Anemias granillo
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DR. JUAN MANUEL GRANILLO SALAIS
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DR. JUAN MANUEL GRANILLO SALAIS
Regulado por una serie de etapas que se inician con la célula progenitora hematopoyética pluripotente.
Las células progenitoras dan
lugar a los eritrocitos,
Todas las clases de granulocitos,
Monocitos PlaquetasCélulas del sistema
inmunitario.
La hematopoyesis es el proceso a través del cual se producen los
elementos formes de la sangre.
El compromiso de la célula progenitora con
las distintas líneas celulares específicas no
parece estar regulado por factores de
crecimiento exógenos o citocinas.
Las células progenitoras se desarrollan hacia
los tipos celulares más diferenciados a través
de acontecimientos moleculares que no han
sido definidos por completo y que son
intrínsecos a la propia célula progenitora.
Después del compromiso o diferenciación con una línea celular, la célula hemopoyética progenitora y la precursora están cada vez más bajo la influencia reguladora de factores de crecimiento y hormonas.
En cuanto a la producción de eritrocitos, la hormona reguladora es la eritropoyetina (EPO).
Es necesaria para conservar comprometidas a las células eritroides progenitoras, las cuales, en
ausencia de dicha hormona, entrarían en una fase de muerte programada (apoptosis).
La regulación de la producción de la propia EPO se relaciona con
el transporte de oxígeno
En la médula ósea, el primer precursor
eritroidemorfológicamente reconocible es el pronormoblasto.
Esta célula puede presentar cuatro a
cinco divisiones celulares que dan lugar a la producción de 16 a
32 eritrocitos maduros.
Con el incremento en la producción de EPO,
o tras su administración exógena como
fármaco, se amplifica el número de células progenitoras y, a su
vez, aumenta el número de eritrocitos.
En los mamíferos, el O2 se transporta a los tejidos unido a la
hemoglobina contenida en los eritrocitos
circulantes.
El eritrocito maduro tiene un diámetro de 8
[micro]m,
es anucleado,
tiene forma de disco y presenta una gran
capacidad de plegamiento para poder atravesar con éxito la
microcirculación;
la integridad de su membrana se mantiene mediante la generación
intracelular de ATP.
La producción normal de eritrocitos permite la
sustitución diaria de 0.8 a 1% de todos los
eritrocitos circulantes en el organismo
El eritrocito promedio tiene una vida de 100 a 120 días.
El dispositivo responsable de la producción de eritrocitos se denomina eritrón.
Es un órgano dinámico constituido por una reserva rápidamente proliferante de precursores celulares eritroides de la médula ósea y una gran masa de eritrocitos maduros circulantes.
El tamaño de la masa constituida por los eritrocitos refleja el equilibrio entre la producción y la destrucción de éstos.
El regulador fisiológico de la producción de eritrocitos, la hormona glucoproteicaEPO, se sintetiza y libera por las células del revestimiento capilar peritubular en el riñón. Estas células constituyen un tipo de epitelio muy especializado.
Una pequeña cantidad de EPO la producen los hepatocitos.
El estímulo fundamental para la producción de EPO es la disponibilidad de O2 para las necesidades metabólicas de los tejidos.
La EPO actúa mediante su unión a
receptores específicos situados en la
superficie de los precursores eritroides de la
médula, induciendo su proliferación y
maduración.
Bajo el estímulo de la EPO, la producción de
eritrocitos puede aumentar cuatro a cinco
veces durante un período de una a dos
semanas, pero sólo en presencia de los
nutrimentos apropiados, en particular el
hierro.
La capacidad funcional del eritrón requiere una producción renal normal
de EPO
Una médula eritroide
funcionante
Aporte apropiado de los
sustratos necesarios para
la síntesis de hemoglobina.
Un defecto en
cualquiera de estos
componentes clave
puede dar lugar a
anemia.
Por lo general, la anemia se diagnostica
en el laboratorio cuando la concentración
de hemoglobina o el hematócrito del
paciente disminuyen por debajo de un
valor esperado (el intervalo normal).
La probabilidad y gravedad de la anemia se definen según la desviación que presentan la hemoglobina/ hematócrito del paciente respecto a los valores esperados en las personas normales con edad y sexo similares.
El valor hematócrito medio en el varón adulto es de 47% (± desviación estándar 7) y en la mujer adulta de 42% (± 5)
Los elementos críticos de la
eritropoyesis (producción de EPO,
disponibilidad de hierro, capacidad
proliferativa de la médula ósea y
maduración eficaz de los precursores
eritrocitarios) se utilizan para la
clasificación inicial de la anemia
Se divide en 5 pasos principales:
Vasoespasmo
Formación de tapón plaquetario
Coagulación de la sangre
Retracción del coágulo
Disolución del coágulo
Comienza por respesta a lesión endotelial
Estrecha la luz del vaso y por ende reduce
el flujo sanguíneo
Dura menos de 1 minuto
El tromboxano A2 es vasocontrictor
La prostaciclina es un vasodilatador
Se inicia cuando las plaquetas entran en
contacto con la pared endotelial
Pese a no tener núcleo, poseen
características de una célula completa
Poseen mitocondrias y enzimas para la
producción de ATP y ADP, así como para
la síntesis de prostaglandinas
La vida una plaqueta es de 8 a 9 días
Su producción es controlada por la
trombopoyetina (hígado, riñón, m. liso y
médula ósea)
Poseen dos tipos de gránulos: alfa y delta
Alfa:
Contienen P- selectina en su superficie,
fibrinógeno, fibronectina, factores V y VIII,
factor plaquetario 4(quimiocina de union a la
heparina) , PDGF y TGF-alfa
Delta o densos:
Contienen ADP y ATP, calcio ionizado,
histamina, serotonina y adrenalina
La adherencia plaquetaria requiera del factor de von Willebrand, producido por las céls. Endoteliales de los vasos sanguineos.
