Farmacología de los Macrólidos

Dr. Alex Díaz Molina. Medicina Interna.

Cátedra de Farmacología clínica.

Química y origen

El primero fue Eritromicina, extraído de Streptomyces Erythreus obtenido del suelo de un archipiélago de Filipinas

Mecanismo de Acción

• Inhiben la síntesis de proteínas

por unirse al sitio P en la

subunidad 50 S del ribosoma.

• El grupo de la Eritromicina

bloquea el proceso de

traslocación del peptidil-ARNt

en el ribosoma, mientras que

el grupo de la Espiramicina

inhiben la formación del enlace

peptídico previo al proceso de

traslocación.

Mecanismo de Acción

• Bacteriostático y bactericida

– Especie bacteriana

– Tamaño del inóculo

– Fase del crecimiento de la bacteria

– Concentración en el lugar de la infección

• CMB = 2 a 4 CMI

• CMB prolongada =>Efecto bactericida tiempo

dependiente

Resistencia bacteriana

• Inactivación por esterasas y fosforilasas bacterianas.

• Bacterias G(-) resistentes.

• Mutación que altera el sitio de fijación.

– Demostrado en Bacillus subtilis, Streptococcus pyogenes, E coli, Staphylococcus aureus.

• Alteración en el ARN ribosómico por transferencia de plasmidios.

– Demostrado en Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Enterocoocus faecalis.

Actividad antibacteriana in vitro. CMI90 (mg/mL) sobre bacterias seleccionadas

Farmacocinética

RAM

• Gastrointestinales ( transito).

• Eritromicina IV provoca tromboflebitis.

• Rx alérgica.

• Colestasis hepática.

– Alteraciones pruebas hepáticas

• Sobreinfecciones.

Interacciones

Aplicaciones terapéuticas

• Alternativa a las penicilinas (alérgicos)

• De primera elección en escasas

infecciones (atípicos).

• Existen diferencias de acuerdo a su

espectro antibacteriano.

Tabla orientadora de dosificación

Ketólidos / Telitromicina

• Derivado semisintético de la Eritromicina A.

• Su estructura química parte del anillo lactónico de 14 carbonos,

igual que la eritromicina (sustituciones 3,11,12)

• Con nuevas propiedades in vitro: mayor estabilidad en medio

ácido y ampliación de espectro.

• Farmacodinamia

– Activo Frente a Str.pneumoniae resistente a penicilinas y macrólidos.

– > activ. in vitro v/s ciprofloxacino y moxifloxacino.

– Activo frente Str. pyogenes (-hemolítico) resistente a Eritromicina.

– Alta concentración en fluídos y tejidos respiratorios. > CIM

Ketólidos / Telitromicina

Ketólidos / Telitromicina

Farmacocinética

• Eliminación preferentemente por metabolismo

hepático (puede elevar pbas hep.)

• No se necesita ajustar la dosis en pacientes

con IRC hasta etapa 3-4.

Farmacología de las Quinolonas

Dr. Alex Díaz Molina.Medicina Interna.

Farmacología Clínica.

Estructura-Actividad Quinolonas

Clasificación general

Clasificación

No FluoradasNo Fluoradas

• Ac. Nalidíxico

• Ac. Oxolínico

• Cinoxacina

• Ac. Pipemídico

• Ac. Piromídico

FluoradasFluoradas

• Pefloxacina

• Enoxacina

• Ofloxacina

• Ciprofloxacina

• Norfloxacina

• Moxifloxacina

• Levofloxacina

Clasificación en generaciones

Mecanismo de acción

• Son inhibidores de la

DNA-girasa.

• No afectan la

estructura de

cromosomas humanos.

• Tienen un efecto

bactericida bifásico.

Mecanismo de acción

• Interfiere la síntesis de ADN (bloquea la reacción de

superenrollamiento) dependiente de ATP y catalizada por

la girasa.

• > [ ] puede inhibir la Topoisomerasa II (enzima que

presenta homología con la girasa).

• En bacterias G(+) actúan sobre topoisomerasa IV

Resistencia bacteriana

• Modificación de genes que codifican las

topoisomerasas.

en la permeabilidad bacteriana.

– > F en el caso de Klebsiella, Enterobacter,

Serratia y Pseudomonas.

– E. Coli actualmente tiene resistencia en

incremento.

• Sistemas de extracción activa de la droga fuera de

la bacteria.

