Enfermedad Tromboembolica

Venosa

Salvador Agraz CastilloSan Luis Potosí, S.L.P.24 de Enero de 2013

Tromboembolismo venoso

• Complicación frecuente en pacientes hospitalizados

• Contribuye a estancias prolongadas

• Incrementa la morbilidad y mortalidad

Blann: BMJ, 332(7535).28,2006.215-219

Consideraciones generales:

Trombosis

Proceso de formación de un COÁGULO que ocurre encualquier sitio sistema venoso

Constituida por dos entidades: - trombosis venosa profunda - embolia pulmonar

Causa frecuente de muerte - manifestaciones clásicas - manifestaciones inespecíficas - asintomático

Blann Andrew: BMJ,332 (7535).28,2006.215-219

Enfermedad Tromboembolica Venosa

• TVP• TEP• Incidencia 0.5 Casos TVP/1000 Hab/año

1 Caso TEP/1000 Hab/año• Hospital

15% Pacientes de Medicina sin tromboprofilaxis30-50% Pacientes Quirúrgicos sin tromboprofilaxis

• Hallazgos clínicos no específicos

Tromboembolismo venoso (TEV)• Tercer enfermedad vascular más frecuente • 600.000 casos de TEV por año en EE.UU.• 200.000 casos de Embolia Pulmonar (EP) al año• EP principal causa de muerte evitable en el hospital

Causa No. AnualEmbolia pulmonar (EP) 200.000SIDA 18.017Cáncer de mama 40.870

2008, AHA

¿Qué pasa en México?

• En México en el Hospital Central Militar de 1550 muertes se encontraron 160 casos TVP (23% diagnóstico en vida)

En 53 casos se diagnosticó EP sólo se confirmó en 19(36%)

• En CMN en 1685 necropsias encontró EP en 252 (15%), en vida sólo 52 casos

• En INC en 1032 necropsias hubo 231 casos de EP; 100 fueron masivas y sólo en 18% se consideró el diagnóstico

Rev Mex Ortop 1993;7:195, Rev Med IMSS 1996;34:7, Soc Mexicana Cardiología 1998

1Cohen AT. Presented at the 5th Annual Congress of the European Federation of Internal Medicine; 2005.2Eurostat statistics on health and safety 2001. Available from: http://epp.eurostat.cec.eu.int.

Mortalidad anual relacionada a ETV

• Muertes relacionadas a ETV1 – Adquirida hospital 261,477– Adquirida comunidad 108,535

• Excede al número de muertes por:– SIDA 5,8602

– Ca. mama 86,8312

– Ca. próstata 63,6362

– Accidentes auto 53,5992

209,926

Enfermedad Tromboembolica Venosa

• Complicaciones serias y a largo plazoTEP sin tratamiento

mortalidad 40%TVP sin tratamiento

Sd Postrombotico ↑50%• La piedra angular del tratamiento es la

anticoagulaciónLa Trombolisis es una opción cuando se amenaza la vida

Trombogenesis

• Triada VirchowRudolf Virchow (1821-1902)

Lesión endotelialEstasis sanguíneaHipercoagulabilidad sanguínea

• Sitio mas comúnVenas profundas de las piernasVenas PelvisVCI

• Trombosis IliofemoralEmbolismo en 30-50%Si se agrega segmento Poplíteo → 90% TEP

Trombosis

LesiónEndotelial

EstasisVenosa

TrombosisTrombosis EstadoHipercoagulable

• La ETV en pacientes quirúrgicos esta bien estudiada

• Prevalencia en pacientes médicos se esta estudiando recientemente

• MEDENOX 1102 pacientes sin profilaxis el 15% desarrollaron VTE

• 75% de EP fatal ocurre en pacientes no quirúrgicos.

SPYROPOULUS.CHEST 128(2).2005

Profilaxis antecedentes

Incidencia de ETV a 14 días MEDENOX

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Todos los eventos TEV EP

Placebo

Enoxaparina 20mg.

Enoxaparina 40mg.