Luego de la adherencia, se produce la agregación mediada por la secreción de los contenidos de los gránulos y producción de tromboxano A2, y ADP (medicación de la actividad plaquetaria. Amplificación del proceso de agregación).
Calcio es requerido para el componente coagulación de la hemostasia
Se da por la activación de, ya sea, la vía
intrínseca o la extrinseca
La intrínseca, comienza en la sangre
misma, cuando la sangre entra en
contacto con el colágeno de la pared del
vaso lesionado
La extrínseca, es por traumatismo al vaso
o tejido y con liberación de factor tisular
El fin es la conversión del fibrinógeno a
fibrina, lo que formará un retículo que
fijará las plaquetas y otros componentes
sanguíneos para formar el coágulo
Se da dentro de los 20 a 60 min después
de formado el coágulo
Ayuda la que los bordes del vaso roto se
unan
Requiere de una gran cantidad de
plaquetas, por lo tanto un fracaso en la
retracción del coagulo, sugiere recuento
bajo de plaquetas.
La trombina Proteína C esimulaliberación de activadores del plasminogeno
Conocido como fibrinolísis
El plasminógeno es convertido a plasminapor los activadores en el endotelio, hígado y riñones
La plasmina digiere la fibirna , fibrinogeno y los factores V, VIII, la protrombina y el factor XII
Se inhibe/inactiva con rapidez por el inhibidor de plasmina alfa 2, limita la fibrinolisis al coagulo local.
Dos activadores del palsminogeno que aparecen de forma natural son:
Activador del plasminogeno de tipo tisular y de tipo urocinasa.
Higado, plasma y el endotelio vascular son las fuentes principales de activadores fisiológicos.
1 inhibidor importante, el inhibidor 1 del activador del plasminogeno es concentraciones altas… asocia trombosis venosa de las venas profundas, enfermedad a. coronaria IAM
Alteraciones del flujo
daño endotelial y
aumento de la sensibilidad de las plaquetas, causan el aumento a su función
El término trombocitosis se utiliza para recuentos de plaquetas mayores de 1 millón por mm3
Esto sucede en estados inflamatorios
crónicos o después de una esplenectomía
Trastornos mieloproliferativos producen
exceso de plaquetas que llevan a la
trombosis o a hemorragias con plaquetas
defectuosas
Trastornos congénitos o primarios:
Mutación del gen del factor V y del gen de la protrombina
El factor Va mutado, no puede ser inactivado por la proteína C
2-15% de la población blanca es portadora de esta mutación (mutacion Leiden), predispone a trombosis venosa
Deficiencias congénitas de antitrombina III, proteína C y proteína S. (menos comun)
Niveles circulantes elevados de homocisteina, predispone a trombosis por la activación de las plaquetas y la alteración de los mecanismos antitromboticos
Trastornos adquiridos o secundarios: Estasis debida al reposo, infarto al miocardio,
cáncer, estados hiperestrogénicos, anticonceptivos orales, fumar y obesidad conducen a un aumento en la coagulación
El flujo lento y alterado es causa común de trombosis porque causa acumulacion de fact. De coagulacion y de plaquetas e impide su interacción con los inhibidores.
Flujo lento y alterado trombosis venosa pacientes inmovilizados y posquirurgicos
La insuficiencia cardíaca contribuye a la congestión y trombosis
Trastornos adquiridos o secundarios:
Hiperestrogenicidad, aumenta la síntesis hepática de los factores de coagulación la disminuye la síntesis de antitrombina III
Los factores aumentan de manera normal durante el embarazo
Policitemia y globulos rojos deformados en la anemia de celulas falciformes aumentan la resistencia para fluir y causan estasis en los vasos de pequeño calibre.
Trastorno de hipercoagulabilidad
autoinmunitaria caracterizada por
anticuerpos antifosfolipídicos con pérdida
fetal recurrente
Puede ser primario o secundario a LES
Trombosis venosa de pierna en 55% y
arterial en cerebro en 50%
La etiología es desconocida pero se propone:
Inhibición de la proteína C activada, de las vías de la antitrombina, de la fibrinólisis
Regulación en alta de la activación del factor tisular
Activación de las células endoteliales, estimulando la secreción de citocinas, que estimula la coagulación y la agregación plaquetaria.
La depleción de plaquetas debe ser
intensa (10mil a 20mil/ml vs 150mil a
400mil/ml normales)
La deficiencia plaquetaria se caracteriza
por petequias (1-2 mm) y
púrpura(>3mm) en brazos y muslos
Característica la hemorragia de mucosas
Disminución de plaqutas menor a 100mil por ml trombocitopenia.
