DR. JUAN MANUEL GRANILLO SALAIS

Regulado por una serie de etapas que se inician con la célula progenitora hematopoyética pluripotente.

Las células progenitoras dan

lugar a los eritrocitos,

Todas las clases de granulocitos,

Monocitos PlaquetasCélulas del sistema

inmunitario.

La hematopoyesis es el proceso a través del cual se producen los

elementos formes de la sangre.

El compromiso de la célula progenitora con

las distintas líneas celulares específicas no

parece estar regulado por factores de

crecimiento exógenos o citocinas.

Las células progenitoras se desarrollan hacia

los tipos celulares más diferenciados a través

de acontecimientos moleculares que no han

sido definidos por completo y que son

intrínsecos a la propia célula progenitora.

Después del compromiso o diferenciación con una línea celular, la célula hemopoyética progenitora y la precursora están cada vez más bajo la influencia reguladora de factores de crecimiento y hormonas.

En cuanto a la producción de eritrocitos, la hormona reguladora es la eritropoyetina (EPO).

Es necesaria para conservar comprometidas a las células eritroides progenitoras, las cuales, en

ausencia de dicha hormona, entrarían en una fase de muerte programada (apoptosis).

La regulación de la producción de la propia EPO se relaciona con

el transporte de oxígeno

En la médula ósea, el primer precursor

eritroidemorfológicamente reconocible es el pronormoblasto.

Esta célula puede presentar cuatro a

cinco divisiones celulares que dan lugar a la producción de 16 a

32 eritrocitos maduros.

Con el incremento en la producción de EPO,

o tras su administración exógena como

fármaco, se amplifica el número de células progenitoras y, a su

vez, aumenta el número de eritrocitos.

En los mamíferos, el O2 se transporta a los tejidos unido a la

hemoglobina contenida en los eritrocitos

circulantes.

El eritrocito maduro tiene un diámetro de 8

[micro]m,

es anucleado,

tiene forma de disco y presenta una gran

capacidad de plegamiento para poder atravesar con éxito la

microcirculación;

la integridad de su membrana se mantiene mediante la generación

intracelular de ATP.

La producción normal de eritrocitos permite la

sustitución diaria de 0.8 a 1% de todos los

eritrocitos circulantes en el organismo

El eritrocito promedio tiene una vida de 100 a 120 días.

El dispositivo responsable de la producción de eritrocitos se denomina eritrón.

Es un órgano dinámico constituido por una reserva rápidamente proliferante de precursores celulares eritroides de la médula ósea y una gran masa de eritrocitos maduros circulantes.

El tamaño de la masa constituida por los eritrocitos refleja el equilibrio entre la producción y la destrucción de éstos.

El regulador fisiológico de la producción de eritrocitos, la hormona glucoproteicaEPO, se sintetiza y libera por las células del revestimiento capilar peritubular en el riñón. Estas células constituyen un tipo de epitelio muy especializado.

Una pequeña cantidad de EPO la producen los hepatocitos.

El estímulo fundamental para la producción de EPO es la disponibilidad de O2 para las necesidades metabólicas de los tejidos.

La EPO actúa mediante su unión a

receptores específicos situados en la

superficie de los precursores eritroides de la

médula, induciendo su proliferación y

maduración.

Bajo el estímulo de la EPO, la producción de

eritrocitos puede aumentar cuatro a cinco

veces durante un período de una a dos

semanas, pero sólo en presencia de los

nutrimentos apropiados, en particular el

hierro.

La capacidad funcional del eritrón requiere una producción renal normal

de EPO

Una médula eritroide

funcionante

Aporte apropiado de los

sustratos necesarios para

la síntesis de hemoglobina.

Un defecto en

cualquiera de estos

componentes clave

puede dar lugar a

anemia.

Por lo general, la anemia se diagnostica

en el laboratorio cuando la concentración

de hemoglobina o el hematócrito del

paciente disminuyen por debajo de un

valor esperado (el intervalo normal).

La probabilidad y gravedad de la anemia se definen según la desviación que presentan la hemoglobina/ hematócrito del paciente respecto a los valores esperados en las personas normales con edad y sexo similares.

El valor hematócrito medio en el varón adulto es de 47% (± desviación estándar 7) y en la mujer adulta de 42% (± 5)

Los elementos críticos de la

eritropoyesis (producción de EPO,

disponibilidad de hierro, capacidad

proliferativa de la médula ósea y

maduración eficaz de los precursores

eritrocitarios) se utilizan para la

clasificación inicial de la anemia

Se divide en 5 pasos principales:

Vasoespasmo

Formación de tapón plaquetario

Coagulación de la sangre

Retracción del coágulo

Disolución del coágulo

Comienza por respesta a lesión endotelial

Estrecha la luz del vaso y por ende reduce

el flujo sanguíneo

Dura menos de 1 minuto

El tromboxano A2 es vasocontrictor

La prostaciclina es un vasodilatador

Se inicia cuando las plaquetas entran en

contacto con la pared endotelial

Pese a no tener núcleo, poseen

características de una célula completa

Poseen mitocondrias y enzimas para la

producción de ATP y ADP, así como para

la síntesis de prostaglandinas

La vida una plaqueta es de 8 a 9 días

Su producción es controlada por la

trombopoyetina (hígado, riñón, m. liso y

médula ósea)

Poseen dos tipos de gránulos: alfa y delta

Alfa:

Contienen P- selectina en su superficie,

fibrinógeno, fibronectina, factores V y VIII,

factor plaquetario 4(quimiocina de union a la

heparina) , PDGF y TGF-alfa

Delta o densos:

Contienen ADP y ATP, calcio ionizado,

histamina, serotonina y adrenalina

La adherencia plaquetaria requiera del factor de von Willebrand, producido por las céls. Endoteliales de los vasos sanguineos.

