Actualización en TX Dbt 2

ACTUALIZACIN EN EL

TRATAMIENTO DE LA DBT 2TRATAMIENTO DE LA DBT 2

Dr. Santiago BruzoneIDIM2012

Nuevas guas de tratamiento

DDP-4

Agonistas GLP1

Cx MetablicaCx Metablica

Bromocriptina

Colesevelam

Gliflozines

CONSENSO DBT 2 ADA/EASD 2012

No todos los pacientes se benefician de un tratamiento agresivo de la glucemia.

Es importante individualizar los objetivos glucmicos: A1c: 6-6.5% -- 7% -- >7-8% Glucemias: de ayuno menores a 130, y postprandiales

IMPLEMENTACION DE LAS ESTRATEGIAS Al diagnstico no indicar fcos: paciente motivados + A1c 9% iniciar: dos drogas o insulina. Insulina ante sntomas de hiperglucemia (o glucemias mayores a 300-350). A1c mayor a 10%.

Si en 3 meses no se logra la meta, se puede agregar un segundo fco, un agonista del GLP1 o insulina. Si la glucemia est muy alta, conviene insulina.

Si en aprox 3 meses no se logra la meta, se puede adicionar un tercer fco, pero si la A1c es mayor a 8.5%, ya conviene la insulina.

Las meglitinidas se prefieren si el paciente tiene hbitos irregulares de comidas, o desarrolla hipoglucemias postprandiales tardas con SU.

Si se agrega un tercer fco. (o un segundo), siempre usar drogas con mecanismos complementarios de accin.

IMPLEMENTACION DE LAS ESTRATEGIAS

Terapia con insulina:

Tener en cuenta el peso para continuar con metformina. Puede ser con cualquier I lenta. SU o meglitinidas: cuando la I es solo basal, podran

continuarse.continuarse. TZD: > riesgo de edema o ganancia de peso. Evaluar cada

caso. Se est estudiando la I con agonistas del GLP1. Algunos

pacientes se pueden beneficiar.

El algoritmo no muestra inhibidores de las -glucosidasas, colesevelam, agonistas de la dopamina, pramlintide. Tampoco habla de cx. baritrica

CONSIDERACIONES CONSENSO DBT 2 ADA/EASD 2012

EDAD

Tener en cuenta: Mayor enfermedad arterioesclertica. Menor funcin renal. Ms comorbilidades. Polifarmacia. Polifarmacia. Menor expectativa de vida. Menor estatus cardiolgico.

A1c de menor a 7.5-8% ??

Al elegir el antidiabtico considerar: riesgo de hipoglucemia, IC, IR fracturas, interacciones medicamentosas.

CONSIDERACIONES CONSENSO DBT 2 ADA/EASD 2012

PESO

Metformina. Anlogos del GLP1. Cx baritrica.

SEXO/RAZA/GENETICA

Mayor Iresist en latinos. Mayor disfx. en asiticos del este. MODY: mejor respuesta a SU. Tener en cuenta los LADA Mujeres: mayor cuidado con las TZD.

CONSIDERACIONES CONSENSO DBT 2 ADA/EASD 2012 - COMORBILIDADES

ENFERMEDAD CORONARIA

Hipoglucemias: pueden exacerbar la isquemia y causar arritmias.

Metformina: evaluar los beneficios CV.

Pioglitazona: varios estudios han demostrado beneficio.

Estudio CHICAGO (Carotid Intima-Media Thickness in Atheroesclerosis using Pioglitazone). A los 17 meses el punto final primario (CIMT en pared post de cartida comn) progres 0.012 mm con glimepirida y con pio hubo un descenso de 0.001 mm. Fue estadsticamente significativo.

Estudio PERISCOPE (Piog Effect on Regression of Intravascular Sonographic Coronary Obtruction Prospective Evaluation): la placa aument con glimepirida (0.73%), mientras que mostr un descenso no significativo con de 0.16% (qued igual), con pioglitazona.