Puede ser por disminución de la producción, destrucción aumentada en bazo, o por supervivencia disminuida por mecanismos inmunitarios
Trasfusiones de sangre pueden causas “dilución” porque la sangre conservada por mas de 24 horas no tiene plaquetas viables.
Anemia aplásica o leucemia causan
disminución en la producción de plaquetas
VIH suprime la producción de
megacariocitos, precursor de la plaquetas
Radio y quimioterapia ocasionan
depresión de médula ósea, por
consiguiente… reducción de la producción
de plaquetas.
Fármacos como la quinina, quinidina y
ciertos antibióticos que contienen sulfas,
pueden inducir trombocitopenia. Estos
actúan como haptenos e inducen una
respuesta antigeno- anticuerpo y
formación de complejos inmunes que
causan destrucción plaquetaria a través
de lisis mediada por complemento.
Resultado de la formación de Ab antiplaquetarios y destrucción excesiva de plaquetas
La IgG se une a GpIIb/IIIa y GpIb/IX
Aparece en niños pequeños seguido a infecciones virales
Cominzo subito de petequias y purpura, autolimitado y sin tratamiento en niños
Crónico en adultos con cominezo insidioso y rara vez se produce despues de una infección, jovenes 18-40 anos, 2 veces mayor en mujeres
Forma secundaria puede asociarse a SIDA, LES, Sx antifosfolipídico, trastornos linfoproliferativos, hepatitis C y fármacos como heparina y quinidina.
La mitad de los pacientes cuenta con recuento plaquetario menor de 10mil y esta en riesgo de hemorragia interna
Dx. Trombocitopenia intensa <20.000/mL
Puede haber esplenomegalia
Combinación de trombocitopenia, anemia hemolítica, insuficiencia renal, fiebre y anormalidades neurológicas
Raro y aparece en mujeres adultas, comienzo es abrupto.
Las oclusiones vasculares extensas consisten en trombos en la arteriolas y capilares de muchos órganos, incluso corazón, cerebro y riñones.
Los eritrocitos se fragmentas mientras circulan y causan anemia hemolítica e ictericia
Las manifestaciones incluyen púrpura, petequias, hipermenorrea, cefaleas hasta convulsiones o alteración de la conciencia
Es probable que sea causada por daño endotelial extenso y activación de trombosis intravascular
El agente causal puede ser viral, pero se desconoce, algunas cepas de Escherichiacoli (p.ej., E. coli O157:H70) causan lesionendotelial y determinan un cuadro similar, el sindrome uremico- hemolitico
El tratamiento es la plasmaféresis
(eliminación del plasma de la sangre
extraíada y remplazo con plasma fresco)
Se lleva a cabo hasta la remisión de la
enfermedad
Recuperación completa en 80 a 90% de
los casos
Como los factores V, VII, IX, X, XI y XII,
protrombina y fibrinógeno se sintetizan en
hígado… disfunción hepática
reducidos
VII, IX y X y protrombina requiere de
vitamina K… para actividad normal. En la
deficiencia de vitamina K, el hígado
produce el factor de coagulación, pero en
forma inactiva.
La vitamina K se sintetiza por las bacterias intestinales… poco probable que se produzca una deficiencia de la vitamina K a menos que se interrumpa síntesis intestinal o la absorción
Def. vitamina K recien nacidos, tratantibióticos., trastornos de la absorción de fgrasa causada por enf. Hepatica o de la vesicula biliar.
Defectos para cada factor, pero raros
Más común:
VIII-vWF
Deficiencia factor VIII: Hemofilia A, 1 de
5,000 varones
Enfermedad de von Willebrand, 1 de
1000
Deficiencia factor IX: Hemofilia B, 1 de
30,000 personas
Trastorno recesivo ligado a X
No hay antecedentes familiares en 30%
recien diagnosticados
90% produce insuficiente factor VIII, 10%
lo produce defectuoso
Actividad del factor determina gravedad:
6-30% leve, 2-5% moderada, 1% grave
Leve, solo con lesión local o traumatismo (no niñez)
Grave, en la niñez, con hemorragia espontánea y grave
De manera característica La hemorragia se da en tejidos blandos, TGI, articulaciones de la cadera , rodilla, el codo y el tobillo.
Hematomas musculares pueden estar presentes en el 30% de los episodios y la hemorragia intracraneana es una causa importante de muerte.
Restitución del factor VIII cuando aparece
la hemorragia o como profilaxis a
episodios repetidos
10-15% de los tratados producen Ab vs el
factor trasfundido
ADN recombinante
Suele diagnosticarse en la adultez
Trastorno hemorragico hereditario más común
Deficiencia o defecto del vWF produce reduccion de la adherencia plaquetaria
vWF porta el factor VIII, lo que puede provocar que se acompañe de niveles bajos de este factor formaciondefectuosa del coagulo
Flujo menstrual excesivo, epistaxis, sangrado de boca y TGI, son los síntomas
Se diagnostica comúnmente tras cirugía o extracción dental
La mayoría es leve y no se trata
Grave, es similar a la hemofilia
Tratamiento con derivados del factor VIII que contengan vWF
El trastorno tambien responde al acetato de desmopresino estimula celulas endoteliales liberar vWV y activador del plasminogeno ?