Luego de la adherencia, se produce la agregación mediada por la secreción de los contenidos de los gránulos y producción de tromboxano A2, y ADP (medicación de la actividad plaquetaria. Amplificación del proceso de agregación).

Calcio es requerido para el componente coagulación de la hemostasia

Se da por la activación de, ya sea, la vía

intrínseca o la extrinseca

La intrínseca, comienza en la sangre

misma, cuando la sangre entra en

contacto con el colágeno de la pared del

vaso lesionado

La extrínseca, es por traumatismo al vaso

o tejido y con liberación de factor tisular

El fin es la conversión del fibrinógeno a

fibrina, lo que formará un retículo que

fijará las plaquetas y otros componentes

sanguíneos para formar el coágulo

Se da dentro de los 20 a 60 min después

de formado el coágulo

Ayuda la que los bordes del vaso roto se

unan

Requiere de una gran cantidad de

plaquetas, por lo tanto un fracaso en la

retracción del coagulo, sugiere recuento

bajo de plaquetas.

La trombina Proteína C esimulaliberación de activadores del plasminogeno

Conocido como fibrinolísis

El plasminógeno es convertido a plasminapor los activadores en el endotelio, hígado y riñones

La plasmina digiere la fibirna , fibrinogeno y los factores V, VIII, la protrombina y el factor XII

Se inhibe/inactiva con rapidez por el inhibidor de plasmina alfa 2, limita la fibrinolisis al coagulo local.

Dos activadores del palsminogeno que aparecen de forma natural son:

Activador del plasminogeno de tipo tisular y de tipo urocinasa.

Higado, plasma y el endotelio vascular son las fuentes principales de activadores fisiológicos.

1 inhibidor importante, el inhibidor 1 del activador del plasminogeno es concentraciones altas… asocia trombosis venosa de las venas profundas, enfermedad a. coronaria IAM

Alteraciones del flujo

daño endotelial y

aumento de la sensibilidad de las plaquetas, causan el aumento a su función

El término trombocitosis se utiliza para recuentos de plaquetas mayores de 1 millón por mm3

Esto sucede en estados inflamatorios

crónicos o después de una esplenectomía

Trastornos mieloproliferativos producen

exceso de plaquetas que llevan a la

trombosis o a hemorragias con plaquetas

defectuosas

Trastornos congénitos o primarios:

Mutación del gen del factor V y del gen de la protrombina

El factor Va mutado, no puede ser inactivado por la proteína C

2-15% de la población blanca es portadora de esta mutación (mutacion Leiden), predispone a trombosis venosa

Deficiencias congénitas de antitrombina III, proteína C y proteína S. (menos comun)

Niveles circulantes elevados de homocisteina, predispone a trombosis por la activación de las plaquetas y la alteración de los mecanismos antitromboticos

Trastornos adquiridos o secundarios: Estasis debida al reposo, infarto al miocardio,

cáncer, estados hiperestrogénicos, anticonceptivos orales, fumar y obesidad conducen a un aumento en la coagulación

El flujo lento y alterado es causa común de trombosis porque causa acumulacion de fact. De coagulacion y de plaquetas e impide su interacción con los inhibidores.

Flujo lento y alterado trombosis venosa pacientes inmovilizados y posquirurgicos

La insuficiencia cardíaca contribuye a la congestión y trombosis

Trastornos adquiridos o secundarios:

Hiperestrogenicidad, aumenta la síntesis hepática de los factores de coagulación la disminuye la síntesis de antitrombina III

Los factores aumentan de manera normal durante el embarazo

Policitemia y globulos rojos deformados en la anemia de celulas falciformes aumentan la resistencia para fluir y causan estasis en los vasos de pequeño calibre.

Trastorno de hipercoagulabilidad

autoinmunitaria caracterizada por

anticuerpos antifosfolipídicos con pérdida

fetal recurrente

Puede ser primario o secundario a LES

Trombosis venosa de pierna en 55% y

arterial en cerebro en 50%

La etiología es desconocida pero se propone:

Inhibición de la proteína C activada, de las vías de la antitrombina, de la fibrinólisis

Regulación en alta de la activación del factor tisular

Activación de las células endoteliales, estimulando la secreción de citocinas, que estimula la coagulación y la agregación plaquetaria.

La depleción de plaquetas debe ser

intensa (10mil a 20mil/ml vs 150mil a

400mil/ml normales)

La deficiencia plaquetaria se caracteriza

por petequias (1-2 mm) y

púrpura(>3mm) en brazos y muslos

Característica la hemorragia de mucosas

Disminución de plaqutas menor a 100mil por ml trombocitopenia.

Puede ser por disminución de la producción, destrucción aumentada en bazo, o por supervivencia disminuida por mecanismos inmunitarios

Trasfusiones de sangre pueden causas “dilución” porque la sangre conservada por mas de 24 horas no tiene plaquetas viables.

Anemia aplásica o leucemia causan

disminución en la producción de plaquetas

VIH suprime la producción de

megacariocitos, precursor de la plaquetas

Radio y quimioterapia ocasionan

depresión de médula ósea, por

consiguiente… reducción de la producción

de plaquetas.

Fármacos como la quinina, quinidina y

ciertos antibióticos que contienen sulfas,

pueden inducir trombocitopenia. Estos

actúan como haptenos e inducen una

respuesta antigeno- anticuerpo y

formación de complejos inmunes que

causan destrucción plaquetaria a través

de lisis mediada por complemento.