Datos farmacocinéticos

RAM

• 8 a 10%

• Gastrointestinales

• Alteraciones hematológicas

• Alteraciones hepáticas

• Alteraciones renales

• Alteraciones SNC

• Alteraciones visuales

• Rx. Alérgicas

Interacciones

Aplicaciones terapéuticas

• ITU

• Infecciones gastrointestinales

• Infecciones respiratorias

• Infecciones osteoarticulares

• Infecciones a piel y tejidos

blandos

• Infecciones ginecológicas

• Profilaxis

Tabla orientadora de dosificación

Farmacología de los

Aminoglicósidos

Dr. Alex Díaz Molina.Medicina Interna.

Farmacología Clínica.

OrigenOrigen

• Estreptomicina: Estreptomicina:

– Proviene del Proviene del Streptomyces griseusStreptomyces griseus

• Neomicina, kanamicina, tobramicina y paromicina:Neomicina, kanamicina, tobramicina y paromicina:

– Distintas cepas de Distintas cepas de Streptomyces.Streptomyces.

• Gentamicina y sisomicina:Gentamicina y sisomicina:

– Diferentes especies del género Diferentes especies del género Micromonospora.Micromonospora.

• Amikacina y dibekacina:Amikacina y dibekacina:

– Son modificaciones químicas de la kanamicina.Son modificaciones químicas de la kanamicina.

• Netilmicina:Netilmicina:

– Derivado semisintético de la sisomicina Derivado semisintético de la sisomicina

Mecanismo de acciónMecanismo de acción

• Bactericidas rápidos con efecto postantibiótico.

• Actúan sobre la síntesis de proteínas.

• Atraviesan la membrana por trabajo activo.

• Condiciones que limitan el ingreso de aminoglucósidos

a la bacteria, disminuyen la acción bactericida.

• La acción bactericida no se explica sólo por la

alteración en la síntesis proteica.

Efectos de los aminoglucósidos en la síntesis proteica

Resistencia bacterianaResistencia bacteriana

• Alteraciones en los puntos de unión al ribosoma.

• Reducción en el acceso del aminoglucósido al

citoplasma.

• Actividad de enzimas bacterianas

– Bloqueo del paso del AB a través de la membrana

– Inactivación del AB (1%)

AC ACI ACII ACIII

AC

AD

AC ACI ACII ACIII

AC

AD

AC ACI ACII ACIII

AC

AD

AC ACI ACII ACIII

AC

AD

PII

PI

Sitios de actividad de enzimas que inactivan a los aminoglucósidos

Actividad antibacteriana de aminoglucósidos

Farmacocinética Farmacocinética

• Absorción por vía oral casi nula

• Baja unión a PP excepto estreptomicina

[ ] en tejidos al comparar con niveles plasmáticos.

– En LCR apenas 1mg/mL.

• No son metabolizados y se excretan casi inalterados

por la orina.

• Se debe realizar ajuste de dosis en IR

Características farmacocinéticas de los aminoglicósidos

RAM e interacciones

• Ototoxicidad

– 0,5 – 5% de los pacientes.

– Alta [ ] perilinfa T 1/2

– Daño bilateral vestibular y coclear (1° órgano de Corti)

– Signos previos: tinnitus, sensación de ocupación

– Daño asociado a [ ] y uso prolongado

– E y G vestibular

– K, N y A coclear

– T por igual

RAM e interaccionesRAM e interacciones

• Nefrotoxicidad

– 5 – 20 % pacientes.

– Reversible.

– Ajuste de dosis.

– Dosis, duración y cantidad total de AB influyen.

– Se afectan la estructura y función de las células

de la porción proximal de los túbulos renales.

RAM e interaccionesRAM e interacciones

• Nefrotoxicidad

– ¿Cuál es el aminoglicósido más

nefrotóxico?

•Gentamicina ó Amikacina.

RAM e interaccionesRAM e interacciones

• Bloqueo neuromuscular:

– Poco común

– Inhibe la liberación de ACh por competición con Ca2+

– Disminuye la sensibilidad postsináptica

– Precaución en pacientes con Miastenia gravis

Aplicaciones terapéuticasAplicaciones terapéuticas

• Se pueden administrar por vía PE, oral y tópica.

• Acción bactericida concentración-dependiente.

• Es de utilidad en la profilaxis de la endocarditis

bacteriana

Dosificación de aminoglucósidos

Farmacología de las Tetraciclinas

Dr. Alex Díaz Molina.Medicina Interna.

Farmacología Clínica.

Origen y Estructura

• (1948) Streptomyces

aurofaciens

clortetraciclina

• (1950) Streptomyces

rimosus oxitetraciclina

• Tetraciclina se produce

vía síntesis a partir de

oxitetraciclina.