Estudio PROactive (Prospective pioglitazone clinical trial in macrovascular events): >5000 pacientes con dbt2 y ECV. Se adicion pio o placebo. En subgrupos especficos revelaron que pacientes con IAM previo la reduccin de IAM recurrente fue 28%, y de ACV recurrente fue del 48%.

Bromocriptina y agonistas del GLP1/DPP4: faltan ms estudios.


INSUFICIENCIA CARDIACA

TZD: evitarlas. Metformina: si la disfuncin del VI no es severa. Las terapias basadas en incretinas estn siendo estudiadas.

INSUFICIENCIA RENAL

Un paciente con IR progresiva est expuesto a ms hipoglucemias. La insulina, y en algn grado las Un paciente con IR progresiva est expuesto a ms hipoglucemias. La insulina, y en algn grado las incretinas se eliminan ms lentamente.

Metformina: guas NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) aprueban su uso hasta 30 de FG.

Secretagogos: se debe evitar especialmente la glibenclamida.

Pioglitazona: no tiene eliminacin renal.

DPP 4: todos tienen eliminacin renal Salvo linagliptina: eliminacin enteroheptica.

Agonistas del GLP1: Exenatide: contraindicado con cl menor a 30. Liraglutide: no est establecido, pero no requerira ajuste.


INSUFICIENCIA HEPATICA

Tener en cuenta que los pacientes con DBT 2 tienen esteatohepatitis.

Pioglitazona: podra beneficiar a los pacientes con esteatosis Pioglitazona: podra beneficiar a los pacientes con esteatosis heptica.

SU: evitarlas en casos severos (por riesgo de hipoglucemia).

DPP 4 Linagliptina: sera la ms indicada. Vildagliptina: sera la menos indicada.

CONSIDERACIONES: Pioglitazona Falla cardiaca y retencin hdrica. Aumenta la expresin de canales de agua, y de

contransportadores de Na-H. Adems de falla cardiaca, miocardiopata hipertensiva, arritmias, cardiopatas congnitas, no indicarla en

EDEMA MACULAR.

Ganancia de peso (1-3 kg.). Por: Diferenciar adipocitos. Retencin de agua y sodio. Reduccin de la glucosuria (retencin de caloras por glucosa).

Fracturas. Induce la diferenciacin hacia adipocitos en lugar de osteoblastos, postulndose as la reduccin en la masa sea. Se observ un aumento significativo de fracturas distales ppalmente en postmenopusicas.

Un metanlisis de 19 estudios que incluyeron ms de 8000 pacientes tratados con pio, la tasa de incidencia de fracturas fue de 1.9 pacientes por cada 100 pacientes por ao en el grupo pio, y 1.1 fracturas en el grupo comparador, que incluy diferentes tx. antidiabticos.

Cncer de vejiga: en California se asoci con un riesgo significativo de desarrollar ste cncer. Recientemente la EMA (Agencia Europea de Medicamentos) clarific que sigue siendo una opcin de tx.:

Se observ que el incremento en el riesgo absoluto fue: un paciente lo presentar por cada 2940 que sean tratados por dos aos. ste riesgo absoluto es muy pequeo, y se encuentra varios rdenes de magnitud por debajo del beneficio encontrado en eventos CV mayores en el PROactive.

AGONISTAS DEL RECEPTOR GLP1

Exenatide: mimtico de la exedina-4 debe administrarse por 2 veces por da SC.

En los EEUU est aprobado para monoterapia. Se inicia 5 g dos veces al da las primeras 4 semanas, luego 10 y 10.

Liraglutide: duracin de accin a una 24 hs: se une de manera reversible a la albmina y aumenta su estabilidad.

Se desarroll a travs de los estudios LEAD (liraglutide effect and action in dbt).

Administracin SC, una vez al da, a dosis crecientes.

AGONISTAS DEL RECEPTOR GLP1Eficacia y tolerabilidad

Un estudio de 26 w compar liraglutide vs exenatide.