Resultado de la formación de Ab antiplaquetarios y destrucción excesiva de plaquetas

La IgG se une a GpIIb/IIIa y GpIb/IX

Aparece en niños pequeños seguido a infecciones virales

Cominzo subito de petequias y purpura, autolimitado y sin tratamiento en niños

Crónico en adultos con cominezo insidioso y rara vez se produce despues de una infección, jovenes 18-40 anos, 2 veces mayor en mujeres

Forma secundaria puede asociarse a SIDA, LES, Sx antifosfolipídico, trastornos linfoproliferativos, hepatitis C y fármacos como heparina y quinidina.

La mitad de los pacientes cuenta con recuento plaquetario menor de 10mil y esta en riesgo de hemorragia interna

Dx. Trombocitopenia intensa <20.000/mL

Puede haber esplenomegalia

Combinación de trombocitopenia, anemia hemolítica, insuficiencia renal, fiebre y anormalidades neurológicas

Raro y aparece en mujeres adultas, comienzo es abrupto.

Las oclusiones vasculares extensas consisten en trombos en la arteriolas y capilares de muchos órganos, incluso corazón, cerebro y riñones.

Los eritrocitos se fragmentas mientras circulan y causan anemia hemolítica e ictericia

Las manifestaciones incluyen púrpura, petequias, hipermenorrea, cefaleas hasta convulsiones o alteración de la conciencia

Es probable que sea causada por daño endotelial extenso y activación de trombosis intravascular

El agente causal puede ser viral, pero se desconoce, algunas cepas de Escherichiacoli (p.ej., E. coli O157:H70) causan lesionendotelial y determinan un cuadro similar, el sindrome uremico- hemolitico

El tratamiento es la plasmaféresis

(eliminación del plasma de la sangre

extraíada y remplazo con plasma fresco)

Se lleva a cabo hasta la remisión de la

enfermedad

Recuperación completa en 80 a 90% de

los casos

Como los factores V, VII, IX, X, XI y XII,

protrombina y fibrinógeno se sintetizan en

hígado… disfunción hepática

reducidos

VII, IX y X y protrombina requiere de

vitamina K… para actividad normal. En la

deficiencia de vitamina K, el hígado

produce el factor de coagulación, pero en

forma inactiva.

La vitamina K se sintetiza por las bacterias intestinales… poco probable que se produzca una deficiencia de la vitamina K a menos que se interrumpa síntesis intestinal o la absorción

Def. vitamina K recien nacidos, tratantibióticos., trastornos de la absorción de fgrasa causada por enf. Hepatica o de la vesicula biliar.

Defectos para cada factor, pero raros

Más común:

VIII-vWF

Deficiencia factor VIII: Hemofilia A, 1 de

5,000 varones

Enfermedad de von Willebrand, 1 de

1000

Deficiencia factor IX: Hemofilia B, 1 de

30,000 personas

Trastorno recesivo ligado a X

No hay antecedentes familiares en 30%

recien diagnosticados

90% produce insuficiente factor VIII, 10%

lo produce defectuoso

Actividad del factor determina gravedad:

6-30% leve, 2-5% moderada, 1% grave

Leve, solo con lesión local o traumatismo (no niñez)

Grave, en la niñez, con hemorragia espontánea y grave

De manera característica La hemorragia se da en tejidos blandos, TGI, articulaciones de la cadera , rodilla, el codo y el tobillo.

Hematomas musculares pueden estar presentes en el 30% de los episodios y la hemorragia intracraneana es una causa importante de muerte.

Restitución del factor VIII cuando aparece

la hemorragia o como profilaxis a

episodios repetidos

10-15% de los tratados producen Ab vs el

factor trasfundido

ADN recombinante

Suele diagnosticarse en la adultez

Trastorno hemorragico hereditario más común

Deficiencia o defecto del vWF produce reduccion de la adherencia plaquetaria

vWF porta el factor VIII, lo que puede provocar que se acompañe de niveles bajos de este factor formaciondefectuosa del coagulo

Flujo menstrual excesivo, epistaxis, sangrado de boca y TGI, son los síntomas

Se diagnostica comúnmente tras cirugía o extracción dental

La mayoría es leve y no se trata

Grave, es similar a la hemofilia

Tratamiento con derivados del factor VIII que contengan vWF

El trastorno tambien responde al acetato de desmopresino estimula celulas endoteliales liberar vWV y activador del plasminogeno ?

No es una enfermedad primaria

Es un trastorno paradójico

Comienza con activación masiva de la cascada de coagulación, por la generación de trombina no regulada

Reducidos todos los niveles de anticoagulantes

Los microtrombos resultantes causan oclusión de los vasos sanguíneos e isquemia tisular.

Esto consume todas las proteínas coagulatorias y plaquetas… hemorragias graves

Hipoxia, schok, acidosis

Infecciones bacterianas por bacterias Gramm- producen liberación de endotoxinas que activan vía intrínseca por daño endotelial como extrínseca, por liberación del factor tisular, tambienendotoxinas inhiben proteina C.

Infección o inflamación, mediadores principales son citocinas.

Petequias, púrpura, sangre de sitios de punción o hemorragia grave

Hemorragia postparto incontrolableindicar CID

Microembolos pueden causar hipoxia tisular y daño necrótico riñones, corazón, pulmones, cerebroinsuficiencia renal, circulatoria o respiratoria, convulsiones o coma

Tratamiento con restitución de

componentes de la coagulación y

prevención de una activación de estos

Trasfusiones de plasma, plaquetas o

croprecipitado que contiene fibrinogeno o

Tx con heparina

La anemia se define como una reduccion

de la masa total de eritrocitos circulantes

por debajo de los limites normales.

Reduce la capacidad de transporte de

oxigeno de la sangre, lo que provoca

hipoxia tisular.

No es facil medir la masa total de eritrocitos.