Mecanismo de acción y resistencia bacterianaMecanismo de acción y resistencia bacteriana

• Inhiben la síntesis proteica (sububidad 30S),

bloquean la fijación del aminoacil ARNt al sitio

aceptor en el complejo ARNm-ribosoma

• Pueden formar quelatos con el Mg2+, impidiendo la

unión ribosómica.

• Inhiben sistemas enzimáticos de fosforilación

oxidativa.

• Son AB bacteriostáticos.

• Entran por porinas y luego por transporte activo.

Inhibición de la síntesis proteica por acción de tetraciclinas

Actividad antibacteriana in vitro de las tetraciclinas

Farmacocinética de las tetraciclinas

RAMRAM

• Aparato digestivo

– 15% pacientes: náuseas, vómitos y ardor epigástrico

– Alteración en la mucosa oral y coloración negra de la lengua

por superinfección micótica.

• Riñón y medio interno

– Mec. de acción equilibrio nitrogenado negativo (catabólico).

– Uso de tetraciclinas fuera de fecha provoca síndrome de

Lignac-DeToni-Fanconi:

• poliuria, polidipsia, glucosuria, aminoaciduria,

hiperfosfatutia, hipercalciuria, hipopotasemia y acidosis

RAMRAM

• Huesos y dientes

– Se deposita en H y D en desarrollo

– Interfieren con la osteogénesis

• Piel y mucosas

– Fotosensibilidad, cursa con eritema y

edema

– Onicólisis y decoloración ungueal

RAM: onicolisis

RAM: tinción por tetraciclinas

InteraccionesInteracciones

• Antagoniza efecto de bactericidas

• Absorción disminuye con alimentos

• Con antiácidos forma complejos

• Con inductores enzimáticos

• Metoxifluorano (+) nefrotoxicidad

• Reduce efecto de los ACO

• Aumenta efecto de anticoagulantes

Aplicaciones terapéuticas

Farmacología de los

Glucopéptidos

Dr. Alex Díaz Molina.Medicina Interna.

Farmacología Clínica.

Origen y estructuras

• Obtención a partir del

Streptomyces orientalis

(Indonesia e India).

• Purificado y

caracterizado en 1956.

Origen y estructuras

• Son glucopéptidos

tricíclicos de 1.5 kDa

Mecanismo de acción

• Inhibe la síntesis

de peptidoglicano

en un paso previo

a los b-lactámicos

• Altera la

permeabilidad de

membrana.

• Inhibe síntesis de

ARN.

Resistencia bacterianaResistencia bacteriana

• Se debe a la aparición de enzimas que evitan la unión

del AB a la cadena D-alanina-D-alanina

• La más estudiada es la de enterococos (E. faecius y E.

faecalis)

– Fenotipo Van-A: resistencia a V y T

– Fenotipo Van-B: < resistencia, sólo V.

– Fenotipo Van-C: resistencia a V, de tipo constitutivo

Actividad antibacteriana

Farmacocinética Farmacocinética

• No se absorbe por v.o., aún en IR

• Vía i.m. dolorosa (excepto teicoplanina)

• Oral sólo para diarreas por S. aureus y C. difficile

• Tiene un curso temporal tri-exponencial (t1/2 de 7min, 1h y

9h)

• En IR t1/2 tercera fase de 9 días

• Vd pequeño

• Unión a PP en 10 - 50% (teicoplanina 90%)

• Se encuentra en distintos tejidos, incluso LCR, en meningitis

puede alcanzar niveles terapéuticos

• Eliminación renal en un 80 – 90% inalterado

RAMRAM

• ¿Por administración IV rápida?.

– Averigüe que puede suceder, etiopatogenia

y nombre del síndrome.

• Neurotoxicidad par VIII

• Nefrotoxicidad variable

• Hipersensibilidad en un 4 – 5%

• Teicoplanina es mejor toleradoTeicoplanina es mejor tolerado

Aplicaciones terapéuticasAplicaciones terapéuticas

• Debe utilizarse sólo para infecciones por

Staphyloccocus graves resistentes a meticilinas

– Osteomelitis

– Abscesos en tejidos blandos

• Endocarditis por estreptococo viridans

• Menor eficacia clínica que b-lactámicos

antiestafilocócicos

Dosificación glucopéptidos

Farmacología del CAF

Dr. Alex Díaz Molina.Medicina Interna.

Farmacología Clínica.

Origen y estructura

• (1947) se aisló del Streptomyces venezuelae

Mecanismo de acción

Susceptibilidad bacteriana in vitro al

cloranfenicol

Farmacocinética Farmacocinética

• Se absorbe bien por v.o.