Fue ms eficaz liraglutide: la reduccin de A1c fue -1.12 vs -0.79%. Los efectos en el peso fueron similares: -3.24 lirag vs -2.87 kg exenatide. Las nuseas fueron ms frecuentes y persistentes con exenatide.

Un estudio compar exenatide LAR (2 mg) vs exenatide (10 g bid) a 30 w, naif o con uno o dos fcos.

Fue ms eficaz LAR: la reduccin de la A1c fue -1.9 vs -1.5% La reduccin de peso fue casi igual: -3.7 y -3.6 kg. EA: nauseas. LAR 26.4 vs exenatide 34.5%.

Prurito en el sitio de inyeccin: LAR 17.6 vs 1.4%.

Reduccin de PA sistlica: se vio desde -4.7 mmHg con LAR a 16 w, hasta -6.7 luego de liraglutide a 26 w.


EVENTOS ADVERSOS

Hipoglucemias: siempre fueron leves y a muy baja frecuencia.

Efectos GI: ppalmente nauseas 25%, y vmitos, diarreas.

Pancreatitis:

Liraglutide: consideraciones Cncer de tiroides: se observ en roedores hiperplasia focal de clulas C de tiroides, y tumores de

clulas C (medulares). En humanos, como seguimiento se observaron aumentos escasos de calcitonina (de 0.7 pg/ml).

La FDA concluy que el riesgo en humanos es muy bajo. Igualmente solicit estudios adicionales en animales y estableci un registro de monitoreo en humanos (incidencia anual), por los prximos 15 aos (desde el 2010).

Contraindicaciones:

Irenal: mod y severasGastroparesia.I heptica.

TRATAMIENTO DE LA DBTTRATAMIENTO DE LA DBTTRATAMIENTO COMPLEMENTARIOTRATAMIENTO COMPLEMENTARIO VacunasVacunas AAS AAS Dx y Tx de HTA y DLP Dx y Tx de HTA y DLP AABC !!!AABC !!! Tx de rganos blanco afectadosTx de rganos blanco afectados

TRATAMIENTO ESPECFICOTRATAMIENTO ESPECFICO DietaDieta EjercicioEjercicio Frmacos/insulinasFrmacos/insulinas

CIRUGA BARIATRICA BAROS = PESO IATRICOS = MEDICINA

CLASIFICACIN DE LA OBESIDAD SEGN BMI 25 to 29.9 kg/m2 is considered overweight 30 to 34.9 kg/m2 is considered obese (class I obesity) 35 to 39.9 kg/m2 is considered moderately obese (class II obesity) 40 to 49.9 kg/m2 is considered severely (or extremely or morbidly)

obese (class III obesity) >50.0 kg/m2 is considered super morbidly obese (class IV obesity)

Indicacin: DBT 2 + BMI >35

CIRUGA BARIATRICATCNICAS

RESTRICTIVAS PURAS BANDA GSTRICA GASTRECTOMA VERTICAL EN BANDA. Sleeve

gastrectomy. gastrectomy.

MALABSORTIVAS PURAS DERIVACIN BILIOPANCRETICA.

MIXTAS BY-PASS GSTRICO (gold standard).

CIRUGA BARIATRICAREMISION: normoglucemia sin la necesidad de

medicaciones antidiabticas.

PARCIAL: glucemias menores al umbral diagstico, durante ms de un ao, sin tx. fcolgico.durante ms de un ao, sin tx. fcolgico.

COMPLETA: glucemias normales, durante ms de un ao, sin tx. fcolgico.

PROLONGADA: remisin completa mayor a 5 aos.

CIRUGA BARIATRICABENEFICIOS

A mayor BMI, mayor beneficio.

Demostr reducir: Morbilidades con relacin a la obesidad. Costos de medicacin. Mejor la calidad de vida.