Se diagnostica a partir de la reducción de:

Hematocrito (volumen de células es 100 ml de

sangre) y

la concentración de hemoglobina de la sangre.

Estos valores se relacionan con el volumen

normal de eritrocitos, excepto cuando se

producen cambios en el volumen plasmático

(retención de líquidos, deshidratación).

Existen diferentes clasificaciones.

Mecanismo (perdida de sangre, hemolisis,

descenso en la produccion de eritrocitos).

Morfologia de eritrocitos (normocitica,

microcitica, macrocitica)

Grado de hemoglobinizacion (normocromica,

hipocromica)

Las microcíticas e hipocrómicas se

deben a trastornos en la síntesis de

hemoglobina (deficiencia de hierro).

Las microcíticas derivan de anomalías

en la maduración de los precursores

eritroides.

Las normocrómicas y normocíticas tienen

diversas etiologías.

Los índices eritrocitarios mas útiles son los

siguientes:

Volumen corpuscular medio: volumen medio de

un eritrocito (fl).

Hemoglobina corpuscular media: masa de

hemoglobina por eritrocito (pg).

Concentración de hemoglobina corpuscular

media: concentración media de Hb en un volumen

dado de eritrocitos (g/dl).

Amplitud de la distribución eritrocitaria:

coeficiente de variabilidad del volumen eritrocitario.

Intervalos de referencia de eritrocitos en adultos

Medida Unidades Varones Mujeres

Hemoglobina g/dl 13.6-17.2 12.-15

Hematocrito % 39-49 33-43

Recuento de eritrocitos x10^6/ul 4.3-5.9 3.5-5

Recuento de reticulocitos % .5-1.5

Volumen Corpuscular Medio fl 82-96

Hemoglobina Corspuscular Media pg 27-33

Concentracion de Hb corpuscular media g/dl 33-37

Amplitud de la distribucion eritrocitaria 11.5-14.5

Ocasionadas principalmente por

traumatismos.

Los efectos se deben a la perdida de

volumen intravascular: colapso

cardiovascular—shock—muerte.

El cuadro clinico depende de la

velocidad de la hemorragia y de si es

interna o externa.

Si el paciente sobrevive, el volumen

puede restaurarse por el desplazamiento

del compartimento intersticial. Esto causa

hemodilucion y menor Hto.

La reduccion de la oxigenacion aumenta

la secrecion de eritropoyetina,

estimulando las UFC-E.

En 5 dias la progenie madura y aparecen

reticulocitos en sangre periferica.

Si la hemorragia es interna, el hierro

puede ser reabsorbido y reutilizado.

Si es externa, puede haber deficiencia

de hierro, impidiendo la restauración

eritrocítica.

Una hemorragia significativa da lugar a

cambios en leucocitos y plaquetas.

Si hay descenso de la PA , hay

liberacion de hormonas adrenergicas,

las cuales movilizan granulocitos desde

la reserva y da lugar a una leucocitosis.

Al principio los eritrocitos tienen tamaño y

color normales.

A medida que que la produccion medular

aumenta, se produce un incremento de

los reticulocitos (10-15%) después de 7

dias.

También se produce trombocitosis.

Los reticulocitos son mas grandes y

tienen un citoplasma azul-rojo.

La perdida de sangre crónica induce

anemia solamente si la velocidad de

perdida es mayor a la velocidad de

regeneración de la medula (STD,

hipermenorrea-polimenorrea)

O si las reservas de hierro están

deplecionadas (anemia ferropénica).

Las anemias hemolíticas comparten las siguientes características:

Destrucción prematura de eritrocitos y acortamiento de su vida por debajo de 120 días.

Elevación de las concentraciones de eritropoyetina.

Acumulación de los productos de degradación de la hemoglobina.

Trastorno hereditario debido a los defectos intrínsecos del esqueleto de la membrana de los eritrocitos, que les confiera una forma esférica, menos deformable y mas vulnerable al secuestro y destrucción en el bazo.

Rasgo autosomico dominante, trastorno mas común de la membrana de los glóbulos rojos.

El trastorno es una deficiencia de

proteínas de la membrana (como la

espectrina y anquirina) que conduce a una

perdida gradual de la superficie de la

membrana durante la vida del globulo rojo.

Anemia leve, ictericia, esplenomegalia y

cálculos biliares por bilirrubina.

Trat. esplenectomía

Las anomalías del cortocircuito en la via

de la hexosa monofosfato o en el

metabolismo del glutatión que se

producen como consecuencia de la

deficiencia de la función enzimática

reducen la capacidad de los eritrocitos

de protegerse a si mismos frente a las

lesiones oxidativas y provocan la

hemólisis.

Anemia falciforme, anemia drepanocitica,

drepanocitosis.

Hemoglobinopatia hereditaria que se

presente principalmente ne sujetos de

ascendencia africana. plasmodium

falciparum.

Mutacion puntual de la cadena B de la

molecula de la hemoglobina, con una

sustitucion anormal de un solo aas: acido

glutamico por valina.

La hemoglobina de celula falciforme (HbS) transmite por herencia recesiva

Globulo rojo drepanocitico se asocia con 2 consecuencias:

1 anemia hemolitica cronica

2 oclusion de los vasos sanguineos celulasdrepanociticas, adhieren a las celulas endoteliales mediante antigenos de superficie y causan act, edotelial con liberacion de sust. IL TNF trombina y endotoxina hipercoagulacion, mayor liberación de plaquetas generación de trombina

Frio, estrés, ejercicio fisico, infeccion y enfermedades que causan hipoxi, dehidratacion o acidosis.