No es una enfermedad primaria
Es un trastorno paradójico
Comienza con activación masiva de la cascada de coagulación, por la generación de trombina no regulada
Reducidos todos los niveles de anticoagulantes
Los microtrombos resultantes causan oclusión de los vasos sanguíneos e isquemia tisular.
Esto consume todas las proteínas coagulatorias y plaquetas… hemorragias graves
Hipoxia, schok, acidosis
Infecciones bacterianas por bacterias Gramm- producen liberación de endotoxinas que activan vía intrínseca por daño endotelial como extrínseca, por liberación del factor tisular, tambienendotoxinas inhiben proteina C.
Infección o inflamación, mediadores principales son citocinas.
Petequias, púrpura, sangre de sitios de punción o hemorragia grave
Hemorragia postparto incontrolableindicar CID
Microembolos pueden causar hipoxia tisular y daño necrótico riñones, corazón, pulmones, cerebroinsuficiencia renal, circulatoria o respiratoria, convulsiones o coma
Tratamiento con restitución de
componentes de la coagulación y
prevención de una activación de estos
Trasfusiones de plasma, plaquetas o
croprecipitado que contiene fibrinogeno o
Tx con heparina
La anemia se define como una reduccion
de la masa total de eritrocitos circulantes
por debajo de los limites normales.
Reduce la capacidad de transporte de
oxigeno de la sangre, lo que provoca
hipoxia tisular.
No es facil medir la masa total de eritrocitos.
Se diagnostica a partir de la reducción de:
Hematocrito (volumen de células es 100 ml de
sangre) y
la concentración de hemoglobina de la sangre.
Estos valores se relacionan con el volumen
normal de eritrocitos, excepto cuando se
producen cambios en el volumen plasmático
(retención de líquidos, deshidratación).
Existen diferentes clasificaciones.
Mecanismo (perdida de sangre, hemolisis,
descenso en la produccion de eritrocitos).
Morfologia de eritrocitos (normocitica,
microcitica, macrocitica)
Grado de hemoglobinizacion (normocromica,
hipocromica)
Las microcíticas e hipocrómicas se
deben a trastornos en la síntesis de
hemoglobina (deficiencia de hierro).
Las microcíticas derivan de anomalías
en la maduración de los precursores
eritroides.
Las normocrómicas y normocíticas tienen
diversas etiologías.
Los índices eritrocitarios mas útiles son los
siguientes:
Volumen corpuscular medio: volumen medio de
un eritrocito (fl).
Hemoglobina corpuscular media: masa de
hemoglobina por eritrocito (pg).
Concentración de hemoglobina corpuscular
media: concentración media de Hb en un volumen
dado de eritrocitos (g/dl).
Amplitud de la distribución eritrocitaria:
coeficiente de variabilidad del volumen eritrocitario.
Intervalos de referencia de eritrocitos en adultos
Medida Unidades Varones Mujeres
Hemoglobina g/dl 13.6-17.2 12.-15
Hematocrito % 39-49 33-43
Recuento de eritrocitos x10^6/ul 4.3-5.9 3.5-5
Recuento de reticulocitos % .5-1.5
Volumen Corpuscular Medio fl 82-96
Hemoglobina Corspuscular Media pg 27-33
Concentracion de Hb corpuscular media g/dl 33-37
Amplitud de la distribucion eritrocitaria 11.5-14.5
Ocasionadas principalmente por
traumatismos.
Los efectos se deben a la perdida de
volumen intravascular: colapso
cardiovascular—shock—muerte.
El cuadro clinico depende de la
velocidad de la hemorragia y de si es
interna o externa.
Si el paciente sobrevive, el volumen
puede restaurarse por el desplazamiento
del compartimento intersticial. Esto causa
hemodilucion y menor Hto.
La reduccion de la oxigenacion aumenta
la secrecion de eritropoyetina,
estimulando las UFC-E.
En 5 dias la progenie madura y aparecen
reticulocitos en sangre periferica.
Si la hemorragia es interna, el hierro
puede ser reabsorbido y reutilizado.
Si es externa, puede haber deficiencia
de hierro, impidiendo la restauración
eritrocítica.
Una hemorragia significativa da lugar a
cambios en leucocitos y plaquetas.
Si hay descenso de la PA , hay
liberacion de hormonas adrenergicas,
las cuales movilizan granulocitos desde
la reserva y da lugar a una leucocitosis.
Al principio los eritrocitos tienen tamaño y
color normales.
A medida que que la produccion medular
aumenta, se produce un incremento de
los reticulocitos (10-15%) después de 7
dias.
También se produce trombocitosis.
Los reticulocitos son mas grandes y
tienen un citoplasma azul-rojo.
La perdida de sangre crónica induce
anemia solamente si la velocidad de
perdida es mayor a la velocidad de
regeneración de la medula (STD,
hipermenorrea-polimenorrea)
O si las reservas de hierro están
deplecionadas (anemia ferropénica).
Las anemias hemolíticas comparten las siguientes características:
Destrucción prematura de eritrocitos y acortamiento de su vida por debajo de 120 días.
Elevación de las concentraciones de eritropoyetina.
Acumulación de los productos de degradación de la hemoglobina.
