos. En 2009 se estimó que el costo anual en Estados

Unidos para el cuidado de la Diabetes Gestacional se incrementó de $ 636 millones a $ 2 mil millo-

nes. Por lo tanto, el grupo especial considera que no hay suficientes pruebas para adoptar el crite-

rio de IADPSG (10)

Como vemos la variedad de criterios diagnósticos es tan amplia que impide la comparación de

resultados de los distintos trabajos internacionales, por este motivo la IADPSG está tratando de

imponer su clasificación de manera más amplia, para de esta forma poder tener cifras de prevalen-

cia a nivel mundial.

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Los criterios que se describirán a continuación son los adoptados por la Sociedad Argentina de

Diabetes en 2008: (11) (Figura 2)

1.- Se diagnostica diabetes gestacional, cuando la embarazada presenta 2 o más glucemias en ayu-

nas iguales o superiores a 100 mg/dl, asegurando, por supuesto, un ayuno mínimo de 8 hs. A

toda embarazada se le solicitará por lo tanto un glucemia plasmática en ayunas en la primera

consulta. Si el resultado es de 100 mg/dl o más se realiza una nueva determinación dentro de

los 7 días con 3 días de dieta libre y si se reitera el valor mayor o igual a 100 ya se establece el

diagnóstico de diabetes gestacional. Si en cambio la segunda determinación da por debajo de

100 se solicita entonces una curva de tolerancia a la glucosa oral sin tener en cuenta la edad

gestacional. Si el valor de la glucemia a las 2 horas es menor que 140 se considera normal y la

prueba se repite en la semana que corresponde, o sea, 24-28 o 31-33 (momentos donde la insu-

linorresistencia se incrementa marcadamente por la secreción de hormonas placentarias).

2.- Si el nivel de la primera glucemia plasmática es menor de 100, se considera normal y se solicita

una Prueba de Tolerancia Oral a la Glucosa con 75 g de glucosa en 375 cc de agua entre las 24

y las 28 semanas de gesta.

3.- Si la p75 realizada entre las 24 y 28 semanas de gesta está alterada, se hace diagnóstico de

Diabetes Gestacional. Si en cambio es normal y la paciente tiene factores de riesgo, debe repe-

tirse en la semana 31-33 de gesta.

4.- Si la paciente presenta factores de riesgo importantes se puede considerar efectuar la p75 antes

de la semana 24.

¿CUÁNDO BUSCAMOS DIABETES GESTACIONAL?

La Sociedad Argentina de Diabetes recomienda realizar la prueba de tolerancia, a toda mujer

embarazada, presente o no factores de riesgo, de acuerdo a los recursos disponibles.

En caso de no poder hacerla a toda la población es imprescindible realizarla en todas las embara-

zadas que presenten factores de riesgo para diabetes gestacional.

¿Cuáles son estos?:

• Antecedentes de diabetes gestacional en embarazos anteriores

• Edad mayor o igual a 30 años

• Antecedentes de diabetes en familiares de 1er grado

• Pacientes con índice de masa corporal de 27 o más al comienzo del embarazo

• Antecedentes de macrosomía fetal

• Antecedentes de mortalidad prenatal inexplicada

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• Síndrome de ovario poliquísticos

• Antecedentes de madre de alto o bajo peso al nacer

• Glucemias en ayunas mayor a 85

• Antecedentes de preeclampsia

• Multiparidad

• Utilización de drogas hiperglucemiantes como corticoides, antirretrovirales, betamiméticos, etc.

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Figura 2.- Diagnóstico de DG según consenso SAD 2008

1ra. consulta:glucemia en

ayunas

Glucemia < 100 mg/dl

Glucemia < 140 mg/dl

Glucemia ≥ 140 mg/dl

Diabetes Gestacional Descarta Diabetes Gestacional

ALGORITMO DE DIAGNÓSTICO EN DIABETES GESTACIONAL

≥ 100 mg/dl

≥ 100 mg/dl

Repetir repetir

< 100 mg/dl

< 140 mg/dl

24-28 sem. PTOG

SIN factoresde riesgo

CON factoresde riesgo

31-33 sem.PTOG


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Aclaración: sería conveniente solicitar anticuerpos anti GAD, a las pacientes con diagnósticos de dia-

betes gestacional que no tengan factores de riesgo, cuando presenten 2 o más de estos criterios:

• Menos de 25 años

• Sin antecedentes familiares de diabetes

• Normo o bajo peso

• Alteración glucémica que se presente antes de las 20 semanas de gestación.

Estos son todos factores que hacen sospechar de la presencia de DM tipo 1.

En marzo de 2013, se realizó en Santa Cruz de la Sierra, Bolivia el III Taller de Diabetes y Mujer en

Latinoamérica (DIAMU). En el mismo se decide introducir un nuevo concepto y es el de separar el diag-

nóstico de Diabetes del de Diabetes Gestacional, para lo cual plantea realizar a toda mujer embaraza-

da una glucosa plasmática en ayunas en la primera consulta y proceder de la siguiente forma:

-- Si el resultado es de 126 mg/dl o más se realiza una nueva determinación dentro de las 72 hs,

sin que se disminuya la ingesta de H. de C., si se reitera un valor mayor o igual a 126 mg/dl se

diagnostica Diabetes.

-- Si la glucemia es al azar y es igual o mayor a 200 mg/dl con síntomas cardinales, también hace

diagnóstico de Diabetes.