La tasa de polimerizacion de la

HbS es afectada por la {} de hemoglobina en la celula

Deshidratacion auementa la {} de Hb

Acidosis reduce la afinidad de la Hb por el O2

Anemia hemolitica intesa, hiperbilirrubinemiacronica y crisis vasooclusivas abdomen, torax, huesos y articulaciones

Hematocrito de 18 a 30%

Sx toracico agudo infiltracion pulmonar, disnea, dolor toracico y tos

Trat. Farmaco hidroxiurea + sintesis de HbF -HbS

La distribución del hierro en el organismo

se hace en dos compartimentos: el

primero está formado por la hemoglobina,

la mioglobina, la transferrina y las enzimas

que actúan como cofactores y el segundo

es un compartimento de depósito formado

por la ferritina y la hemosiderina que

constituyen las reservas de hierro del

organismo.

Del contenido total de hierro, que en el

hombre supone de 4 a 5 gramos y en la

mujer algo menos, el 60-70% forma parte

de la hemoglobina (3,4mg/g de

hemoglobina), otro 15% forma parte de la

mioglobina y las enzimas, del 20 al 30%

está en los depósitos (hepatocitos) y una

pequeña cantidad 0,2% (3-5mg) es hierro

circulante unido a la transferrina.

Cada día el hierro que proviene de la destrucción de los hematíes por el sistema reticuloendotelial SER, se moviliza y supone de 20-30mg. La ingesta aporta de 1-2mg. Este hierro se reutiliza y se incorpora a los precursores eritroides de la médula ósea y una pequeña cantidad de 1-1,5mg se pierde por las heces, la orina, y el sudor.Estas pérdidas son mayores durante la menstruación.

La absorción del hierro es el 10% del ingerido en la dieta.

Las proteasas del intestino (intraluminales y de la membrana del enterocito), liberan el grupo hemode la hemoglobina, y mioglobina y lo incorporan al pool celular, este hierro hemínico es mas fácil de absorber que el hierro inorgánico de la dieta que por acción del ácido clorhídrico del estómago y por las ferroreductasas de la membrana apical del enterocito pasa a la forma reducida, hierro ferroso (Fe2+ ), ya soluble y capaz de atravesar la membrana de la mucosa intestinal. El ácido ascórbico facilita dicha absorción.

En la membrana luminar intestinal se ha identificado una proteína transportadora de metales bivalentes la DMTI (Nramp 2 y DCTI). Su expresión está regulada por las proteínas reguladoras del hierro (IRP) que interaccionan con una estructura de la región 3 del ARN mensajero conocida como elemento de respuesta al hierro (IRE). La expresión de la proteína aumenta en las ferropenias y disminuye en las sobrecargas de hierro.

La regulación de la absorción del hierro se hace en las criptas de Liberkhun en los enterocitosinmaduros, que obtienen el hierro de la circulación, y no intraluminal, a través del receptor de la transferrina (RcTf).

El control de este paso se debe a la hepcidina que es un péptido antimicrobiano de síntesis hepática codificada por el gen HAMP que está asociado a la hemocromatosis juvenil (HH tipo 2B).

). La expresión de este péptido aumenta cuando existen níveles altos de hierro en plasma

El hierro se libera a la circulación en forma

ferrosa Fe 2+ y es convertido en férrico

por la ceruloplasmina plasmática, para

que sea captado por la transferrina que lo

transporta y distribuye al resto del

organismo

Componen un grupo heterogéneo de trastornos causados por mutaciones

hereditarias que disminuyen la síntesis de hemoglobina

en el adulto (HbA).

• Par idéntico de genes en el cromosoma 16.

• Deficiencia α-talasemia

Cadenas α

• Gen único en cromosoma 11. o tmb por el gen de la B-globina

• Deficiencia β-talasemia

Cadenas β

Cadena α

Cadena β

Cuenca Mediterránea, Oriente Medio, Subcontinente Indio, África Tropical, Asia.

Mutaciones que disminuyen la síntesis de

cadenas β-globina.

Mutaciones β0

Mutaciones β+

>100 mutaciones.

Mutaciones por corte y empalme.

Causa mas frecuente de β+

Intrones

Mutaciones de la región promotora.

Reducen la transcripción 75-80%

Mutaciones en la terminación de la

cadena.

Causa mas frecuente de β0

Alteración β-globina

Anemia

Eritropoyesis ineficaz

Eritrocitos microciticos e hipocrómicos

Inclusiones

Hemolisis extravascular

Según la intensidad de la anemia.

Defecto genético: β0 o β+

Intensidad del gen: Heterocigoto u

homocigoto.

β-talasemia mayor. Dos alelos de β-talasemia.

β0 /β0

β0 /β+

β+/β+

Dependiente de transfusiones.

β-talasemia menor.

Heterocigoto. β-talasemia / β

Anemia microcitica leve asintomática.

+ frecuente en países mediterráneos, parte de África y sudeste Asiático.

La anemia se manifiesta 6 a 9 meses después del parto.

3-6 g/dl en pacientes no trasfundidos.

HgA en eritrocitos

Carecer (β0 /β0).

Pequeñas cantidades (β0 /β+ o β+/β+)

HbF: principal Hb

En frotis:

Variación en tamaño y forma.

Microcitosis e hipocromía.

Células “Diana”

Reticulocitos elevados

Paciente no transfundido

Expansión de la medula ósea

erosión de hueso cortical

formación de hueso nuevo

“Corte de pelo militar” en Rx

Esplenomegalia (1500g)

Hiperplasia de fagocitos

Hematopoyesis extramedular

^ tamaño de hígado y ganglios linfáticos

Hemosiderosis y hemocromatosis

secundaria.

Evolución clínica breve sin trasfusiones

Sin tratamiento: retraso del crecimiento y

muerte a edad temprana

Pómulos y prominencias óseas

aumentadas y distorsionadas (facies

mongoloide)

Se debe recibir quelantes.