14.9% 15%

5.5%

1%0.3% 0%

* P< 0.001 Versus Placebo

% de Pacientes

Alexander G.G. Turpie, MEDENOX. Am J Cardiol 2000;86(suppl):48M–52M

Trombosis venosa profunda Factores de riesgo

Generales• Edad: mayor a partir de los 40 años• Inmovilización prolongada: incidencia del 13% si es superior a 8 días• TVP o embolias pulmonares previas• Insuficiencia venosa crónica• Embarazo y posparto• Traumatismos• Obesidad• Viajes prolongados

Fármacos• Anticonceptivos orales• Tratamiento hormonal sustitutivo• Tamoxifeno• Quimioterapia

Asociados a cirugía• Cirugía ortopédica• Cirugía mayor, sobre todo abdominal, neuroquirúrgica o pélvica• Portadores de vía venosa central

Trombosis venosa profunda Factores de riesgo

Situaciones médicas• Neoplasias malignas• Infarto agudo de miocardio• Insuficiencia cardíaca congestiva• Ictus isquémico, preferentemente en miembro hemipléjico• Síndrome nefrótico• EPOC• Hemoglobinuria paroxística nocturna• Quemaduras

Alteraciones congénitas o adquiridas • Mutaciones en el Factor V de Leiden• Deficiencia congénita de proteína C, proteína S y antitrombina III• Resistencia a la proteína C activada: presente en el 5% de la población general y en el 20-40%

de los enfermos con TVP• Hiperhomocistinemia• Disfibrinogenia• Presencia de anticuerpos antifosfolípido• Síndromes mieloproliferativos

Factores de riesgo para ETV

• EdadDespues de los 80 años

• Inmovilización15% Reposo 0-7 días79-99% Reposo 2 -12 semanas

• Viajes• Historia de ETV

23-26%

30 veces

Vascular Surgery .Rutherford. 2010

Factores de riesgo para ETV

• Malignidad20% eventos iniciales de TVP

• CirugíaTrauma 62-65% autopsias

58% flebografías• Trombofilia

Mutación ProtrombinaMutación F V LeidenProteina C y S

Vascular Surgery .Rutherford. 2010

Antecedentes de factores de riesgo

RTCReemplazo Total de Cadera RTR

Reemplazo Total de Rodilla

Factores de riesgo para ETV

• Grupo sanguíneoGrupo A 1.41 veces mas

• Geografía y etnicidadDoble en Europa que en EUA en postoperados

• Catéter central28% incidencia despues de canular subclavia y hasta 65% en su permanencia

Vascular Surgery .Rutherford. 2010

Factores de riesgo para ETV

• Enfermedad inflamatoria intestinal1.2-7.1%Crohn

• Lupus• Várices• Atrapamiento poplíteo• Anormalidades en VCI

HipoplasiaAusencia

Vascular Surgery . Rutherford. 2010

Factores de riesgo para ETV

• Embarazo6-10 veces mas10% muertes maternas1.3-7% en embarazo6.1-2.3% Postparto97% en pierna izquierda

• Anticonceptivos orales y hormonasETV 2% muertesPreparaciones de estrogenos Alto con mayores de 50 mcgProgestinas (norgestrel; desogestrel, gestodeno)

2 veces

Vascular Surgery . Rutherford. 2010

21

Trombosis venosa profunda Modelo de Wells

Parámetro clínico Puntuación

Cáncer activo 1

Parálisis o inmovilización reciente de un miembro inferior 1

Encamamiento reciente de más de 3 días o cirugía mayor en el último mes

1

Dolor en trayecto venoso profundo 1

Tumefacción en toda la extremidad inferior 1

Aumento del perímetro de la extremidad afectada > 3 cm 1

Edema con fóvea 1

Presencia de circulación venosa colateral superficial 1

Diagnóstico alternativo tan probable o más que la TVP -2

Probabilidad alta:3 o mas puntos (75% tendrán TVP)Probabilidad intermedia:1-2 puntos (17% tendrán TVP)

Probabilidad baja: 0 puntos (3% tendrán TVP)