Trastorno hereditario debido a los defectos intrínsecos del esqueleto de la membrana de los eritrocitos, que les confiera una forma esférica, menos deformable y mas vulnerable al secuestro y destrucción en el bazo.
Rasgo autosomico dominante, trastorno mas común de la membrana de los glóbulos rojos.
El trastorno es una deficiencia de
proteínas de la membrana (como la
espectrina y anquirina) que conduce a una
perdida gradual de la superficie de la
membrana durante la vida del globulo rojo.
Anemia leve, ictericia, esplenomegalia y
cálculos biliares por bilirrubina.
Trat. esplenectomía
Las anomalías del cortocircuito en la via
de la hexosa monofosfato o en el
metabolismo del glutatión que se
producen como consecuencia de la
deficiencia de la función enzimática
reducen la capacidad de los eritrocitos
de protegerse a si mismos frente a las
lesiones oxidativas y provocan la
hemólisis.
Anemia falciforme, anemia drepanocitica,
drepanocitosis.
Hemoglobinopatia hereditaria que se
presente principalmente ne sujetos de
ascendencia africana. plasmodium
falciparum.
Mutacion puntual de la cadena B de la
molecula de la hemoglobina, con una
sustitucion anormal de un solo aas: acido
glutamico por valina.
La hemoglobina de celula falciforme (HbS) transmite por herencia recesiva
Globulo rojo drepanocitico se asocia con 2 consecuencias:
1 anemia hemolitica cronica
2 oclusion de los vasos sanguineos celulasdrepanociticas, adhieren a las celulas endoteliales mediante antigenos de superficie y causan act, edotelial con liberacion de sust. IL TNF trombina y endotoxina hipercoagulacion, mayor liberación de plaquetas generación de trombina
Frio, estrés, ejercicio fisico, infeccion y enfermedades que causan hipoxi, dehidratacion o acidosis.
La tasa de polimerizacion de la
HbS es afectada por la {} de hemoglobina en la celula
Deshidratacion auementa la {} de Hb
Acidosis reduce la afinidad de la Hb por el O2
Anemia hemolitica intesa, hiperbilirrubinemiacronica y crisis vasooclusivas abdomen, torax, huesos y articulaciones
Hematocrito de 18 a 30%
Sx toracico agudo infiltracion pulmonar, disnea, dolor toracico y tos
Trat. Farmaco hidroxiurea + sintesis de HbF -HbS
La distribución del hierro en el organismo
se hace en dos compartimentos: el
primero está formado por la hemoglobina,
la mioglobina, la transferrina y las enzimas
que actúan como cofactores y el segundo
es un compartimento de depósito formado
por la ferritina y la hemosiderina que
constituyen las reservas de hierro del
organismo.
Del contenido total de hierro, que en el
hombre supone de 4 a 5 gramos y en la
mujer algo menos, el 60-70% forma parte
de la hemoglobina (3,4mg/g de
hemoglobina), otro 15% forma parte de la
mioglobina y las enzimas, del 20 al 30%
está en los depósitos (hepatocitos) y una
pequeña cantidad 0,2% (3-5mg) es hierro
circulante unido a la transferrina.
Cada día el hierro que proviene de la destrucción de los hematíes por el sistema reticuloendotelial SER, se moviliza y supone de 20-30mg. La ingesta aporta de 1-2mg. Este hierro se reutiliza y se incorpora a los precursores eritroides de la médula ósea y una pequeña cantidad de 1-1,5mg se pierde por las heces, la orina, y el sudor.Estas pérdidas son mayores durante la menstruación.
La absorción del hierro es el 10% del ingerido en la dieta.
Las proteasas del intestino (intraluminales y de la membrana del enterocito), liberan el grupo hemode la hemoglobina, y mioglobina y lo incorporan al pool celular, este hierro hemínico es mas fácil de absorber que el hierro inorgánico de la dieta que por acción del ácido clorhídrico del estómago y por las ferroreductasas de la membrana apical del enterocito pasa a la forma reducida, hierro ferroso (Fe2+ ), ya soluble y capaz de atravesar la membrana de la mucosa intestinal. El ácido ascórbico facilita dicha absorción.
En la membrana luminar intestinal se ha identificado una proteína transportadora de metales bivalentes la DMTI (Nramp 2 y DCTI). Su expresión está regulada por las proteínas reguladoras del hierro (IRP) que interaccionan con una estructura de la región 3 del ARN mensajero conocida como elemento de respuesta al hierro (IRE). La expresión de la proteína aumenta en las ferropenias y disminuye en las sobrecargas de hierro.
La regulación de la absorción del hierro se hace en las criptas de Liberkhun en los enterocitosinmaduros, que obtienen el hierro de la circulación, y no intraluminal, a través del receptor de la transferrina (RcTf).
El control de este paso se debe a la hepcidina que es un péptido antimicrobiano de síntesis hepática codificada por el gen HAMP que está asociado a la hemocromatosis juvenil (HH tipo 2B).
). La expresión de este péptido aumenta cuando existen níveles altos de hierro en plasma
El hierro se libera a la circulación en forma
ferrosa Fe 2+ y es convertido en férrico
por la ceruloplasmina plasmática, para
que sea captado por la transferrina que lo
transporta y distribuye al resto del
organismo
Componen un grupo heterogéneo de trastornos causados por mutaciones
hereditarias que disminuyen la síntesis de hemoglobina
en el adulto (HbA).