Trasfusiones Quelantes Sobrevida de 20 años

Trasplante de medula ósea: curación.

Unico.

Cada vez se utiliza mas.

Mas frecuente que β-talasemia mayor.

Afecta a los mismos grupos etnicos.

La mayoria portadores de un alelo β0 o β+

Asintomaticos.

Frotis de sangre periferica.

Hipocromia.

Microcitosis.

Puntueado basofilo.

Celulas diana.

Electroforesis.

Incremento de HbA2

HbF normal o elevada en ocaciones.

Reconocimiento de β-talasemia menor

Diferenciacion entre anemia hipocromica

microcitica y deficiencia de hierro.

Incremento de HbA2, útil en diagnostico.

Especial énfasis en embarazadas con riesgo

de β-talasemia y deficiencia de hierro.

Delaciones hereditarias < síntesis o

ausencia de α-globina.

4 genes de α-globina.

Intensidad depende de no. genes

afectados.

Anemia:

Ausencia de hemoglobina aduecuada

Efectos de cadenas no α

Recien nacidos.

γ-globulina γ4 “hemoglobina de Bart”

Niños grandes y adultos.

β-globina β4 “HbH”

Hemolisis y eritropoyesis ineficaz, <

importante.

α- talasemia

Tipo Genotipo Cuadro clinico

Portador silente -/α α/α Asintomatico. Liger

microcitosis

Rasgo de α- talasemia α/α -/- o α/- α/- Identico al de β-

talasemia menor. HbA2

normales

Hemoglobina H -/- -/α Se parece a β-talasemia

intermedia

Eritroblastosis fetal -/- -/- Sufrimiento fetal en el

3er trimestre. Letal sin

transficiones intrautero.

Palidez intensa, edema,

hepatoesplenomegalia.

Defecto intracorpuscular adquirido en la

célula madre.

Manifestaciones clínicas

Tres manifestaciones habituales:

Anemia hemolítica.

Trombosis venosa.

Hematopoyesis insuficiente.

Intensidad sumamente variable (hematócritodesde 20%, menores, hasta una cifra normal).

Normocrómicos y normocíticos.

La hemoglobinuria clínica intermitente en muchos de los

Hemosiderinuria.

La hemólisis es causada por anormalidades de los eritrocitos,

Sensibilidad a la acción hemolítica del complemento.

Granulocitopenia y la trombocitopenia son

.

La vida de la plaqueta es normal.

Activación del complemento estimula de

manera indirecta la agregación plaquetaria

y la hipercoagulabilidad.

Las trombosis venosas son una

complicación importante (40%)

Venas intraabdominales (suprahepáticas,

porta, mesentéricas)

Sx de Budd-Chiari, esplenomegalia

congestiva y dolor abdominal.

Médula ósea aspecto normocelular.

In vitro, los progenitores medulares son

anormales.

Períodos de aplasia que duran de

semanas a años.

Casos vinculados a: mielofibrosis, y (rara

vez) a otros trastornos mielodisplásicos y

mieloproliferativos.

Enfermedad clonal adquirida, en una sola célula madre anormal .

Mutación somática inactivadora de un gen del cromosoma X (pig-A).

Proteina necesaria para que varias proteínas puedan fijarse a la superficie de la membrana.

Eritrocitos de los pacientes , carecen de 20 proteínas aproximadamente.

CD55 y CD59.

La ausencia de ambas explica la sensibilidad de los eritrocitos a la lisis por complemento, y la tendencia de las plaquetas a desencadenar anormalmente la coagulación.

Proporción de células anormales varía de un paciente a otro.

Sospecha en anemia hemolítica

inexplicable

Leucopenia y trombocitopenia

Signos de hemólisis intravascular

(hemoglobinemia, hemoglobinuria,

hemosiderinuria, LDH alta).

• No se piensa en este proceso

• La hemoglobinuria se confunde con la hematuria

• La elevación de la LDH se confunde con la que se observa en las hepatopatías

• Las pruebas diagnósticas [prueba de lisis en suero acidificado y prueba de la lisis con sacarosa] no son fidedignas.

El diagnóstico se establece tardíamente porque:

• Medición de la ausencia de las proteínas ligadas al GPI en los eritrocitos y los granulocitos (es decir, CD59, DAF).

La prueba más sensible y específica

Las transfusiones son útiles (aumenta la hemoglobina y suprime la producción de eritrocitos ).

Eritrocitos lavados en lugar de sangre entera para evitar la exacerbación del proceso hemolítico.

Andrógenos consiguen una elevación de la cantidad de hemoglobina.

Los glucocorticoides también reducen la intensidad de la hemólisis, pero deben darse en dosis moderadas (15 a 30 mg de prednisona) y en días alternos.

Después de administrar hierro se produce

una exacerbación de la hemólisis

Este problema puede reducirse

administrando prednisona (60 mg/día) o

inhibiendo la médula ósea con transfusiones.

Los cuadros de trombosis aguda deben

tratarse con trombolíticos.

Heparina de bajo peso molecular durante

semanas o meses o por tiempo indefinido

en casos graves.

Trombosis de gran magnitud: warfarina a

largo plazo.

Pacientes que tienen un donante

apropiado: trasplante de médula ósea

desde el comienzo de la enfermedad.

Anticuerpos que se unen a eritrocitos

destruccion prematura.

Clasificacion según caracteristicas del

anticuerpo responsable.

Diagnostco requiere la deteccion de

anticuerpos o complemento en los

eritrocitos.

Prueba directa de Coombs directa

• Eritrocitos del paciente se mezclan suero que contiene Ab especificos contra Ig o complemneto

• Si hay Ig en eritrocitos, estos se aglutinan

Prueba directa de Coombs directa

• Capacidad del suero del paciente de aglutinar con eritrocitos comercializados.