Reduccin de muerte (cohorte de 8000 pacientes): De todas las causas: 40%. De DBT: 92%, Enfermedad coronaria: 56%. Cnceres: 60%

CIRUGA BARIATRICA EA: 20%

Mortalidad operatoria

Restrictivas: 0.1% By-pass: 0.5% DBP: 1.1%

DURACIN DE LA REMISIN DE LA DBT 2

Cx restrictivas: la remisin fue menor a 2 aos. Y de Roux (a 7,6 aos):

83% remisin. 99% de los ITG estaban normoglucmicos.

DBP (a 10 aos): 98% remisin completa.

En general los estudios tienen limitaciones importantes

CIRUGA BARIATRICAEstudio de Cx baritrica vs. Tx convencional para la DBT 2

(Nejm 2012; 366: 1577)

Centro nico, no ciego, randomizado, controlado. 60 pacientes DBT2 Edad entre 30 y 60 aos. A1c >7% BMI >35 Antiguedad de DBT: >5 aos. Objetivo: evaluar la remisin de dbt (glucemia

CIRUGA BARIATRICATx conv. By-pass DBP

Remisin 0% 75% 95%A1c 7.69% 6.35% 4.95%

Peso -4.74% -33.3% -33.8%PC -7.6% -20.7% -19.9% HDL 6% 18% 12% LDL 20% 17% 64%PA: // susp tx. 70% 80% 85%

CIRUGA BARIATRICACONCLUSIONES

Las dos cirugas fueron ms efectivas que el Tx. convencional. No hubo relacin entre la normalizacin de GA y la prdida de peso. El BMI pre-qx no predijo control post quirrgico de la DBT. Las DBP present mejores resultados que el by-pass gstrico. Complicaciones

Crticas: bajo n y tiempo.

HIPTESIS POR LAS CUALES LA CX BARIATRICA MEJORA/REMITE LA DBT 2

1) Prdida de peso. 2) Menor lipotoxicidad e inflamacin. 3) Efectos sobre las hormonas intestinales:

PPTIDOS Y HORMONAS INTESTINALES ALTERADAS POR LA CxB

Pptidos no insulinotrficos

Grelina: Orexignica: favorece la retoma de peso. Orexignica: favorece la retoma de peso. Aumenta la motilidad gstrica y su secrecin cida. Disminuye sus concentraciones luego de la Cx, aumenta en dietas para bajar de peso.

Pptido YY: aumenta la saciedad y retrasa el vaciamiento gstrico luego de las comidas. Sus niveles aumentan luego de ciruga.

Incretinas

GLP1. GLP2: se secreta en paralelo al GLP1 y en cantidades equimolares. Estimula la secrecin

pancretica de glucagn en las cel alfa. GIP: efectos insulinotrficos y glucagonotrficos.


The foregut hiptesisEnfatiza que el procedimiento de by pass del intestino proximal previene la liberacin de las hasta ahora no identificadas seales diabetognicas en individuos susceptibles.

1998: Hickey et al propusieron que la dbt 2 es debida a produccin excesiva de una seal diabetognica generada en I. delgado proximal.diabetognica generada en I. delgado proximal.

Knop et al, y otros grupos hallaron que ante un estmulo de glucosa VO o IV que elevan igual la glucemia:

En individuos saludables, la supresin de glucagn fue similar ante los dos estmulos.

En DBT2: Ante el estimulo oral hubo falta de

supresin de secrecin de glucagn. Ante el estmulo IV (es decir, bypaseando

el intestino), inesperadamente la supresin de glucagn fue normal.


Proglucagn es producido por las cel alfa pancreticas, y endcrinas L de la mucosa intestinal:

En pncreas, la PC2 convierte el proglucagn en Glucagn. Pptido pancretico relacionado a la glicentina (GRPP). Fragmento mayor del proglucagn.

En las clulas L, la PC1, convierte el proglucagn en GLP1. GLP1. GLP2. Glicentina.

Observaciones de estudios sugieren que las cel L pueden procesar el proglucagn a glucagn, posiblemente utilizando la PC2, aunque los mecanismos de esta secrecin dual no estn establecidos.