Por lo tanto y hasta tanto no existan evidencias latinoamericanas el Comité de diabetes y embara-

zo de la SAD ha decidido adoptar el siguiente algoritmo diagnóstico. (Figura 3)

Figura 3.- Diagnóstico DG según consenso DIAMU

Con Factoresde Riesgo

Sin Factoresde Riesgo

GlucemiaGlucemia 1º consulta

< 24 semanas> 126 mg/dl < 100 mg/dl

Repetir

PTOG 75 g

<140 mg/dl

Diabetes

> 126 mg/dl

24 a 28 semanas

100 a 125 mg/dl

100 a 125 mg/dl

DM Gestacional

> 126 mg/dl

< 100 mg/dl

Diabetes

< 100 mg/dl

> 140 mg/dl

Descarta DM Gestacional

PTOG 75 g31 a 33 semanas

Sin Factoresde Riesgo


¿POR QUÉ EL ESFUERZO DE DIAGNOSTICAR PRECOZMENTE?

Básicamente porque la incidencia de diabetes gestacional está en franco aumento a nivel mundial,

y esto está dado principalmente por el aumento de obesidad en las mujeres en edad reproducti-

va. Todo lo anterior predispone a la existencia de fetos expuestos a niveles de insulina elevados

intraútero, lo que determina cambios epigenéticos en los mismos (programación fetal) que lo lle-

varían a desarrollar diabetes y obesidad en etapas más tempranas de la vida, cerrando de esta

forma un círculo vicioso peligroso.

En la actualidad es universalmente aceptado que los niños expuestos a lo largo del embarazo a

desnutrición, obesidad o diabetes gestacional en la madre, tienen un riesgo incrementado de

padecer enfermedades crónicas a lo largo de su vida, abonando esto la teoría del origen tempra-

no de las enfermedades crónicas. De todas formas el mecanismo molecular a través del cual un

ambiente intrauterino alterado se traduce en predisposición a padecer enfermedades crónicas, no

es del todo claro.

Existen cuestionamientos acerca de si estas alteraciones metabólicas son solamente debidas a la

susceptibilidad genética heredable o si existe un rol de los factores ambientales y/o metabólicos en

el ambiente intrauterino que llevan a cambios estructurales a largo plazo, que “programan” la

salud durante la vida adulta. Los hijos de madres con diabetes parecen tener un mayor riesgo, o

por lo menos un inicio a edades más tempranas de obesidad e hiperglucemia.

La hipótesis del origen fetal según Taylor (12) concluye que factores metabólicos en el medio

ambiente intrauterino como glucemia, ácidos grasos libres, triglicéridos, citoquinas inflamatorias,

hormonas, factores de crecimiento, etc, tienen un profundo efecto en el desarrollo prenatal e

incrementan la susceptibilidad a padecer enfermedades crónicas más tarde en la vida.

La programación metabólica fetal es un concepto que fue sugerido por primera vez por Barker y

Hales a principios de la década de los 90 (13-14). Barker tomó los registros de nacimiento de la

población de Hertfordshire y vio que los niños que habían presentado bajo peso al nacer y al año

de vida, tenían mayor predisposición de padecer diabetes tipo 2 a la edad de 64 años. El bajo peso

al nacer también se asoció a síndrome metabólico, resistencia a la insulina, enfermedad cardiovas-

cular y muerte prematura. Surgió entonces la hipótesis de que eventos perinatales, como la desnu-

trición materna eran fundamentales para determinar el riesgo de desarrollar enfermedades cróni-

cas en la descendencia.

Los datos epidemiológicos que respaldaron la teoría de Barker se basaron en las investigaciones de

los efectos de la "hambruna holandesa". Entre noviembre de 1944 y mayo de 1945, la parte occi-

dental de los Países Bajos sufrió una grave escasez de alimentos, debido a los estragos de la

Segunda Guerra Mundial. En las grandes ciudades el promedio de raciones diarias individuales

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eran tan bajas como 400 a 800 calorías diarias. En 1994, se inició un estudio a gran escala que invo-

lucró a cientos de personas nacidas entre noviembre de 1943 y febrero de 1947, el objetivo fue

determinar hasta qué punto la restricción de la alimentación a lo largo de la gesta había afectado

la salud de los sujetos en su vida posterior.(15) Este estudio, denominado, “Dutch Famine Birth

Cohort Study” (16) encontró una fuerte asociación entre malnutrición y/o desnutrición intra útero

y enfermedades cardiovasculares y diabetes en la edad adulta. Si la restricción alimentaria se pro-

ducía en forma Temprana en el embarazo: No había efecto sobre el peso de nacimiento, pero sí >

riesgo de obesidad, tolerancia alterada a la glucosa, enfermedad cardiovascular, alteración del per-

fil lipídico y aumento de factores procoagulatorios en la vida adulta. Si la restricción se producía

en la Mitad del embarazo se observaba: impacto en función renal, tolerancia alterada a la gluco-

sa y < secreción de insulina. Si en cambio la restricción se producía en forma Tardía se objetivaba:

< peso al nacer, no riesgo de obesidad en la vida adulta, pero sí de tolerancia alterada a la gluco-

sa.

La programación fetal implica adaptaciones realizadas durante la vida intrauterina para asegurar

la adaptación a la vida postnatal, lo que maximiza la salud a largo plazo. El feto ajusta su desarro-

llo basado en el suministro de nutrientes aportados por la madre, de acuerdo con la expectativa

de nacer en un entorno que coincida con el que tenía en el útero. Sin embargo, esta adaptación

puede colocar al individuo en riesgo de enfermedades en el futuro si hay una discrepancia entre

el medio ambiente fetal y postnatal. Un genotipo por lo tanto, puede dar lugar a diferentes feno-

tipos dependiendo de las condiciones ambientales (17)

McMillen y Robinson proponen el concepto de plasticidad genética (18), que sugiere que la heren-

cia genética y la expresión génica no son rígidas sino que dependen de varios factores medio

ambientales que actúan a lo largo del desarrollo hasta establecer el fenotipo definitivo. Niños con

un crecimiento acelerado temprano tienen mayor índice de masa corporal, una mayor masa grasa,

resistencia a la insulina, y una mayor presión arterial sistólica durante la infancia y adolescencia.