• Identificar Ag diana y dependencia de temperatura.

Forma mas frecuente.

50% idiopaticos.

IgG, menor frecuencia IgA.

Hemolisis extravascular.

Esplenomegalia moderada.

Anemia hemolitica inmunitaria medicamentosa.

Farmacosantigenicos.

1-2 semanas despues de administrar

farmaco a gdesdosis

Penicilina y cefalosporinas.

Puede provocar hemolisis

intravascular

Farmacos que rompen tolerancia

Antihipertensivo α-metildopa

10% desarrollan Ab

1% hemolisis clinicamentesignificativa

Igm se une a eritrocitoas a bajas

temperaturas.

< frecuente (15-30%)

Mycoplasma pneumoniae, VEB, CMV,

virus de la gripe y VIH.

Sintomas, consecuencia de union de IgM

a eritrocitos.

Lechos vasculares <30ºC

Dedos de manos y pies, orejas.

IgM aglutina eritrocitos y fija complemento.

Sangre recircula y se calienta.

C3b hemolisis extravascular.

Protesis valvulares

Transtornos microangiopaticos.

Lesion microvascular estrechamiento

de la luz.

Daño traumatico provoca aparicion de:

Fragmentos de eritrocitos.

Equinocitos.

Esquizocitos.

Fragmentos triangulares de hematies.

Mas frecuentes causadas por deficiencias

nutricionales.

Tambien por insufuciencia renal

secuandaria e inflamacion cronica.

Otros:

Anemia aplasica.

Neoplasias hematopoyeticas primarias.

Transtornos infiltrantes.

Tema en comun: deterioro de la sintesis

de ADN cambios morfologicos

distintivos.

Tamaño anormalmente gde de

presursores eritroides y eritrocitos.

Vitamina B12: compuesto

organometalico complejo que se

conoce como cobalamina.

El requerimiento diario es de 2-3

microgramos.

Laabsorcion de la vit. B12 requiere la

presencia del factor intrínseco, que se

segrega por las celulas parietales de la

mucosa del fondo gastrico.

La vit. B12 se libera de sus proteínas de

unión en alimentos

gracias a la pepsina del estomago y

se une a proteínas salivales llamadas

cobalofilinaso R-

aglutinantes

En duodeno, la vit. B12 ligada se libera por acción de proteasas

pancreáticas y se asocia al

factor intrínseco.

Este complejo se transporta a íleon donde

son deglutidos

por enterocitos

con receptores

para el factor intrínseco.

Lse asocia a la

transcobalamina II y es segregada

hacia el plasma.

La transcobalamina II libera la

vitamina hacia el hígado y

otras células del cuerpo.

La metilcobalamina sirve como cofactor esencial para

la conversión de homocisteina a metionina por la metionina sintetasa

En este proceso la metilcobalamina libera un

grupo metil que es recuperado desde el acido N5-Metiltetrahidrofólico(N5-

metil FH4).

En la misma reaccion el N5-metil FH4se convierte a acido tetrahidrofólico, que es

esencial para la conversionde desoxiuridinamonofosfato a

desoxitimidina monofosfato, un precursor inmediato del

ADN

La ausencia de folatos es

la causa ultima de la

deficiencia de vitamina

B12

La anemia perniciosa se presenta en

todos los grupos raciales.

Se trata de una enfermedad de adultos

mayores, con una mediana de edad en el

momento de diagnostico de 60 años.

Se cree que es consecuencia de un ataque

autoinmunitario a la mucosa gástrica.

En muchos pacientes se detectan 3 tipos de

anticuerpos: tipo I que bloquean la unión de la

vitamina B12 (75%); loa anticuerpos del tipo II que

impiden la unión del complejo factor intrinseco-

vitamina B12 a su receptor ileal; tipo III(85-90%)

reconocen las subunidades alfa y beta de la bomba

de protones.

Es de inicio insidioso.

El diagnostico se basa en:

Anemia megaloblástica

moderada o grave.

Leucopenia con granulocitos

hiperpigmentados.

Vitamina B12 sérica baja.

Elevación de homocisteina y

acido metilmalonicoen suero

El diagnostico se confirma por el

importante aumento de reticulocitos y la

mejoría del hematocrito después de la

administración de vitamina B12.

La deficiencia de acido folico

(pteroilmonoglutamico) da lugar a una

anemia megaloblastica que tiene las

mismas características que la que se debe

a una deficiencia de vitamina B12

Los derivados del FH4 actuan de intermediarios en la transferencia de unidades de un carbono como los grupos formilo y metil a varios compuestos.

Los procesos metabolicos mas importantes son:

1. la síntesis de purinas

2. conversión de homocisteina a metionina

3. síntesis de monofosfato desoxitimidilato.

Descenso de la ingesta

50-200 Microgramos al día.

Al cocinar durante 5 o 10 mins se pierden hasta un 95% de folatos

Aumento de las

necesidades

Embarazo, infancia, anemias hemolíticas,

cancer.

Deterioro de la utilización

La deficiencia de hierro es el trastorno

nutricional más frecuente del mundo,

La dieta normal tiene

entre 10 y 20 mg de

hierro.

2 g de hierro en

mujeres y 6 g en

varones (hierro

corporal)

80% de hierro funcional

en hemoglobina.

Hemosiderina y ferritina

12-20%

Se transporta por

medio de la

transferrina.

El balance de hierro se

mantiene

principalmente

regulando la absorción

de hierro alimentario

den el duodeno

proximal.

