R1MF Dr. Iván García Ibarra Dra. Patsy Ordaz Domínguez Dra. María Elena Segura González

Concepto • Forma más frecuente de un grupo de enfermedades

neurodegenerativas, caracterizadas por los signos clínicos de PARKINSONISMO que incluyen BRADICINESIA(mov. lentos y escasos), TEMBLOR EN REPOSO, RIGIDEZ MUSCULAR, MARCHA FESTINANTE Y POSTURA EN FLEXIÓN.

• Trastorno del movimiento que se puede acompañar de alteraciones autonómicas, sensitivas, del sueño, cognitivas y psiquiátricas producto de la disminución de la transmisión dopaminergica en los ganglios basales.

Harrison's Internal Medicine 17th ed cap 366 2008

Enfermedad progresiva neurodegenerativa resultante de la muerte de las células productoras de dopamina ubicadas en la sustancia negra, no existe ninguna prueba confiable que permita diferenciarla de otros trastornos que producen PARKINSONISMO, por lo que su diagnostico es netamente clínico. Aunque su alteración principal es del movimiento puede estar acompañada de trastornos psiquiátricos, sensitivos, cognitivos y autonómicos.

Concepto

EPIDEMIOLOGÍA• Afecta a casi 1 millón de personas en EEUU (1% de los > 55 años).

• Edad máxima de inicio es a los 60 años (35-80 años).

• Las formas familiares (5% de los casos), comienzo antes de los 45 años y evolución más larga.

• 95% de los casos son “esporádicos”.

• Interacción fuerte entre factores genéticos y ambientales.

• Factores de riesgo: Sexo masculino, lesión craneal, exposición a pesticidas.

• Factores de riesgo menos fuertes: Café, tabaco, AINES, Terapia Remplazo Hormonal con estrógenos.

Harrison's Internal Medicine 17th ed cap 366 2008

ETAPAS PROPUESTAS DE LA EP

Harrison's internal medicine 17th ed cap366 2008

FISIOPATOLOGÍA

ALTERACIÓN DE ALGUNOS SISTEMAS DE SINTESIS DE NEUROTRANSMISORES

Temas de Medicina Interna ROCA 4 ed tomo II 2002

SISTEMA COLINÉRGICO.Aumenta la Acetilcolina en el striatumAumenta la actividad de la A.C transferasa por perdida del tono inhibidor dopaminérgico

SISTEMA NORADRÉRGICODisminución de Adrenalina-Noradren, sus metabolitos, sus enzimas de síntesis y los receptores alfa 2 , posible causa de la depresión, alteración de la atención y deterioro mental.

SISTEMA SEROTONINÉRGICOReducción de la serotonina en la corteza, hipotálamo y ganglios basales.

CLASIFICACION DEL PARKINSON

E. Parkinson primario: * Esporádico * FamiliarParkinson Secundario: * Inducido por drogas * Toxinas * Infecciosos: Creutzfeld – Jakob * Metabólico * Estructural: tumores, hematoma subdural * VascularOtros trastornos generativos: PSP, AMS, Shy- Drager,

DC. Lewy

Handbook of Parkinson`s Disease .2003

Guía enfermedad de Parkinson. Sociedad Española de Geriatría y Gerontología, Sociedad Española de Neurología.2009

CUADRO CLINICO

Facie Inexpresiva

( mascara) Actitud Marcha Síntomas motores Síntomas no motores• Trastornos Autonómicos• Neuropsiquiatricos• Sensitivos• Trastorno del sueño

Fatigabilidad y depresión preceden a los síntomas motores.

Dificultad para movimientos finos. Temblor ( 85% de los casos ) = Movimiento cuenta

monedas. Rigidez = Posición flexora típica y fenómeno rueda

dentada. Bradicinesia – acinesia :

Sialorrea, voz monótona

MsSs: perdida destreza manual

MsIs:Marcha a pequeños pasos, dificultad para levantarse e iniciar movimientos.