Ciertos patrones de crecimiento sugieren un momento específico de daño fetal: un índice de masa

corporal bajo en el nacimiento puede reflejar un período de desnutrición durante el tercer trimes-

tre del embarazo, pero una circunferencia cefálica pequeña sugiere que la lesión comenzó tem-

prano en el desarrollo fetal.

Desde la primera introducción de este concepto, se han realizado un importante número de estu-

dios en animales, pero sólo unos pocos en humanos (19). Por lo tanto, muchas cuestiones clave aún

no han sido aclaradas, como por ejemplo cuales son los mecanismos intrínsecos involucrados en la

programación metabólica fetal. Uno de los modelos de investigación más prometedores es sin

dudas el seguimiento de las mujeres con diabetes gestacional.

La DG tiene dos a cuatro veces mayor riesgo de desarrollar sobrepeso, obesidad y síndrome meta-

bólico en la descendencia, lo cual determina un importante problema de salud pública, sobre todo

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si tenemos en cuenta que estas alteraciones pueden estar presentes en etapas tan tempranas de la

vida como a la edad de 3 años (20-21-22) y que hasta un 80% de estos niños presentarán sobrepe-

so, obesidad, síndrome metabólico y/o diabetes en la edad adulta (23).

Por lo tanto la DG es un buen modelo para estudiar los mecanismos implicados en la programación

metabólica del feto y de esta forma ayudar a diagnosticar, tratar y prevenir sus consecuencias, para

los recién nacidos y las generaciones sucesivas.

El principal resultado adverso del embarazo complicado con diabetes materna parece ser la macro-

somía. Como se sabe, la exposición intrauterina a la hiperglucemia, aumenta el riesgo de la misma,

pero además aumenta el riesgo de desarrollar diabetes y / u obesidad en la edad adulta. Esta "pro-

gramación fetal", debida al entorno diabético intrauterino, se ha denominado "memoria metabó-

lica". (24-25-26). Existe además evidencia de que la obesidad materna también puede aumentar el

riesgo de obesidad y diabetes en la descendencia (27).

Ya en el año 1985 Pettitt y col demostraron en un estudio realizado en Indios Pima que la preva-

lencia de obesidad en hijos de madres con DG o diabetes mellitus preexistente, era significativa-

mente mayor que en las mujeres sin trastornos del metabolismo hidrocarbonado (28). Más tarde

Dabelea y col demostraron en esa misma población, en un estudio de seguimiento denominado

SEARCH, que la prevalencia de diabetes tipo 2 en los niños, cuyas madres habían presentado dia-

betes y/o obesidad a los largo del embarazo (29) era mayor que en las madres que no habían pre-

sentado ninguna de las dos patología. Esto último determinó que la investigación no sólo se cen-

trara en la DG sino también en la obesidad, una epidemia de la cual no escapa casi ningún país de-

sarrollado ni en vías de desarrollo.

Como dijimos al comienzo, una posible explicación de los fenómenos de programación fetal antes

descriptos, se basa en cambios epigenéticos (30-31).

La epigenética constituye un importante mecanismo capaz de regular la trascripción de genes,

implica cambios heredables en la cromatina que alteran la expresión de genes sin alterar la secuen-

cia de ADN (32). La evidencia sugiere que la metilación del ADN (33) está estrechamente implicada

en la regulación de la expresión génica y que los patrones de metilación de ADN pueden ser dis-

torsionados durante el proceso patogénico de la enfermedad. La metilación del ADN se altera

durante el desarrollo y por el estrés del medio ambiente (34-35). Muchos de los fenómenos epige-

néticos son mitóticamente estables y duraderos incluso por décadas. Pueden ser modificados por

factores medioambientales, como dieta, cigarrillo, contaminantes, etc y tienen efecto transgenera-

cional (36-37).

Sin embargo, los mecanismos por los cuales estos efectos epigenéticos se ejercen aún no se han

aclarado. Los principales procesos epigenéticos son: la mutilación del ADN, la modificación de las

histonas, y la regulación de los microARN.


La regulación epigenética es posible porque el ADN en cada célula está insertado dentro de una

estructura dinámica especializada, llamada cromatina, que consiste en ADN envuelto en proteínas

denominadas histonas. Cuando la estructura de la cromatina alrededor de una región genómica

está fuertemente concentrada, sin perjuicio de la secuencia de ADN, la expresión génica está repri-

mida. En cambio una configuración de cromatina más abierta, en la que el ADN y las histonas inter-

actúan libremente, permite el acceso a los factores de transcripción y a la maquinaria de transcrip-

ción general hacia la región reguladora de genes, dando inicio a la expresión génica (38). En los

mamíferos, la metilación de ADN ocurre en la posición 5 de los residuos de citoquinas. La metila-

ción suprime la expresión génica, ya sea mediante interferencia directa con la fijación de los fac-

tores de transcripción, o mediante la inducción de la estructura cromatina represiva en la proximi-

dad de las regiones reguladoras de genes. Las proteínas histonas también están sujetas a muchas

modificaciones postranscripcionales que incluyen a la acetilación, mutilación y fosforilación, entre

otras. Las combinaciones específicas de estas modificaciones pueden afectar significativamente el

estado de la cromatina y marcar a los genes, ya sea para una mejor actividad o generando un silen-

ciamiento transcripcional.