• Se puede administrar v.o. como palmitato

(profármaco)

• Por vía parenteral como succinato (hidrosoluble)

• Alta disfusión en distintos tejidos y líquidos

corporales, inclusive LCR (60-80%)

• Unión a PP cercana al 60%

• Se elimina por metabolismo hepático

RAM e interaccionesRAM e interacciones

• Depresión de la médula ósea dosis-dependiente

• Aplasia medular idiosincrática

• Síndrome del niño gris

• Es inhibidor enzimático lo que hace que

disminuya el clearance de diversos fármacos

Aplicaciones terapéuticasAplicaciones terapéuticas

• Otros usos son:

– Meningitis bacteriana

– Absceso cerebral

– Infección por anaerobios

– Infección por Salmonella-

Shigella

– Rickettsiosis

Farmacología de las

Lincosamidas

Dr. Alex Díaz Molina.Medicina Interna.

Farmacología Clínica.

Origen y estructuras

• Lincomicina

proviene de

Streptomyces

lincolnensis

• Clindamicina es su

derivado

Mecanismo de acciónMecanismo de acción

• Se une a la subunidad 50S del ribosoma, al igual que

CAF.

• Inhibe la síntesis proteica (inhibición de peptidil-

transferasa), interfiriendo la unión del sustrato

aminoacil-tARN al sitio A de la subunidad 50S.

• Por ocupar el mismo sitio de CAF y AB macrólidos se

puede generar una inhibición competitiva.

Actividad antibacteriana de la clindamicinaActividad antibacteriana de la clindamicina

FarmacocinéticaFarmacocinética

• CL se absorbe bien por v.o.

• Palmitato como profármaco v.o.

• Fosfato vía i.m.

• Buena distribución

• Atraviesa pobremente BHE, pero sí lo hace en

la placenta

• Unión PP 60-95%

• Excreción biliar fundamentalmente

Farmacocinética

RAMRAM

• 2-20% diarreas

• Colitis pseudomembranosa por C.

difficile

• Reacciones alérgicas

• Bloqueo neuromuscular

• Aumento de transaminasas

• Discrasias sanguíneas

Aplicaciones terapéuticasAplicaciones terapéuticas

• Tratamiento de infecciones por anaerobios

• Útil en pacientes hipersensibles a penicilinas con

infección por S. aureus.

• Por alcanzar alta [ ] a nivel óseo, es útil en

osteomielitis.

Dosificación de las lincosamidas

Farmacología de las Sulfas

Dr. Alex Díaz Molina.Medicina Interna.

Farmacología Clínica.

Origen

• Gerhard Domagk(1932) trabajaba

buscando colorantes para teñir al

Estafilococo Aureus.

• Un colorante rojo (Prontosil Rubrum)

protegía a ratones y conejos contra

dosis letales de estáfilos y

estreptococos hemolíticos.

• Derivado de la sulfanilamida (p-

aminobenzenosulfonamida),

sintetizada por el químico de Viena,

Gelmo en 1908.

Estructuras

Mecanismo de acción

• Bacteriostáticas.

• Análogos del PABA antagonistas

competivivos en la síntesis del ácido

fólico bacteriano.

• También inhiben la dihidropteroato

sintetasa, necesaria para la

incorporación del PABA al ácido

dihidropteróico (precursor del ác.

Fólico).

Sinergia del Trimetroprim

• Inhibidor competitivo de la dihidrofolato reductasa.

– Necesaria para el paso de Dihidrofolato Tetrahidrofolato

que es el cofactor para la síntesis de DNA.

• Al actuar sobre la misma vía del metabolismo del

ácido fólico, el trimetoprim presenta acción

sinérgica con las sulfonamidas.

Cotrimoxazol

• Combinación de

sulfametoxazol y

trimetroprim, en

relación de 5:1

Resistencia

• Mutación de la dihidropteroato sintetasa.

• Vía metabólica alterna para la síntesis del ácido fólico.

• Aumento en la capacidad de inactivar o destruir la droga.

• Sobreproducción de PABA.

Características farmacocinéticas

RAM

• 5% de los pacientes

• Tracto urinario

• Alteraciones hematológicas

• Rx. Alérgicas

Interacciones y contraindicaciones

• Desplaza de unión a PP a los anticoagulantes orales

• Potencia acción de diuréticos tiazídicos y

anticonvulsivantes.

• No utilizar en embarazo ni en primeros meses de vida

Clasificación y dosis

Clasificación y dosis

Questions??