Inestabilidad postural ( prueba del empujón o impulsión), Bloqueos de la marcha o congelaciones (freezing)

Bradifrenia Depresión ( 50%) Trastorno s Psicóticos (40%)

Harrison`s Internal Medicine 17th ed. cap366 2008 Medicina Interna Roca 4 ed, 2002

Dx +2 de 3

síntomas cardinales

TEMBLOR EN

REPOSO

RIGIDEZBRADICINESIA

Guía enfermedad de Parkinson. Sociedad Española de Geriatría y Gerontología, Sociedad Española de Neurología.2009

CUADRO CLINICO: ACTITUD

Temas de Medicina Interna ROCA 4 ed tomo II 2002

FACIE INEXPRESIVA

Semiología y propedéutica clínica. Raimundo Llanio. Tomo I. 2003

MARCHA SIMIESCA O FESTINANTE

Guía enfermedad de Parkinson. Sociedad Española de Geriatría y Gerontología, Sociedad Española de Neurología.2009

DIAGNOSTICO CLINICO

• TEMBLOR DE REPOSO

• BRADICINESIA O LENTITUD DE MOVIMIENTOS

• RIGIDEZ PLASTICA Ó EN RUEDA DENTADA

• PERDIDA DE REFLEJOS POSTURALES

• Auxiliares : asimetría y respuesta a levodopa

Neurobase. 2008

ETAPAS DE LA EP

• Inicial

• Intermedia

• Avanzada

1-5 años Síntomas levesNo interfiere actividad diaria .

Aparición complic motoras --- no motorasEmpeoramiento síntomas

Síntomas gravesImportante repercusión socialNo responde al tratamiento

Guía enfermedad de Parkinson. Sociedad Española de Geriatría y Gerontología, Sociedad Española de Neurología.2009

EXPLORACION COMPLEMENTARIA

Test de olfación

Neurorradiologia ( Resonancia Magnetica )

Doppler transcraneal (Barata utilidad deficiente)

Tomografía Computada por emisión de fotón único

Tomografía por emisión de positrones

Guía enfermedad de Parkinson. Sociedad Española de Geriatría y Gerontología, Sociedad Española de Neurología.2009

la RM cerebral puede mostrar una disminución de la anchura de la pars compacta de la sustancia negra, respecto a controles de edad semejante, que refleja la disminución selectiva de neuronas y el depósito de hierro o de otras sustancias paramagnéticas, junto con hiperseñal en secuencias T2, posiblemente por gliosis). No es patognomónica, ya que puede observarse la Encefalitis de San Louis, la Encefalitis Japonesa, Demencia con cuerpos de Lewy, en la Degeneración estrionígrica y en casos de PSP (Figura 2). La señal del putamen suele ser normal en la enfermedad de Parkinson, mientras que en los síndromes parkinsonianos la señal suele ser más hipointensa de lo esperado para la edad correspondiente.

National Institute of neurological Disorders and stroke. National Institute of Health. May 21, 2010.

El diagnóstico es esencialmente

clínico... Los estudios paraclínicos asi como de neuroimagen sirven

para descartar parkinsonismo

secundario.

National Institute of neurological Disorders and stroke. National Institute of Health. May 21, 2010.

DX DIFERENCIAL Temblor esencial familiar

Parálisis supranuclear progresiva

Atrofia multisistémica

Degeneración ganglionar corticobasal

Parkinson vascular

Parkinson por drogas

Parkinson inducido por toxinas

Parkinson Plus (Demencia y/ó ELA)

Demencia con cpos de Lewy

Demencia Parkinsoniana /Complejo de Guam

Parkinsonismo Postraumatico (Sx del boxeador)

National Institute of neurological Disorders and stroke. National Institute of Health. May 21, 2010.

Diagnostico diferencial

TEMBLOR ESENCIAL FAMILIAR Ó BENIGNO • Temblor de reposo y acción ( postural y

cinético )• TEMBLOR POSTURA• Familiar : autosómico dominante• Inicio : vida media ó tardío• Topografía : una ó ambas manos ( 95 % )

cuello ( 34 %) y voz ( 12 % )• Ingesta alcohol : mejora ó desaparece• Tx.- Propanolol 40 – 120 Mgs Topiramato

Neurobase 2005.

Diagnostico diferencialPARALISIS SUPRANUCLEAR PROGRESIVA

* Trastorno cerebral progresivo y raro

* Sx. Steele - Richardson – Olszekski

* Inicia : 45 – 75 años Hombre 2 : 1 Mujer

* Clínica : oftalmoplejía supranuclear

distonía axial y del cuello

rigidez , bradicinesia, disartría

temblor , trastorno postural

* No respuesta a la levodopa

National Institute of neurological Disorders and stroke. National Institute of Health. May 21, 2010.