Estrategias diagnosticas• Criterios de Wells

Score menor a 2 y Dímero D negativo excluye el diagnosticoValor predictivo negativo de Wells(riesgo bajo) es de 96%Dímero D anormal con US negativo la probabilidad es menor a 1%Score mayor 3 repetir Ultrasonido

Lancet 1997;350:1795-1798N Engl J Med 2003;349:1227-1235Ann Intern Med 2005;143:129-139J Thromb Haemost 2005;3:2645-2470BMJ 2004;329:821BMJ 1998;316:17-20

Enfermedad Tromboembolica Venosa

Estudios

• Dímero DSensibilidad 44-72% TVP

44-70% TEPNegativo: Excelente valor predictivo negativoAumenta: Isquemia miocárdica

SepsisEstados postquirúrgicos

Sem Thromb Hemost 2000;26:657-667

Estudios

• Flebografía90% precisión

• UltrasonidoModalidad primaria para evaluar TVP

TromboParedHemodinámica vascular

95% precisiónCirculation 1981;64:622-625N Engl J Med 1993;329:1365-1369Pulmonary Embolism;1999:47-55Imaging Decisions 2007;11(3):3-7

Diagnostico de ETV:

TVP • Dolor, enrojecimiento, hinchazón• Trombo popliteo o proximal en venas de las piernas, demostrado mediante pruebas de imagen: Ultrasonido de compresión

Flebografía de las extremidades inferiores

EP • Dolor torácico, dificultad para respirar• Trombo que involucra ramas proximales o segmentarias de la arteria pulmonar demostradas por: Gamagrama ventilación / perfusión (V/Q)

Tomografía Helicoidal (TC)Arteriografía pulmonar

CLINICA DE TVP

Sensibilidad Especificidad

Dolor gemelar 66-91% 3-87%

Molestia gemelar 56-82% 26-74%

Homans 13-48% 39-84%

Edema 35-97% 6-88%

SIGNO DE OLLOW

Dolor a nivel de pantorrilla sobre venas ingurgitadas

SIGNO DE HOMANS

Dolor en la parte alta de la pantorrilla al realizar la dorsiflexion del tobillo con la rodilla flexionada en 30 grados

SIGNO DE LOWEMBERG

•Enrojecimiento, edema e hipersensibilidad por sí solas no son diagnósticos• Infección• Imagen de confirmación necesaria

Ultrasonido

Estudios

• IRM90 % precisión

• Tomografía• Pletismografía de impedancia

J Bone Joint Surg Am 1995;77:1639-1649Eur Radiol 2007;17:175-181

Venografía por TAC

IRM

Síndrome postrombótico

Insuficiencia venosa crónica

Trombosis venosa profunda recurrente

TVP alteraciones venosas residuales

Chest. 2012 suppl ACCP

Trombolisis en TVP

• Pacientes con menos de 7 días de TVP• 2 Tipos de pacientes:

Gangrena venosa y riesgo de pérdida de la extremidad

Trombo extenso Iliofemoral con alta probabilidad desarrollar Sd postrombotico

Diseases of the veins;1999:319-358

El uso de agentes trombolíticos en fase temprana de la TVP disminuye el dolor, edema y conserva la función valvular; en algunos casos reduce el síndrome postflébitico

Se recomienda en pacientes con EP inestable y trombosis masiva iliofemoral con bajo riesgo de sangrado

RECOMENDACION

FILTRO EN VENA CAVA INFERIOR

• Paciente con ETV con contraindicación para anticoagulación o complicaciones de ésta

• TEP recurrente a pesar de anticoagulación• Embolismo recurrente crónico e HTPulmonar

Chest. ACCP 2012 : Suppl.