Ausencia en la dieta

• Se necesita 1mg de hierro en la dieta y ya que solo se absorbe del 10-15% se necesitan consumir entre 7-10mg para varones y 7-20mg para mujeres

Alteraciones en su absorción

Aumento de las necesidades

• Crecimiento de lactantes niños y adolescentes

• Embarazo

Perdida crónica de sangre

• Hemorragia

Los lactantes tienen riesgo debido a las

cantidades tan pequeñas que contiene la

leche materna (0.3mg/L)

Pobreza

Ancianos con dietas restrictivas

Adolescentes que subsisten cn comida

“basura”

Se produce una anemia hipocrómica

microcítica.

La reservas de ferritina y hemosiderina

pueden mantener las concentraciones

normales de hemoglobina y hematocrito

además de hierro sérico y saturación de

transferrina normales.

.

La depleción progresiva reduce primero el

hierro sérico y la reducción de transferrina

sin producir anemia.

La anemia aparece cuando las

concentraciones de hierro están

completamente agotadas y se acompañan

de hierro, ferritina y saturación de

transferrina bajos en suero.

Medula ósea con incremento moderado

de progenitores eritroides,

Desaparición de hierro teñible de los

macrófagos de la medula ósea.

Eritrocitos hipocrómicos microcíticos.

Típica la poiquilocitosis en forma de

eritrocitos pequeños y alargados (células

lápiz)

La depleción de hierro del sistema nervioso

central provoca la aparición de pica.

El diagnostico se basa principalmente en la

analítica.

Hemoglobina y hematocrito bajos;

hipocromia; microcitosis y poiquilocitosis

definidas.

Hierro y ferritina bajos en suero y capacidad

total de captación de hierro en plasma alta

(Elevación de la transferrina).

La alteración de la produccion de eritrocitos asiciada a enfermedades es, quizas, la causa mas frecuente de anemia en pacientes hospitalizados en EE.UU.

Se pueden agrupar en

tres categorías:

1. Infecciones

microbianas crónicas:

osteomielitis,

endocarditis bacteriana y

abscesos del pulmón.

2. Trastornos crónicos

inmunitarios.

3. Neoplasias.

Se debe a la reducción de la

proliferación de progenitores

eritroides y a la alteración de la

utilización del hierro.

Esta anemia se presenta en el marco de una inflamación sistémica persistente asociada a hierro sérico bajo, descenso de la capacidad total de captación de este y abundante reserva de hierro en macrófagos tisulares.

Algunos mediadores inflamatorios como IL-6 estimulan el incremento de la producción hepática de hepcidina.

¿Y cual podría ser la causa del secuestro

de hierro en la inflamación?

La presencia del aumento de los

depósitos de hierro en los macrófagos

medulares, ferritina sérica alta y descenso

de la capacidad total de captación de

hierro permite descartar con facilidad la

deficiencia de hierro como causa de la

anemia. Solo el tratamiento de la afección

subyacente corrige la anemia.

La anemia aplásica se refiere a un síndrome de fracaso hematopoyético crónico y a la pancitopeniaconsecuente: anemia, neutropenia y trombocitopenia.

Se sospechan de mecanismos autoinmunitarios, pero también podrían influir la herencia o causas adquiridas que afectan a las células progenitoras hematopoyéticas.

La mayoría de los casos

son de etiología

desconocida y se

producen después de la

exposición a sustancias

químicas y fármacos

En otros casos la anemia

aplásica surge de forma

impredecible después de

la exposición a fármacos

que normalmente

provocan poca o ninguna

supresión medular. (Ej.

Clorafenicol y sales de

oro)

La aplasia medular

persistente también

aparece después de

varias infecciones víricas,

principalmente hepatitis

de ripo no A, no C, no G:

5-10% de los casos.

La irradiación corporal

total destruye las células

germinativas

hematopoyéticas.

Personas expuestas a

radiación corren el riesgo

de sufrir de esta anemia.

Los defectos hereditarios explican algunas formas de aplasia

. La anemia de Fanconi es un raro trastorno autosómico recesivo causados en un complejo de multiproteínasnecesario para la reparación de ADN.

La hipofunción medular es evidente al comienzo de la vida y se acompaña por múltiples anomalías congénitas:

• hipoplasia de riñon y bazo

• anomalías oseas.

Se encuentran defectos hereditarios en la

telomerasa en el 5-10% de las anemias

aplásicas de inicio en la edad adulta.

El 65% de los casos entran en la categoría de aplasia idiopática

La patogenia no se conoce con detalle.

Existen varios modelos que tratan de explicar los

mecanismos que producen la anemia aplásica:

Un modelo dice que los linfocitos T activados suprimen las células germinativas hematopoyéticas por una respuesta inmunológica alterada por factores como

•fármacos

•agentes infecciosos

•otros agentes nocivos ambientales.

Otra posibilidad es que la anemia aplásica sea consecuencia de una

anomalía fundamental de la célula germinativa.

La medula ósea intensamente hipocelular carece en su mayor parte de células hematopoyéticas y, a menudo, solo quedan adipocitos, estroma fibroso, linfocitos y células plasmáticas dispersas.

La mejor forma de diagosticar una aplasia consiste en obtener una biopsia medular.

Puede causar debilidad progresiva

palidez

disneala trombocitopenia se

sospecha por las petequias y equimosis

la neutropenia se manifiesta con infecciones

menores frecuentes y persistentes o por el inicio

brusco de escalofríos, fiebre y postración.

La esplenomegalia esta típicamente ausente.

Se puede presentar en

cualquier edad y en

ambos sexos.

El inicio en insidioso.

Las manifestaciones

iniciales son variadas

dependiendo de la línea

celular afectada, pero en

ultimo termino se

presentara pancitopenia.

El pronostico es variable. El trasplante de

medula ósea es el tratamiento de elección

y se consiguen supervivencias a 5 años

mayores del 75%.