• Par idéntico de genes en el cromosoma 16.
• Deficiencia α-talasemia
Cadenas α
• Gen único en cromosoma 11. o tmb por el gen de la B-globina
• Deficiencia β-talasemia
Cadenas β
Cadena α
Cadena β
Cuenca Mediterránea, Oriente Medio, Subcontinente Indio, África Tropical, Asia.
Mutaciones que disminuyen la síntesis de
cadenas β-globina.
Mutaciones β0
Mutaciones β+
>100 mutaciones.
Mutaciones por corte y empalme.
Causa mas frecuente de β+
Intrones
Mutaciones de la región promotora.
Reducen la transcripción 75-80%
Mutaciones en la terminación de la
cadena.
Causa mas frecuente de β0
Alteración β-globina
Anemia
Eritropoyesis ineficaz
Eritrocitos microciticos e hipocrómicos
Inclusiones
Hemolisis extravascular
Según la intensidad de la anemia.
Defecto genético: β0 o β+
Intensidad del gen: Heterocigoto u
homocigoto.
β-talasemia mayor. Dos alelos de β-talasemia.
β0 /β0
β0 /β+
β+/β+
Dependiente de transfusiones.
β-talasemia menor.
Heterocigoto. β-talasemia / β
Anemia microcitica leve asintomática.
+ frecuente en países mediterráneos, parte de África y sudeste Asiático.
La anemia se manifiesta 6 a 9 meses después del parto.
3-6 g/dl en pacientes no trasfundidos.
HgA en eritrocitos
Carecer (β0 /β0).
Pequeñas cantidades (β0 /β+ o β+/β+)
HbF: principal Hb
En frotis:
Variación en tamaño y forma.
Microcitosis e hipocromía.
Células “Diana”
Reticulocitos elevados
Paciente no transfundido
Expansión de la medula ósea
erosión de hueso cortical
formación de hueso nuevo
“Corte de pelo militar” en Rx
Esplenomegalia (1500g)
Hiperplasia de fagocitos
Hematopoyesis extramedular
^ tamaño de hígado y ganglios linfáticos
Hemosiderosis y hemocromatosis
secundaria.
Evolución clínica breve sin trasfusiones
Sin tratamiento: retraso del crecimiento y
muerte a edad temprana
Pómulos y prominencias óseas
aumentadas y distorsionadas (facies
mongoloide)
Se debe recibir quelantes.
Trasfusiones Quelantes Sobrevida de 20 años
Trasplante de medula ósea: curación.
Unico.
Cada vez se utiliza mas.
Mas frecuente que β-talasemia mayor.
Afecta a los mismos grupos etnicos.
La mayoria portadores de un alelo β0 o β+
Asintomaticos.
Frotis de sangre periferica.
Hipocromia.
Microcitosis.
Puntueado basofilo.
Celulas diana.
Electroforesis.
Incremento de HbA2
HbF normal o elevada en ocaciones.
Reconocimiento de β-talasemia menor
Diferenciacion entre anemia hipocromica
microcitica y deficiencia de hierro.
Incremento de HbA2, útil en diagnostico.
Especial énfasis en embarazadas con riesgo
de β-talasemia y deficiencia de hierro.
Delaciones hereditarias < síntesis o
ausencia de α-globina.
4 genes de α-globina.
Intensidad depende de no. genes
afectados.
Anemia:
Ausencia de hemoglobina aduecuada
Efectos de cadenas no α
Recien nacidos.
γ-globulina γ4 “hemoglobina de Bart”
Niños grandes y adultos.
β-globina β4 “HbH”
Hemolisis y eritropoyesis ineficaz, <
importante.
α- talasemia
Tipo Genotipo Cuadro clinico
Portador silente -/α α/α Asintomatico. Liger
microcitosis
Rasgo de α- talasemia α/α -/- o α/- α/- Identico al de β-
talasemia menor. HbA2
normales
Hemoglobina H -/- -/α Se parece a β-talasemia
intermedia
Eritroblastosis fetal -/- -/- Sufrimiento fetal en el
3er trimestre. Letal sin
transficiones intrautero.
Palidez intensa, edema,
hepatoesplenomegalia.
Defecto intracorpuscular adquirido en la
célula madre.
Manifestaciones clínicas
Tres manifestaciones habituales:
Anemia hemolítica.
Trombosis venosa.
Hematopoyesis insuficiente.
Intensidad sumamente variable (hematócritodesde 20%, menores, hasta una cifra normal).
Normocrómicos y normocíticos.
La hemoglobinuria clínica intermitente en muchos de los
Hemosiderinuria.
La hemólisis es causada por anormalidades de los eritrocitos,
Sensibilidad a la acción hemolítica del complemento.
Granulocitopenia y la trombocitopenia son
.
La vida de la plaqueta es normal.
Activación del complemento estimula de
manera indirecta la agregación plaquetaria
y la hipercoagulabilidad.
Las trombosis venosas son una
complicación importante (40%)
Venas intraabdominales (suprahepáticas,
porta, mesentéricas)
Sx de Budd-Chiari, esplenomegalia
congestiva y dolor abdominal.
Médula ósea aspecto normocelular.
In vitro, los progenitores medulares son
anormales.