La metilación del ADN es el sistema epigenético más estable y mejor estudiado (38) e implica la

adición de un grupo metilo en el carbono 5 de las citosinas entre los dinucleótidos citosina y gua-

nina (Cp Gs). Cp Gs se encuentran usualmente en elementos del ADN llamados islas Cp G localiza-

das en la región regulatoria de alrededor del 50-60% de los genes transcriptos. En la mayoría de

los casos, regiones de ADN altamente metiladas (en especial regiones promotoras) actúan redu-

ciendo la expresión génica (39). Dado que estas alteraciones epigenéticas tienen la potencialidad

de modular la expresión génica, que es el mayor determinante de varias enfermedades, se postu-

la que estas alteraciones epigenéticas sean el posible mecanismo a través del cual un medio

ambiente uterino adverso se traduzca en enfermedades tales como la obesidad y la diabetes tipo

2 en la descendencia (30).

Los potenciales cambios permanentes en la metilación del ADN están relacionados con cambios en

la dieta materna que podrían predisponer a un daño metabólico (40). Los componentes macro y

micronutrientes de la dieta, junto con el contenido calórico, actúan para establecer el control celu-

lar de la oxidación y almacenamiento de energía. Tanto la desnutrición como el exceso en la nutri-

ción materna pueden estimular mecanismos de programación similares, que regulan la bioactivi-

dad mitocondrial, la agresión celular y la inflamación (41-42). Las intervenciones nutricionales

durante la gestación y la lactancia pueden programar el síndrome metabólico en los hijos. Las die-

tas bajas en proteínas y alta en grasas durante el embarazo podrían alterar el epigenoma de la

descendencia. El fenotipo resultante se caracteriza por alteraciones morfológicas y funcionales de

los tejidos diana como el páncreas, hígado, sistema nervioso central, los riñones y sistema cardio-

vascular. Favoreciendo lo anterior la hiperfagia, obesidad, resistencia a la insulina, esteatosis hepá-

tica y alteración en el perfil lipídico de los descendientes en la vida adulta (43).

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Hace unos pocos años, Bouchard y col. llevaron a cabo un estudio cuyo objetivo era determinar si

la exposición intraútero a diabetes gestacional alteraba el perfil de metilación del ADN de los

recién nacidos. Para ello monitorearon un grupo de mujeres desde el primer trimestre hasta el

parto. (44) Para investigar el impacto de la DG sobre el perfil epigenético de los recién nacidos

seleccionaron en primer lugar los genes de leptina y adiponectina para su estudio (LEP y ADIPOQ).

Estas adipoquinas (literalmente citoquinas secretadas por los adipositos) son bien conocidas como

genes candidatos para obesidad y diabetes tipo 2, dado que están comprometidas en el metabo-

lismo y regulación de la sensibilidad a la insulina (45). Examinaron entonces los niveles de metila-

ción del ADN de LEP y ADIPOQ en muestras de placenta y sangre de cordón expuestas y no expues-

tas a DG. Los resultados demostraron que la metilación de estas adipoquinas se alteraba ante la

presencia de hiperglucemia materna. Del lado fetal del tejido placentario observaron una dismi-

nución de los niveles de metilación del ADN de LEP y ADIPOQ ante hiperglucemia, sugiriendo esto

que la hiperglucemia materna (y probablemente la consecuente hiperinsulinemia fetal) tienen

similar efecto en ambos genes. Sin embargo cuando examinaron el lado materno de la placenta,

observaron que la metilación del ADN de LEP se incrementaba ante la hiperglucemia materna,

mientras que la metilación del ADN de ADIPOQ disminuía, llevando esto a mayor insulinorresisten-

cia. Esta observación, es en apariencia contraproducente, dado que es sabido que la insulina esti-

mula la expresión del gen de leptina y disminuye la expresión del gen de adiponectina. Se hipote-

tizó entonces que modificaciones epigenéticas de LEP y ADIPOQ podrían haber sido modificados

para contrarrestar el efecto de la hiperinsulinemia materna en la regulación de la expresión de

estos genes.

Se sospecha que la leptina tiene un rol importante en la fisiopatología de la DG y en la programa-

ción fetal de obesidad. Niveles elevados de leptina en el embarazo temprano, asocian con desarro-

llo de DG, independientemente de si la madre presenta o no obesidad. Este incremento ha sido

atribuido en parte a un aumento de la capacidad secretoria de leptina por parte de la placenta y

del tejido adiposo visceral. La expresión placentaria del gen de leptina y de su receptor (LEPR), en

el embarazo a término, es superior en los embarazos que estuvieron expuestos a diabetes.

Bouchard y col. encontraron que la expresión placentaria de LEP correlacionaba con los niveles de

metilación del ADN de los genes y con los niveles de leptina circulantes en las mujeres con hiper-

glucemia, sugiriendo esto que los cambios de metilación de LEP son funcionales.

Dado que la metilación del ADN es mitóticamente bastante estables, la metilación del ADN de LEP

observada en la DG, así como su respuesta transcripcional, pueden tener profundos efectos sobre

el fenotipo y podrían explicar por qué los recién nacidos expuestos a un ambiente uterino adver-

so tienen mayor riesgo de desarrollar obesidad y diabetes tipo 2 a lo largo de su vida.