DEGENERACION CORTICOBASAL

* Atrofia de áreas de la corteza cerebral y ganglios basales

* Clínica : Rigidez Deterioro del equilibrio

* No respuesta a la levodopa

Diagnostico diferencial

National Institute of neurological Disorders and stroke. National Institute of Health. May 21, 2010.

PARKINSONISMO ATIPICOHallazgos clínicos atípicos

•Inestabilidad y caídas precoces•Rápida progresión •Signos piramidades y cerebelosos

Motores

•Apraxia de apertura palpebral•Trastornos de verticalidad de la mirada

Oculomotores

•Demencia precoz•Alucinaciones visuales espontáneasCognitivos

MARCHA EN TANDEM

92% EP Normal82% Parkinson Atipico Anormal

Guía enfermedad de Parkinson. Sociedad Española de Geriatría y Gerontología, Sociedad Española de Neurología.2009

TRATAMIENTOa) Terapia preventiva o neuroprotectora

Guía terapeutica de la Sociedad Catalana de Neurologia . Fundación de Sociedad de Neurologia.

Guía enfermedad de Parkinson. Sociedad Española de Geriatría y Gerontología, Sociedad Española de Neurología.2009

• Inhibidores de la MAO: selegilina• Fármacos que disminuyen la citotoxicidad:

Riluzol• Agentes antioxidantes: coenzima Q10• Factores neurotrópicos: GDNF **• Inhibidores de la cinasa apoptósica (p.e CEP-

1347)

TRATAMIENTO

b) Tratamiento Farmacológico

Fármacos que actúan en el sistema dopaminérgico:

Precursores de la dopamina: Levodopa (L-dopa)

Inhibidores de la descarboxilasa periférica: carbidopa y benserazida

Agonistas dopaminérgicos: Bromocriptina, Ropinirol y Pramipexol

Inhibidores de la MAO-B: Selegilina y rasagilina

Inhibidores de la COMT: Entacapona, Tolcapona

Facilitadores de la Dopamina: Amantadina

Fármacos que actúan en el sistema colinérgico:

Anticolinérgicos centrales: Trihexifenidilo, biperideno

Antihistamínicos: Orfenadrina, Prometazina

LEVODOPA: (farmacocinética)

• Absorción rápida por el intestino delgado*• Concentración máxima en plasma: 1-2 hrs• 1-3% de la dosis actúa a nivel cerebral• Resuelve la hipocinesia y la rigidez primero y

posteriormente el temblor • Vida media plasmática: 1-2 hrs (metabolizada

por la MAO y la COMT)

LEVODOPA: (efectos adversos)

• Respuesta fluctuante **

• Misc: midriasis, coloración anormal de orina,

disosmia, elevación transitoria de las

transaminasas y del BUN.

• GI: vómitos

• CV: Taquicardia, extrasístoles ventriculares y

fibrilación atrial

Efecto "On/off“

Descontrol súbito del padecimiento en un paciente previamente controlado Bradicinesia, temblor, etc.

Duración de 30 minutos a varias horas control

Usualmente presente con 2 o más años de tratamiento

Se relaciona a la destrucción continua de neuronas dopaminérgicas

CONTRAINDICACIONES:

• Psicosis

• Glaucoma de ángulo cerrado

• Arritmias

• Melanoma o lesiones cutáneas no

diagnosticadas

• Uso de tiazidas

Carbidopa, benserazida:• NO atraviesan la barrera hematoencefálica• Reduce el metabolismo periférico de la

levodopa Aumento de los niveles sanguíneos de levodopa

• Prolonga la vida media de la levodopa aumentando el porcentaje de levodopa que ingresa al cerebro disminuyendo hasta un 75% el consumo de levodopa

INHIBIDORES DE LA DOPAMIN-DESCARBOXILASA PERIFÉRICA (PDI)

• No requieren conversión enzimática a metabolitos (potencial tóxico bajo)

• No compiten con otras sustancias por transporte activo

• Primera línea de tratamiento

AGONISTAS DE LA DOPAMINA

Alcaloides ergotamínicos

BROMOCRIPTINA• Agonista D2• Niveles plasmáticos máximos: 1-2 hrs

• 1. 25 mg BID después de la comida X 2-3 meses e ir aumentando 2.5 mg cada 2 semanas