Períodos de aplasia que duran de
semanas a años.
Casos vinculados a: mielofibrosis, y (rara
vez) a otros trastornos mielodisplásicos y
mieloproliferativos.
Enfermedad clonal adquirida, en una sola célula madre anormal .
Mutación somática inactivadora de un gen del cromosoma X (pig-A).
Proteina necesaria para que varias proteínas puedan fijarse a la superficie de la membrana.
Eritrocitos de los pacientes , carecen de 20 proteínas aproximadamente.
CD55 y CD59.
La ausencia de ambas explica la sensibilidad de los eritrocitos a la lisis por complemento, y la tendencia de las plaquetas a desencadenar anormalmente la coagulación.
Proporción de células anormales varía de un paciente a otro.
Sospecha en anemia hemolítica
inexplicable
Leucopenia y trombocitopenia
Signos de hemólisis intravascular
(hemoglobinemia, hemoglobinuria,
hemosiderinuria, LDH alta).
• No se piensa en este proceso
• La hemoglobinuria se confunde con la hematuria
• La elevación de la LDH se confunde con la que se observa en las hepatopatías
• Las pruebas diagnósticas [prueba de lisis en suero acidificado y prueba de la lisis con sacarosa] no son fidedignas.
El diagnóstico se establece tardíamente porque:
• Medición de la ausencia de las proteínas ligadas al GPI en los eritrocitos y los granulocitos (es decir, CD59, DAF).
La prueba más sensible y específica
Las transfusiones son útiles (aumenta la hemoglobina y suprime la producción de eritrocitos ).
Eritrocitos lavados en lugar de sangre entera para evitar la exacerbación del proceso hemolítico.
Andrógenos consiguen una elevación de la cantidad de hemoglobina.
Los glucocorticoides también reducen la intensidad de la hemólisis, pero deben darse en dosis moderadas (15 a 30 mg de prednisona) y en días alternos.
Después de administrar hierro se produce
una exacerbación de la hemólisis
Este problema puede reducirse
administrando prednisona (60 mg/día) o
inhibiendo la médula ósea con transfusiones.
Los cuadros de trombosis aguda deben
tratarse con trombolíticos.
Heparina de bajo peso molecular durante
semanas o meses o por tiempo indefinido
en casos graves.
Trombosis de gran magnitud: warfarina a
largo plazo.
Pacientes que tienen un donante
apropiado: trasplante de médula ósea
desde el comienzo de la enfermedad.
Anticuerpos que se unen a eritrocitos
destruccion prematura.
Clasificacion según caracteristicas del
anticuerpo responsable.
Diagnostco requiere la deteccion de
anticuerpos o complemento en los
eritrocitos.
Prueba directa de Coombs directa
• Eritrocitos del paciente se mezclan suero que contiene Ab especificos contra Ig o complemneto
• Si hay Ig en eritrocitos, estos se aglutinan
Prueba directa de Coombs directa
• Capacidad del suero del paciente de aglutinar con eritrocitos comercializados.
• Identificar Ag diana y dependencia de temperatura.
Forma mas frecuente.
50% idiopaticos.
IgG, menor frecuencia IgA.
Hemolisis extravascular.
Esplenomegalia moderada.
Anemia hemolitica inmunitaria medicamentosa.
Farmacosantigenicos.
1-2 semanas despues de administrar
farmaco a gdesdosis
Penicilina y cefalosporinas.
Puede provocar hemolisis
intravascular
Farmacos que rompen tolerancia
Antihipertensivo α-metildopa
10% desarrollan Ab
1% hemolisis clinicamentesignificativa
Igm se une a eritrocitoas a bajas
temperaturas.
< frecuente (15-30%)
Mycoplasma pneumoniae, VEB, CMV,
virus de la gripe y VIH.
Sintomas, consecuencia de union de IgM
a eritrocitos.
Lechos vasculares <30ºC
Dedos de manos y pies, orejas.
IgM aglutina eritrocitos y fija complemento.
Sangre recircula y se calienta.
C3b hemolisis extravascular.
Protesis valvulares
Transtornos microangiopaticos.
Lesion microvascular estrechamiento
de la luz.
Daño traumatico provoca aparicion de:
Fragmentos de eritrocitos.
Equinocitos.
Esquizocitos.
Fragmentos triangulares de hematies.
Mas frecuentes causadas por deficiencias
nutricionales.
Tambien por insufuciencia renal
secuandaria e inflamacion cronica.
Otros:
Anemia aplasica.
Neoplasias hematopoyeticas primarias.
Transtornos infiltrantes.
Tema en comun: deterioro de la sintesis
de ADN cambios morfologicos
distintivos.
Tamaño anormalmente gde de
presursores eritroides y eritrocitos.
Vitamina B12: compuesto
organometalico complejo que se
conoce como cobalamina.
El requerimiento diario es de 2-3
microgramos.
Laabsorcion de la vit. B12 requiere la
presencia del factor intrínseco, que se
segrega por las celulas parietales de la
mucosa del fondo gastrico.
La vit. B12 se libera de sus proteínas de
unión en alimentos
gracias a la pepsina del estomago y
se une a proteínas salivales llamadas
cobalofilinaso R-
aglutinantes
En duodeno, la vit. B12 ligada se libera por acción de proteasas
pancreáticas y se asocia al
factor intrínseco.