Cabe señalarse que en estudios experimentales en ratas, se demostró que el tratamiento postna-

tal con leptina, de las ratas que estaban “programadas” para desarrollar obesidad determinó la

protección de las mismas (46)

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En los casos de diabetes gestacional tratada de manera inadecuada, el feto adquiere su caracterís-

tica macrosómica hacia fines de la gestación, esto es producto de la mayor secreción de insulina

del páncreas fetal en respuesta a la hiperglucemia materna. El aumento de insulina promueve en

el feto un estado anabólico que conduce a una mayor acumulación de lípidos en diferentes órga-

nos, ampliamente facilitada y promovida por una mayor transferencia de lípidos a través de la pla-

centa (47). La transferencia lipídica se regula en el tejido placentario. Los ácidos grasos provenien-

tes de la circulación materna son reesterificados en este tejido, y luego catabolizados mediante la

acción de lipasas para luego ser transferidos al feto en desarrollo. La estructura y la función pla-

centaria se ven afectados por la plasticidad del desarrollo, los efectos epigenéticos, así como por

factores estresantes exógenos o endógenos, limitación de nutrientes, o desequilibrios metabólicos.

La estructura de la placenta está alterada en la diabetes pregestacional y gestacional, la superficie

y las zonas de cambio se agrandan como resultado de la hiperproliferación e hipervascularización

(48). Es así que la macrosomía encuentra su origen, no sólo en la hiperglucemia, sino también en

los trastornos lipídicos.

Otro punto a discutir es el impacto de la obesidad materna sobre la descendencia.

Las mujeres con sobrepeso y obesidad presentan mayor riesgo de sufrir complicaciones en el emba-

razo, como abortos, diabetes gestacional, hipertensión gestacional, trastornos hipertensivos del

embarazo como preeclampsia, cesárea, parto instrumental, lesiones del canal de parto, infecciones

puerperales, tromboembolismo. Los riesgos de la descendencia incluyen prematurez, muerte fetal

y neonatal, ingreso a unidad de cuidados intensivos, anomalías congénitas y macrosomía. Además

se ha descrito que los hijos de madres obesas presentan mayor riesgo de desarrollar obesidad en

la infancia.

El período preconcepcional constituye el escenario ideal para desplegar intervenciones que mejo-

rarán los resultados para las mujeres obesas en el embarazo y a lo largo de toda su vida y de sus

hijos. El IMC pregestacional tiene relación directa con la salud materna y fetal independientemen-

te de la ganancia de peso en el embarazo. Por ello la reducción de peso es la acción más impor-

tante a realizar con las mujeres con sobrepeso u obesidad que planifican un embarazo. Este perí-

odo brinda una oportunidad única para la consejería y concientización sobre el estilo de vida de

las pacientes en búsqueda de embarazo asesorándolas acerca del peso ideal preconcepcional. La

actividad física y la dieta son consideradas intervenciones de primera línea. En mujeres con IMC >40

o >35 con factores de riesgo y comorbilidades la cirugía bariátrica puede ser una opción.

El número de mujeres obesas en edad reproductiva que se someten a la cirugía bariátrica va en

aumento. Por más que puedan ocurrir algunas complicaciones gastrointestinales, como obstruc-

ción y hemorragia, su incidencia es baja. Además, se ha visto que los embarazos de mujeres a las

cuales se les realizó una cirugía bariátrica, presentan menos complicaciones como diabetes gesta-

cional, hipertensión, preeclampsia y macrosomía (49).

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El descenso de peso luego de la cirugía bariátrica en mujeres en edad reproductiva podría reducir

el riesgo de obesidad en sus hijos, potencialmente a través de mecanismos epigenéticos. Diversos

estudios documentaron mejoras en la sensibilidad a la insulina, perfil lipídico y marcadores infla-

matorios en los hijos de mujeres sometidas a cirugía bariátrica.

Al respecto son muy interesantes los trabajos de seguimiento de madres que se han sometido a

cirugía bariátrica. Kral y col. estudiaron mujeres que cursaron gestas antes (n: 638) y después (n:

156) de la cirugía y vieron que un 34.8% de los hijos de madres que quedaron embarazadas antes

de la cirugía presentaban macrosomía, vs. 7.7% en las que cursaron su embarazo después de la

intervención (50).

En otro estudio Guénard y col. (51), tomaron 20 mujeres obesas que tuvieron 50 niños, 25 de los

cuales nacieron antes de la cirugía y 25 después de la misma, es decir, tuvieron la oportunidad de

evaluar en la misma mujer el efecto de la cirugía sobre su descendencia y pudieron demostrar por

1º vez que el tratamiento quirúrgico de la obesidad mórbida materna produce diferencias signifi-

cativas en el metiloma y transcriptoma de los genes comprometidos en las vías de los fenómenos

inflamatorios de la descendencia.

No obstante, nuevos estudios sugieren que el embarazo en mujeres que fueron sometidas a ciru-

gía bariátrica tiene una peor evolución que la anteriormente descripta. En un reciente estudio

retrospectivo del Instituto Karolinska de Suecia (52) compararon los resultados de los embarazos

en 253 mujeres que habían sido sometidas a cirugía bariátrica previo a la gesta (by pass gástrico,

gastroplastía vertical o banda gástrica) con 12.000 mujeres que no habían sido sometidas a dicha

cirugía, para lo cual tomaron los registros de nacimiento entre los años 1992 y 2009. Para evitar

factores confundidores que pudieran influir sobre los resultados perinatales, las mujeres sin ante-

cedentes de cirugía fueron apareadas con la mujeres con antecedentes, en una relación de 5:1

teniendo en cuenta edad, paridad, IMC en la 1º visita prenatal, tabaquismo, nivel de educación y

año del parto. Los objetivos principales del estudio fueron determinar la frecuencia de parto pre-

término (menos de 37 semanas de gestación) y el peso de los recién nacidos de acuerdo a la edad

gestacional. Encontraron, que las mujeres que habían sido sometidas a cirugía bariátrica presenta-

ban una estadísticamente significativa mayor frecuencia de nacidos pretérmino (9.7% vs 6.1%).

También presentaban una mayor frecuencia de niños pequeños para edad gestacional, un signo

de restricción de crecimiento fetal (5.2% vs 3.0).