Filtros de VCI

• Incidencia de EP reduce a 2-3%• Indicación:

EP recurrente despues anticoagulación inadecuadaContraindicacion de anticoagulación

FILTROS EN VENA CAVA

YUGULARBRAQUIAL

FEMORAL

FILTRO EN CAVA INFERIOR

VIAS DE ABORDAJE

TIPOS DE FILTROS

FILTROS DE VENA CAVA

FILTROS DE VENA CAVA

FILTROS DE VENA CAVA

FILTROS DE VENA CAVA

Caso Clínico 1

TROMBECTOMIA VENOSA

Caso Clínico 2

Caso Clínico 3

11 de Febrero de 2008

15 de Febrero de 2008

19 de Febrero de 2008

Diagnostico correcto

Embolismo Pulmonar

No Confundir

Métodos mecánicos

Medias elásticas

Sistemas de compresión neumática intermitente

• Vendas Elásticas– No se recomiendan

• Medias Elásticas– Recomendables de compresión graduada

– Mediana compresión

– Útiles para el reposo

• Compresión Mecánica Intermitente– Recomendable

– En pacientes de riesgo muy alto

Hidratación adecuada

Elevar miembros inferiores

Compresión con media o venda elástica

Movilización pasiva inmediata

Ambulación temprana

Compresión neumática

Objetivos del tratamientoEl tratamiento inicial

Disminuir la generación de trombinaEvitar la extensión del tromboEvitar EP temprano y las recurrencias fatalesAnticoagulación oral a largo plazo

El tratamiento a largo plazoEstabilizar el tromboEvitar recidivas precoces

Tratamiento prolongadoPara prevenir la recurrencia tardía y nuevos episodios no directamente relacionados con el episodio inicial

Tratamiento del Tromboembolismo Venoso

Lineamientos en el manejoTrombosis Venosa Profunda (TVP) y embolismo pulmonar (EP)• Para confirmación objetiva de TVP o EP

HBPM SCHeparina no fraccionada IV, SCFondaparinux (Arixtra – GlaxoSmithKline)[Grado 1]

• Superposición con un Antagonista de Vit. K Anticoagulante parenteral mínimo 5 días y hasta que el INR es ≥ 2,0 por lo menos 24 horas [Grado 1]

Lineamientos ACCP, 20012

Eritrocitos

Pocas plaquetas

Trombo venoso

Anticoagulantes

Fibrina

Antithrombotic and Thrombolytic Therapy: ACCP GuidelinesCHEST 2012, Suppl

Anticoagulantes que han cambiado la práctica clínica

La heparina no fraccionada (HNF)Heparina de bajo peso molecularFondaparinux

Sin embargo ... ... ... ... ... ... ... ... ... ....para la anticoagulación oral, los antagonistas de la vitamina K

Una breve historia de la Terapia Anticoagulante

Heparinas no fraccionadas: Antitrombina (AT)-dependiente de la inhibición del factor Xa y IIa proporción 1:1

1930sParenteral

Antagonistas de la vitamina K: indirectamente, afectan la síntesis demúltiples factores de la coagulaciónOral 1940s

Heparinas de bajo peso molecular:inhibición de AT-dependiente del factor Xa > IIa

1980sParenteral

Inhibidores directos del factor IIa Bivalirudin - Angiomax or Angiox

1990sParenteral

Inhibidores indirectos del factor XaFondaparinux - Arixtra – Glaxo Smith Kline 2000sParenteral

Inhibidores directos delfactor IIa

Inhibidores directos delfactor Xa

Oral

Parenteral y OralActualmente

Alban s. Eur J Clin Invest 2005;111:2671

Heparina Estándar vs. HBPM

PARAMETROS HEPARINA ESTANDAR

HBPM

PESO MOLECULAR 3, 000 - 30,000 daltons 4,000-6,500 daltons

BIODISPONIBILIDAD Variable por la union a

proteínas plasmáticas y

macrófagos

Predecible

MONITOREO TTP

Se ajusta dosis con TTP

No necesita monitoreo

No necesita ajuste de dosis

t ½ Variable; depende de la

dosis (30 min for 25 u/kg,

150 min with 400 u/kg)

4-6 hrs

Eliminación Hepatica Renal

Heparina Estándar vs. HBPM

PARAMETROS HEPARINA ESTANDAR HBPM

EFECTO EN PLAQUETAS

Alta incidencia de trombocitopenia

Inhibe función plaquetaria

Inhibe interacción de plaquetas con el endotelio

Baja incidencia de trombocitopenia

Menos inhibición de plaquetas

No interacción de plaquetas con endotelio

RIESGO DE SANGRADO

Alto Bajo

Actividad Anti Xa: IIa

1:1 2:1

REVERSION Protamina Solo anti-IIa (90%) pero no

anti-Xa (60%) se revierte

actividad con protamina (1

mg/100 anti-Xa )