Alcaloides ergotamínicos

PERGOLIDA◦Estimula D1 y D2◦Más efectiva que la bromocriptina◦Asociado con enfermedad valvular cardiaca

sintomática o asintomática

DOSIS: 3 m/d – dosis de inicio: 0.05 mg

PRAMIPEXOL

Afinidad hacia receptores D3

Efectivo como monoterapia

Agente neuroprotector

Concentraciones plasmáticas máximas: 2 hrs

0.125 mg TID y se duplica dosis en 1 semana

Se aumenta 0.75 mg semanales

Agonistas no ergotamínicos:

ROPINIROLAgonista puro de los receptores D2

0.25 mg TID posteriormente cada semana se aumenta la dosis en 0.75 mg

A partir de la 4a semana se aumenta en 1.5 mg hasta alcanzar la dosis correcta

Agonistas no ergotamínicos:

• Inhibidor selectivo de la MAO-B (irreversible)

• Inhibe la MAO-A (a dosis mayores)

• Retarda el metabolismo de la dopamina

• Prolonga y mejora el efecto de la levodopa

• 5 mg en el almuerzo y el desayuno

• Principal efecto indeseable: insomnio

SELEGILINA

• Inhibidor de la MAO-B

• Más potente que la selegilina para prevenir

parkinsonismo asociado a fármacos anti-

MAO-B

• Dosis estándar: 1mg/día.

RASAGILINA

- TOLCAPONA:

• Metabolismo central y periférico.

• Efecto adverso: Hepatotoxicidad.

• Dosis: 100 mg TDS.

Inhibidores de la COMT: (SELECTIVOS)

• ENTACAPONA:

– Metabolismo periférico

– Prolonga la duración de la levodopa

disminuyendo su metabolismo periférico.

– t ½ = 2 hrs

– DOSIS: 200 mg hasta 5 veces al día.

Inhibidores de la COMT: (SELECTIVOS)

• Agente Antiviral• Aumenta la potencia dopaminérgica

influyendo en la síntesis, liberación y recaptación de la dopamina

Farmacocinética:Concentración máxima en plasma: 1-4 hrst ½ = 2-4 hrs

Facilitador de la dopamina: AMANTADINA

• Dosis: 100 mg BID-TID

Eventos adversos:• Insomnio, depresión,

irritabilidad, cansancio, agitación, alucinaciones y confusión

• Livedo reticularis (suele desaparecer al mes de suspender el medicamento)

-Disminuyen el temblor y la rigidez del parkinsonismo pero casi no disminuyen la bradicinesia

• Biperideno• Orfenadrina• Prociclidina• Trihexifenidilo

Agentes bloqueadores de Acetilcolina:

c) Cirugía

• Talamotomía o estimulación eléctrica del tálamo: Temblor conspicuo

• Palidotomía posteroventral

La cirugía estereotáxica es otra opción para pacientes con enfermedad de Parkinson en etapas avanzadas.

- Características del paciente candidato a cirugía:

• Enfermedad no controlable con medicamentos

• Inicio del temprano del padecimiento (< 50 años) con

buena respuesta a medicación.

Estimulación cerebral:

•Mediante la aplicación de un electrodo en: núcleo subtalámico, globo pálido o tálamo.

•La estimulación del núcleo subtalámico o del globo pálido se ha asociado a mejoría de la bradicinesia, la rigidez, y desinencias inducidas por fármacos.

d) Terapia Restauradora (en estudio)

- Factor neurotrópico cerebral:

• Estimula el crecimiento de varios tipos de neuronas, incluyendo las neuronas dopaminérgicas de la substantia nigra

• Los estudios sugieren que la GDNF puede enlentecer el progreso de la enfermedad de Parkinson

Fisioterapia y rehabilitación:

• Los pacientes en cualquier etapa de la enfermedad de Parkinson pueden beneficiarse de la fisioterapia, la cual disminuye la rigidez y ayuda a corregir la postura anormal

• La terapia de lenguaje puede ayudar en casos en los que la disartria y la disfonía interfieren con la comunicación.

•Antagonistas de los receptores A2A adenosina

•Terapia genética

•Aplicación de descarboxilasa de ácido glutámico

en núcleos subtalámico: aumenta GABA y la

inhibición neuronal.

Nuevas Terapias:

Injerto cerebral

• Injerto de células nerviosas productoras de dopamina directamente al cerebro.

• Células de fetos.• Técnica aun no exitosa pues aproximadamente el

90% de las células injertadas terminan muriendo• Menos del 10% de los pacientes a los que se ha

realizado esta técnica han mostrado mejoría significativa.