Este riesgo incrementado se observó con cualquiera de los 3 tipos de cirugía bariátrica utilizada y

se encontraban presentes aún después de 5 años de la cirugía.

No obstante lo anterior, las mujeres que habían sido sometidas a cirugía bariátrica tenían menos

porcentaje de niños grandes para edad gestacional que los controles (4.2% vs 7.3%), observándo-

se en ellos una disminución del riesgo de presentar tolerancia alterada a la glucosa y obesidad en


edades tempranas de la vida. Con lo cual se plantea un cuestionamiento: la cirugía bariátrica es

beneficiosa o perjudicial para el desarrollo fetal.

De momento, con los datos aportados por el estudio, los investigadores, sólo se arriesgan a con-

cluir que el embarazo en una mujer con antecedentes de haber sido sometida a una cirugía bariá-

trica debe ser considerado como un embarazo de alto riesgo y ser controlado adecuadamente,

teniendo en cuenta las probables restricciones nutricionales del feto que lo podrían conducir a una

restricción del crecimiento y el riesgo de un parto pretérmino.

Todo lo expuesto parece abonar a favor de la teoría de un gen candidato, pero se necesita una

mayor cantidad de estudios integrados, en los cuales, los genes comprometidos en vías metabóli-

cas comunes sean analizados en forma conjunta e interpretados como un todo. El estudio de todo

el genoma es una opción interesante, pero por ahora el análisis de los datos sigue siendo un reto.

Queda claro que existen importantes evidencias que demuestran que los niños expuestos durante

su desarrollo fetal a un ambiente uterino adverso, relacionado este último con el estado nutricio-

nal materno, tienen mayor riesgo de padecer enfermedades crónicas tales como obesidad y diabe-

tes, perpetuando de esta manera un círculo vicioso de obesidad y diabetes a lo largo de genera-

ciones.

En la actualidad existen pocos estudios a nivel molecular en humanos, para corroborar la teoría de

la epigenética en la programación metabólica fetal. El estudio de placentas de madres con diabe-

tes ha demostrado modificaciones en la metilación del ADN de ciertos genes, como los de leptina

y adiponectina. Estas alteraciones epigenéticas son principalmente funcionales y tendrían efectos

a largo plazo en la regulación del metabolismo energético de la descendencia.

Sin lugar a dudas el próximo paso, claramente es estudiar en forma prospectiva grandes poblacio-

nes, desde la concepción hasta la vida adulta y diseñar estudios randomizados en los cuales las

mujeres con riesgo de desarrollar DG, puedan tener acceso a programas de prevención previo a la

gesta o al menos no más allá de la finalización del 1º trimestre del embarazo, para probar que las

modificaciones epigenéticas que se producen en la DG y en la obesidad son las responsables de la

programación metabólica fetal.

TRATAMIENTO

Las medidas terapéuticas básicas a tener encuentra en una mujer con diabetes en el embarazo son:

educación diabetológica, plan de alimentación, y actividad física, a las que se les agrega insulino-

terapia cuando hay hiperglucemia reiterada en ayunas y/o postprandial.

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Es sustancial, por supuesto, el apoyo psicológico.

Con respecto a intervención con actividad física no existía demasiada evidencia, hasta que Liu y col

presentan en una reunión científica de la American Diabetes Association, un trabajo donde demos-

traron por primera vez en un número importante de mujeres (3770 mujeres sin diabetes previa),

que aquellas que hacían algún tipo de actividad física a lo largo de la gesta tenían una incidencia

mucho menor de diabetes gestacional que las que no realizan actividad física (4.2 contra 1.5%).

INSULINOTERAPIA

Si después de 7 días con plan de alimentación no se alcanzan los objetivos glucémicos en un 80%

de los controles solicitados, según las guías internacionales y las de la SAD, debe iniciarse insulina.

Recordemos que las Metas de control metabólico en el embarazo son:

- Glucemia en ayunas entre 70 y 90 mg/dl

- A las 2h postprandial entre 90 y 120 mg/dl (medido a partir del inicio a la comida).

- Cetonuria negativa en la primera orina de la mañana y ante glucemia elevada.

- Fructosamina menor de 280 y HbA1c menor a 6.5%.

Si los valores glucémicos son muy elevados podrá abreviarse dicho plazo e iniciar tratamiento con

insulina desde el momento que se establece el diagnóstico.

Se debe utilizar Insulina Humana.

La Insulina Aspártica y la insulina Detemir han sido aprobadas por las autoridades regulatorias de

nuestro país, para su uso en el embarazo.

La dosis con la que se recomienda comenzar es de 0.1 a 0.2 Ul/kg peso, si hablamos de insulina NPH.

También se puede comenzar con insulinas prepandiales rápidas o ultrarrápidas, con una tabla de

escalonamiento e ir calculando requerimiento. Posteriormente la dosis y el momento de aplicación

se irán ajustando según las necesidades propias de cada paciente.

Agentes Orales

Su utilización no ha sido aprobada por las autoridades regulatorias de nuestro país, sin embargo,

la posibilidad de insulinización puede causar gran ansiedad en la mujer embarazada y menor

adherencia al tratamiento, por lo tanto sería de utilidad contar con otras alternativas terapéuticas

como por ejemplo los agentes orales.