En dbt 2 la hiperglucagonemia y la hiposecrecin de GLP1 pueden ser explicadas de la siguiente manera:

en las clulas diabticas L del I delgado proximal puede haber un shift del procesamiento de PC1 (produccin del GLP1) a PC2 (produccin de glucagn), resultando en secrecin del glucagn y en hiposecrecin de GLP1 postprandial. Esto se podra evitar mediante el by-pass.

CIRUGA BARIATRICA

INDICACIONES DE CX BARIATRICA

Pacientes bien informado y motivado. BMI >40. Riesgo aceptable para la ciruga. Falla en tratamientos previos no

quirrgicos. BMI >35 + comorbilidades serias tales

CONTRAINDICACIONES

Depresin mayor o psicosis no tratadas. Trastornos de la alimentacin. Abuso de OH o drogas. Enf. cardaca severa que contraindique

riesgos de anestesia. BMI >35 + comorbilidades serias tales como DBT, apnea de sueo, miocardiopata relacionada a la obesidad, o enfermedad articular severa. (NIH).

ADA 2012:

BMI mayor a 35 y dbt, especialmente si la dbt o las comorbilidades son de difcil control (b).

30-35 y dbt: se vio beneficio pero la evidencia es insuficiente (E).

riesgos de anestesia. Coagulopata severa. Imposibilidad de cumplir con los

requerimientos nutricionales de reemplazo.

Edad: controversial. >65 aos ?

CIRUGA BARIATRICA

COMPLICACIONES DE LA CX BARITRICA

Factores que aumentan la mortalidad

Edad. Ppalmente mayores a 65 aos. Edad. Ppalmente mayores a 65 aos. Sexo masculino. Baja experiencia del centro. Tipo de procedimiento. Predictores de mortalidad: mayor BMI, sexo masculino,

HTA, edad.

COMPLICACIONES DE LA CX BARITRICA

Banda: deslizamiento de la banda o el prolapso (5-10%). erosin de la banda (1-3%). Pseudo akalasia. Son raras las deficiencias nutricionales.

Y de Roux: goteo de las anastomosis (1-5%), hemorragia (1-4%), malabsorcin. SME DE DUMPING (50%). Hipoglucemias. Litiasis biliar.

DBP complicaciones de Cx en R de Roux + los problemas en malabsorcin de

protenas, anemia, enf metablica, defienciencias en vitaminas liposolubles.

BROMOCRIPTINA APROBADA POR LA FDA EN 2009.

Los estudios de hibernacin permitieron avanzar en su investigacin.

Estudios han demostrado que en estados de insulino Estudios han demostrado que en estados de insulino resistencia (hibernacin), los niveles de dopamina estn bajos, y aumentan a lo normal cuando se vuelve a la actividad (insulino sensibilidad).

La BQ demostr impedir el comienzo de la IR estacional en hamsters.

En dbt 2:

BROMOCRIPTINA: mecanismo de accin propuesto

BROMOCRIPTINASu administracin dentro de las dos horas dehaberse despertado conduce a:

Reduccin de la glucemia de ayuno y PP. Reduccin de la A1c. Reduccin de los AGL y TAG. Reduccin de los AGL y TAG. No demostr actuar sobre msculo y cel. .

BROMOCRIPTINA: efectos CVEstudio de 52 semanas, 3070 pacientes DBT 2, placebo

control, doble ciego. Pacientes tratados con dieta, uno o dos ADOs o insulina.Objetivo: evaluar eventos CV y seguridad de Cycloset.

Resultados:Resultados:

Cycloset redujo el RR de eventos CV en un 40%.

Ocurrieron en 1.8% en la rama BQ QR, y en 3,2% en la rama placebo (P

BROMOCRIPTINA: efectos CVMec de accin: (DESCONOCIDO)...

BQ demostr disminuir la actividad simptica sobre la vasculatura.

proliferacin mitgena de clulas musculares.