COSTO Barato Caro

Profilaxis

5000 Us SC 2-3 veces al día

Dosis Terapeuticas: Enfermedad Tromboembólica venosa

Bolo de 5000 Us ó 80 Us/Kg

Infusion de 18 Us/Kg/Hr

HEPARINA

Antithrombotic Agents. Rutherford. Vascular SurgeryCronenwett and Johnston. Society for Vascular Surgery. 2010.

Heparina No Fraccionada

Antitrombina III (AT III)

• Anticoagulante natural

• Se une a los factores IXa, Xa, XIa, XIIa (lento)

• Acelerada 1000 veces por la heparina

Implicación:

Heparina NO tiene acción anticoagulante

SIN AT III

HBPM: Definición

Derivados de la heparina, obtenidos a partir de la HNF

por diversos métodos, con un PM mucho menor que el de la

heparina no fraccionada

* Mayor acción anti-Xa * Menor acción anti-IIa

Xa

AT- III

AT- III

Xa

Xa

Trombina

Trombina

AT- III

AT- III

HNF

HBPM

Secuencia del p en tasacárido común a la HNF y HBPM

HBPM: mecanismo de acción

HBPM EN MEXICO HBPM Nombre

comercialPeso MolecularDaltons

Vida media

Enoxaparina ClexaneSanofi Aventis

4,500 4 Hrs

Parnaparina FluxumAlfa

Wassermann

4,500 6 Hrs

Nadroparina FraxiparinaGlaxoSmithKlin

e

4,300 3.5 Hrs

Dalteparina FragminPfizer

5000 4 Hrs

Bemiparina HeporaxUCB

4500 6 Hrs

Heparina estándar

14,000 60-90 min

Heparinas de bajo PM

HEPORAXBemiparina Sódica

HBPM: aspectos básicos

Las distintas HBPM no son idénticas: pertenecen al mismo grupo farmacológico, pero son fármacos diferentes y se debe respetar la dosificación y el modo de administración de cada una de ellas.

FARMACOS NOMBRE COMERCIAL RIESGO MODERADO RIESGO ALTO

Enoxaparina Clexane, Decipar 20 mg 40 mg

Dalteparina Fragmin, Boxol 2500 UI 5000 UI

Nadroparina Fraxiparina 2850 UI (0,3 ml) 2850-5700 UI

ACCP recomienda > de 3400 UI para riesgo alto

1. Geerts WH. Chest. 2004;126(suppl):338S-400S

Complicaciones del uso de las Heparinas

Protamina

Actividad Anti Factor IIa

Actividad Anti Factor Xa

HBPM 5 veces menormenor liberación FP4 = menor formación AC

Sangrado

Trombocitopenia

Osteoporosis

Antithrombotic Agents. Rutherford. Vascular SurgeryCronenwett and Johnston. Society for Vascular Surgery. 2010.

Antagonistas Vitamina K

Gamma Carboxilaci

on

Factores II, VII,IX y X

Warfarina

Antithrombotic Agents. Rutherford. Vascular SurgeryCronenwett and Johnston. Society for Vascular Surgery. 2010.

Warfarina

Mas usado en Norteamérica

Interfiere con la síntesis de proteínas de la

coagulación

Protrombina (F II), FVII,IX y X

Proteínas C y S

Anticoagulantes orales

Antithrombotic Agents. Rutherford. Vascular SurgeryCronenwett and Johnston. Society for Vascular Surgery. 2010.

Anticoagulantes Orales

Efectos colaterales

Sangrado

Epistaxis, hematuria (menor: gastrointestinal o

retroperitoneal)

Vitamina K SL 1 mg = INR 4.5

2-3 mg = INR 4.9 a 9 10 mg IV =

Sangrado

Plasma fresco, F VIIr, Concentrados F II

Antithrombotic Agents. Rutherford. Vascular SurgeryCronenwett and Johnston. Society for Vascular Surgery. 2010.