En 2009 se reunió un grupo de trabajo de IDF y elaboró unas guías de tratamiento para Diabetes

y Embarazo en las que se recomendó que las mujeres con diabetes tipo 2 que estuvieran tomando

metformina y/o gliburida (glibenclamida) debían ser informadas sobre las potenciales ventajas y

desventajas de estas medicaciones y continuar con ellas si estaban interesadas en hacerlo. Y agre-

garon que en áreas de pocos recursos, las desventajas teóricas del uso de agentes orales en muje-

res con DG son muy inferiores al riesgo del no tratamiento y que además en áreas donde no hay

accecibilidad a la insulina, los agentes orales, pueden ser quizás la única opción. (53)

En las últimas guías de la Endocrine Society publicadas en 2013 (54), se menciona que la glibencla-

mida podría ser una alternativa de tratamiento en reemplazo de la insulina en las mujeres con

diagnóstico de DG, exceptuando aquellas cuyo diagnóstico fuera realizado antes de la semana 25

de embarazo y aquellas que presentaran valores de glucemia plasmática de ayunas ≥ de 110 mg/dl.

Recomiendan metformina, sólo si no se alcanza el objetivo de control metabólico y las mujeres no

desean o no pueden usar insulina o glibenclamida y no están en el 1º trimestre de embarazo. No

obstante lo anterior recomiendan consensuar el tratamiento con la paciente aclarando que ningu-

na de las dos medicaciones están aprobadas por la FDA.

Las primeras evidencias del uso de metformina en el embarazo, provienen de los trabajos de

Glueck en poliquistosis ovárica, en ellos lo primero que demostró fue una disminución de la tasa

de abortos espontáneos en el primer trimestre si mantenía la metformina a lo largo de la gesta.

Luego, en el 2004 observó que la utilización de metformina en el embarazo disminuía el peso cor-

poral de las mujeres en casi 6%, la insulinemia en un 40%, el índice HOMA en un 46%, la testos-

terona en un 30%, el PAI-1 en un 34% y solamente 3 de las 42 mujeres estudiadas desarrollaron

diabetes gestacional. (55)

Con posterioridad a las observaciones de Glueck, en el año 2008, se publica el MIG Trial, que com-

para mujeres tratadas con insulina, con mujeres tratadas con metformina a lo largo de la gesta.

Estudiaron, en total 750 mujeres, con diagnóstico de DG. Las mujeres que no respondían a metfor-

mina, fueron insulinizadas pero a las mismas se les mantuvo la metformina. O sea que finalmente

quedaron 3 grupos, un grupo tratado con insulina, otro tratado con metformina y otro con met-

formina e insulina. La conclusión del trabajo fue que no hubo diferencias en los grupos en cuanto

a los resultados perinatales. (56)

A pesar de lo anterior, hay que tener en cuenta que, la metformina atraviesa la barrera placenta-

ria, en un 50% y los efectos pueden ser deletéreos en condiciones asociadas con disminución de la

perfusión placentaria.

En un reciente metaanálisis, Zhuo y col. (57) plantean que con los datos recopilados de las mujeres

con síndrome de ovario poliquístico que lograron embarazo bajo tratamiento con metformina, no

se pudo demostrar que la exposición a la misma a lo largo de la gesta asociara con una disminu-

ción del riesgo de desarrollar Diabetes Gestacional en la población estudiada.

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¿PODRÍAN LOS CAMBIOS EN LA SENSIBILIDAD A LA INSULINA SERBENEFICIOSOS INTRA ÚTERO?

El aporte nutricional al feto está determinado por factores maternos y placentarios. La insulinemia

fetal afecta el crecimiento de tejidos relativamente no esenciales como músculo, grasa, hueso, etc.

Cuando la nutrición fetal se ve disminuida por alguna circunstancia especial, como podría ser la

malnutrición materna, en el feto se produce aumento de la insulina resistencia, este es un meca-

nismo compensatorio y permite que el combustible se derive a tejidos esenciales como el cerebro

y corazón.

Dado que la insulina es una importante hormona de crecimiento fetal, cabría preguntarse si la

metformina que cruza la barrera placentaria podría afectar el funcionamiento celular y el correc-

to desarrollo embriogénico. Podría incluso ser perjudicial en condiciones asociadas con disminu-

ción de la perfusión placentaria y restricción del crecimiento fetal, situaciones en las que el feto

depende del desarrollo de insulinorresistencia periférica para mejorar su supervivencia. (58)

Entre las causas más frecuentes de disminución de la oxigenación placentaria tenemos: los estados

hipertensivos, asma, obesidad y el mismo parto. Con lo cual queda abierta la pregunta, si no sería

necesaria la suspensión de la metformina previamente al parto, situación fácil de resolver si se

trata de una cesárea programada, pero no tan fácil si el parto es por vía baja.

Otro punto a tener en cuenta es la acción de la metformina sobre triglicéridos. Rowan y col en un

subestudio del MIG Trial buscaron marcadores de riesgo metabólico y cardiovascular matero feta-

les (59) y vieron que las mujeres que habían recibido metformina presentaban niveles más eleva-

dos de triglicéridos circulantes. Hipotetizaron que esta diferencia en la concentración plasmática

de los triglicéridos podría ser ocasionada por la disminución de la insulinemia materna que deter-

minaría un menor efecto antilipolítico. De todas formas esto no tuvo un impacto clínico significa-

tivo y tampoco se objetivaron alteraciones en otros lípidos, ni en la antropometría neonatal. No

obstante debemos considerar que tanto los niveles más altos de glucosa como también los de tri-

glicéridos asocian con pesos de nacimiento en percentilo ≥ 90.

También ha sido demostrado que la metformina, induce malabsorción de vitamina B-12, pudien-

do llevar incluso a deficiencia de la misma y asociando a concentraciones disminuidas de folato.

Tanto la disminución del folato y como la de la Vit B12, podrían a su vez, llevar a un aumento de

homocisteína, la cual es un factor de riesgo independiente para enfermedad cardiovascular.