La BQ redujo, en aorta de ratas (espontneamente hipertensas altamente alimentadas en grasas) los niveles patolgicamente elevados de eNOS (desacoplada), y de iNOS. Redujo adems la rigidez arterial artica.

BROMOCRIPTINA Frmacocintica: Cycloset (mesilato de bromocriptina) tiene una [c]

Mx plasmtica a la hora de su ingesta.Primer paso heptico importante (CYP450 3A4): 5-10 % llega a circulacin sistmica. El 98% se excreta por va biliar. Existen ms de 20 metabolitos.

Dosis: 0.8 mg a 4.8 mg/d, vo - QR, dentro de las 2 horas de haberse Dosis: 0.8 mg a 4.8 mg/d, vo - QR, dentro de las 2 horas de haberse despertado.

EA: nauseas astenia/fatiga mareos rinitis. Diarrea, estreimiento, hipotensin arterial. No se observaron hipoglucemias.

Contraindicaciones: hipersensibilidad, migraas sincopales, y lactancia. Precaucin en desrdenes psiquitricos e insuficiencia renal.

DE LOS SGLT 2

Rol de los riones en la homeostasis de la glucosa

GNG renal: posee la glucosa 6 Pasa tiene una contribucin relativa que aumenta progresivamente con el ayuno.

Filtracin glomerular y reabsorcin de glucosa

FG renal ~180 g glucosa/da reabsorcin >99%. Umbral de glucosa ~220 mg/da. Habitualmente se da una glucemia

de 180mg%. La glucosuria se aparece una vez que se alcanza el Tm (transporte

mximo). Las nefronas tienen distinto Tm .

DE LOS SGLT 2Reabsorcin de glucosa

Primer paso: a travs de los SGLT desde la luz tubular a las clulas epiteliales tubulares.

SGLT1: transportador de BAJA CAPACIDAD, ALTA AFINIDAD. En tracto GI y TCP S3. tracto GI y TCP S3.

SGLT2: transportador de ALTA CAPACIDAD, BAJA AFINIDAD. En alta densidad en TCP S1. Responsable del ~ 90% de la reabsorcin de glucosa.

SGLT3: en sistema nervioso y msculo esqueltico. SGLT4, 5, 6: se desconoce su funcin.

Segundo paso: el transporte de la glucosa desde la clula al torrente sanguneo.

DE LOS SGLT 2

DE LOS SGLT 2 DAPAGLIFLOZIN REMOGLIFLOZIN Sergliflozin Remogliflozin.

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Fase III. Fase III. Agentes orales. Tratamiento complementario. EA leves a moderados. No hipoglucemias. FDA sobre:

Cncer de vejiga: 9/5478 pacientes vs. 1/3156 controles. Cncer de mama: 9/2223 pacientes vs. 1/1053 controles.

COLESEVELAM

Secuestrantes de cido biliaresColesevelam colestiramina colestipol colestimida

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Indicacin: LDL. Indicacin: LDL. Mecanismos de accin propuestos:

Efectos sobre el receptor farnesoid X en hgado e intestino. Inhibe la 7 hidrolasa. GNG.

Efectos sobre el receptor TGR5: GLP1.

Se observ que el colesevelam y la colestimida: GLP1 y GIP.

En diabticos, colesevelam combinado con metformina, I o SU, a 3.75 g/da demostr bajar:

- A1c: 0,3 0.54%- LDL: 13-16%

COLESEVELAM Efectos cardiovasculares

Reduccin del CT, Apo B, PCR de alta S.

Indicaciones

Pre-dbt: + LDL. Reduccin leve de la glucemia. Pre-dbt: + LDL. Reduccin leve de la glucemia. Dbt temprana: mejorara adems la toleracia a la metformina.

Efectos adversos Estreimiento TAG. Flatulencias y posible malabsorcin de Vit.

Se puede indicar en IH, IC, IR.Embarazo ?

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