La calidad total de la anticoagulación es significativamente mejor con Warfarina

en comparación con Acenocumarina

72%

67%

64%

66%

68%

70%

72%

% R

espu

esta

s

Warfarin Acenocoumarol

Thrombosis And Haemostasis 1994; 71(2): 188-191

AVK

PFCFactor VIIrConcentrados de Protrombina

Antagonistas deVitamina K

Vitamina K Metabolismoendógeno

CHEST ACCP 2012; Suppl

Grados de Recomendación ACCP

CHEST January 2012 Suppl

Chest 2012;141(2) ( suppl): e 419S-e494S

TVP o EP agudo: Terapia parenteral inicial (Grado 1B) Heparina EstándarHBPMFondaparinux

Rivaroxaban

EP con Hipotensión Terapia trombolitica (Gdo 2C)

TVP o EP 3 meses manejo (Gdo 1B)

TVP o EP(PostQx o factor 3 meses manejo (Gdo 1B)transitorio no quirúrgico)

Cáncer activo Mas de 3 meses (Gdo 1B)

Prevención del Medias de compresión (Gdo 2B)síndrome postrombotico

Trombosis venosa superficial HBPM o Fondaparinux (dosis profiláctica) Gdo 2B

Enfermedad Tromboembolica

• HBPMHNFFondaparinux5 días

5 días

HBPM en TVP y Cáncer

3 mesesAntagonistas Vitamina KINR de 2.0-3.0

Indefinido si el cáncer esta activo(HBPM ó AVK)

CHEST ACCP 2012 Suppl

TVP

• HBPM, HNF, Fondaparinux los primero días• Movilización temprana• Primer episodio 3 meses AVK• Segundo episodio: Indefinido AVK

INR de 2.0-3.0 Primeros 3 meses

INR de 1.5-1.9 Siguientes meses

CHEST ACCP 2012

Duración del tratamiento anticoagulante

• Situación clínica Duración• TVP asociada a un factor de riesgo transitorio

(traumatismo, cirugía, inmovilidad, terapia estrogénica) 3-6 meses

• Primer episodio de TVP idiopática 6 meses(sin factor de riesgo reconocible)

• Factor V Leiden 3-6 meses• Presencia de factor de riesgo permanente o

hereditario (malignidad, Homocigotos Factor V Leiden, Anticuerpos antifosfolípido, Deficiencia de Antitrombina III, Proteína C o Proteína S) 1 año o indefinida

• TVP recurrente 1 año o indefinida

• Prevención síndrome postrombotico despues de TVP ProximalCompresión elástica (30-40 mmHg)

CHEST ACCP 2012; January Suppl

• No el uso rutinario de filtros de VCI en TVP

El manejo actual es efectivo pero tiene sus limitaciones…

Heparinas de bajo peso molecular (HBPM) La inyección subcutánea es necesariaLimitado uso crónico por riesgos Osteoporosis con su uso más de 6 meses

Antagonistas de la vitamina K (AVK)Inicio de acción lentoInteracciones con alimentos y otros fármacosAlta variabilidad en la respuesta Estrecho margen terapéutico Monitoreo de sangre (INR)

… necesidad de un anticoagulante oral más fácil de usar que AVK, y una alternativa a las HBPM

Chest 2012;141(2) ( suppl): e 44S-e88S

Antagonistas Vitamina K: Warfarina, Acenocumarina

Inhibidores directos de Trombina : Dabigatran

Inhibidores directos de Factor Xa : Rivaroxaban

Rivaroxaban

Dabigatrán

Nuevos Inhibidores orales

Propiedad Rivaroxaban Apixaban Dabigatran

Objetivo Factor Xa Factor Xa Trombina

Administración Oral Oral Oral

Prodroga No No Si

Biodisponibilidad >80 >50 6

Pico de acción del fármaco Hrs

3 3 2

t ½ Hrs 9 9 14-17

Interacciones medicamentosas

Potencia Citocromo P450 3A4

Potencia Citocromo P450 3A4

Inhibidores bomba de protones

% Excreción renal 66 25 80

Antídoto No No No