Como vemos, cuando uno analiza detalladamente la bibliografía, se plantean muchas dudas sobre

el beneficio de la utilización de los agentes orales en el embarazo y es por este motivo que no han

sido incluidos en algunas guías y en otras se plantea su utilización, pero con resguardos.

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PORVENIR METABÓLICO Y CARDIOVASCULAR DE LA MADRE

La presencia de DG en un embarazo pone en riesgo a la madre a lo largo de toda la vida de de-

sarrollar diabetes mellitus, especialmente tipo 2. Por lo tanto es muy importante tratar de que

estas mujeres realicen el seguimiento correspondiente. No obstante, esto último, se consigue sólo

en el 50 % de las pacientes.

Una modesta pérdida de peso y la realización de actividad física, puede retrasar o detener la apa-

rición de diabetes.

Se debe tratar que la mujer que ha presentado diabetes a lo largo de la gesta, alcance el peso que

tenía previo al embarazo entre 6 a 12 meses post parto. Si no lo consigue, se le debe indicar que

al menos trate de bajar entre el 5-7% del peso corporal, en forma paulatina.

Se debe instruir a la paciente sobre la importancia de informar a su médico tratante sobre el ante-

cedente de haber tenido DG en alguno de sus embarazos.

Un correcto seguimiento incluye la realización de una curva de tolerancia oral a la glucosa a las 6-

12 semanas post parto para determinar si la mujer quedó con algún trastorno metabólico y si ésta

es normal se deberá repetir la curva cada 1-2 años.

Seguimiento recomendado:

Recomendaciones del 5º Workshop Internacional (61) (Figura 4)

Figura 4.- Seguimiento post parto

Con respecto al riesgo cardiovascular, se sabe que las mujeres con antecedentes de haber padeci-

do DG tienen un 66% a 85% más riesgo de tener un evento cardiovascular que las mujeres que no

la padecieron.

MOMENTO TEST OBJETIVO

Después del parto (1-3 días) GA o al azar Detectar DM persistente

PP temprano P 75 Estadificar trastornos metabólicos

1 año PP P 75 Seguimiento

Anualmente GA Seguimiento

Cada 3 años P 75 Seguimiento

Antes de gesta P 75 Clasificación del trastorno metabólico


La interpretación de las cifras anteriores, merece un análisis detenido ya que la mayoría de los

datos son retrospectivos, por lo tanto carecen de la capacidad de distinguir si la asociación de DG

con enfermedad cardiovascular es debida a la presencia de DG en sí misma, o a la presencia de obe-

sidad u otros factores presentes desde antes del inicio del embarazo.

Sólo hay un estudio prospectivo que podría aclarar esta incógnita y es el que se realizó en un sub-

grupo de mujeres del CARDIA Study (1986-2006). En el mismo se tomaron mujeres que no presen-

taban ni enfermedad cardiovascular ni diabetes diagnosticadas previamente al embarazo. El obje-

tivo del estudio fue ver si la DG lleva a un aumento de grosor de la íntima media de la arteria caró-

tida en mujeres entre 38 y 50 años.

Tomaron 2787 mujeres y es el primer estudio de DG verdadera, ya que se descartaron las mujeres

con diagnóstico de diabetes previo a la gesta. Una de las dificultades que se presentaron en el aná-

lisis de los resultados, es que dada la edad de las pacientes se carece de estudios de medición de

íntima media previos, pero se infiere que la misma sería normal, dado que se trataba de mujeres

sin factores de riesgo agregados.

Vieron que las mujeres con antecedentes de haber padecido DG tenían un mayor grosor de la ínti-

ma media. (62) Esta observación provee la evidencia suficiente como para poder asegurar que la

prevención CV en una mujer con antecedentes de DG es posible, si se interviene precozmente, ya

que la aterosclerosis subclínica es evidenciable incluso antes del diagnóstico de diabetes tipo 2 o

de otros trastornos metabólicos asociados.

Como vimos anteriormente, la Sociedad Americana de Diabetes, recomienda hacer una prueba de

tolerancia oral a la glucosa en forma precoz luego del embarazo, con el objetivo de pesquisar las

alteraciones metabólicas probables que presente la mujer luego de una gesta complicada con DG

y repetir la prueba anualmente si la mujer presenta algún grado de alteración glucémica. A la luz

de los resultados del estudio anterior, quizás se debiera plantear también en estas mujeres la bús-

queda de factores de riego cardiovasculares, con el objetivo de identificar a aquellas con mayor

riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular a edades tempranas.

CONCLUSIONES

La diabetes gestacional se caracteriza por una variedad de cambios metabólicos que van desde lo

fisiológico a lo fisiopatológico. Durante muchos años el foco de la investigación se centró en la

hiperglucemia, no obstante como hemos visto a lo largo de esta revisión existen otros mecanismos

que determinan las probables complicaciones de esta entidad como son las alteraciones lipídicas y

proteicas.

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La diabetes gestacional ha sido considerada una entidad desde hace más de 30 años. Si recorda-

mos la clasificación de Diabetes Mellitus de la ADA, tenemos: Diabetes tipo1, Diabetes tipo 2,

Diabetes Gestacional y Otros tipos específicos. No obstante lo anterior no hay consenso en cuanto

a su diagnóstico, ni en cuanto a las metas terapéuticas. Hay sí un acuerdo general sobre el objeti-

vo a alcanzar, y este es: tratar de alcanzar “la normalidad”. La pregunta es “cuál es esa normali-

dad?” y cuáles son las metas lipídicas y proteicas en un embarazo complicado por diabetes gesta-

cional.

Sin lugar a dudas el embarazo y el instinto protector espontáneo de una madre para con su bebé

genera un entorno propicio y receptivo para generar cambios de conducta que determinen una

activa prevención de futuras enfermedades crónicas a futuro.

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NOTAS


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