Este complejo se transporta a íleon donde
son deglutidos
por enterocitos
con receptores
para el factor intrínseco.
Lse asocia a la
transcobalamina II y es segregada
hacia el plasma.
La transcobalamina II libera la
vitamina hacia el hígado y
otras células del cuerpo.
La metilcobalamina sirve como cofactor esencial para
la conversión de homocisteina a metionina por la metionina sintetasa
En este proceso la metilcobalamina libera un
grupo metil que es recuperado desde el acido N5-Metiltetrahidrofólico(N5-
metil FH4).
En la misma reaccion el N5-metil FH4se convierte a acido tetrahidrofólico, que es
esencial para la conversionde desoxiuridinamonofosfato a
desoxitimidina monofosfato, un precursor inmediato del
ADN
La ausencia de folatos es
la causa ultima de la
deficiencia de vitamina
B12
La anemia perniciosa se presenta en
todos los grupos raciales.
Se trata de una enfermedad de adultos
mayores, con una mediana de edad en el
momento de diagnostico de 60 años.
Se cree que es consecuencia de un ataque
autoinmunitario a la mucosa gástrica.
En muchos pacientes se detectan 3 tipos de
anticuerpos: tipo I que bloquean la unión de la
vitamina B12 (75%); loa anticuerpos del tipo II que
impiden la unión del complejo factor intrinseco-
vitamina B12 a su receptor ileal; tipo III(85-90%)
reconocen las subunidades alfa y beta de la bomba
de protones.
Es de inicio insidioso.
El diagnostico se basa en:
Anemia megaloblástica
moderada o grave.
Leucopenia con granulocitos
hiperpigmentados.
Vitamina B12 sérica baja.
Elevación de homocisteina y
acido metilmalonicoen suero
El diagnostico se confirma por el
importante aumento de reticulocitos y la
mejoría del hematocrito después de la
administración de vitamina B12.
La deficiencia de acido folico
(pteroilmonoglutamico) da lugar a una
anemia megaloblastica que tiene las
mismas características que la que se debe
a una deficiencia de vitamina B12
Los derivados del FH4 actuan de intermediarios en la transferencia de unidades de un carbono como los grupos formilo y metil a varios compuestos.
Los procesos metabolicos mas importantes son:
1. la síntesis de purinas
2. conversión de homocisteina a metionina
3. síntesis de monofosfato desoxitimidilato.
Descenso de la ingesta
50-200 Microgramos al día.
Al cocinar durante 5 o 10 mins se pierden hasta un 95% de folatos
Aumento de las
necesidades
Embarazo, infancia, anemias hemolíticas,
cancer.
Deterioro de la utilización
La deficiencia de hierro es el trastorno
nutricional más frecuente del mundo,
La dieta normal tiene
entre 10 y 20 mg de
hierro.
2 g de hierro en
mujeres y 6 g en
varones (hierro
corporal)
80% de hierro funcional
en hemoglobina.
Hemosiderina y ferritina
12-20%
Se transporta por
medio de la
transferrina.
El balance de hierro se
mantiene
principalmente
regulando la absorción
de hierro alimentario
den el duodeno
proximal.
Ausencia en la dieta
• Se necesita 1mg de hierro en la dieta y ya que solo se absorbe del 10-15% se necesitan consumir entre 7-10mg para varones y 7-20mg para mujeres
Alteraciones en su absorción
Aumento de las necesidades
• Crecimiento de lactantes niños y adolescentes
• Embarazo
Perdida crónica de sangre
• Hemorragia
Los lactantes tienen riesgo debido a las
cantidades tan pequeñas que contiene la
leche materna (0.3mg/L)
Pobreza
Ancianos con dietas restrictivas
Adolescentes que subsisten cn comida
“basura”
Se produce una anemia hipocrómica
microcítica.
La reservas de ferritina y hemosiderina
pueden mantener las concentraciones
normales de hemoglobina y hematocrito
además de hierro sérico y saturación de
transferrina normales.
.
La depleción progresiva reduce primero el
hierro sérico y la reducción de transferrina
sin producir anemia.
La anemia aparece cuando las
concentraciones de hierro están
completamente agotadas y se acompañan
de hierro, ferritina y saturación de
transferrina bajos en suero.
Medula ósea con incremento moderado
de progenitores eritroides,
Desaparición de hierro teñible de los
macrófagos de la medula ósea.
Eritrocitos hipocrómicos microcíticos.
Típica la poiquilocitosis en forma de
eritrocitos pequeños y alargados (células
lápiz)
La depleción de hierro del sistema nervioso
central provoca la aparición de pica.
El diagnostico se basa principalmente en la
analítica.
Hemoglobina y hematocrito bajos;
hipocromia; microcitosis y poiquilocitosis
definidas.
Hierro y ferritina bajos en suero y capacidad
total de captación de hierro en plasma alta
(Elevación de la transferrina).
La alteración de la produccion de eritrocitos asiciada a enfermedades es, quizas, la causa mas frecuente de anemia en pacientes hospitalizados en EE.UU.
Se pueden agrupar en
tres categorías:
1. Infecciones
microbianas crónicas:
osteomielitis,
endocarditis bacteriana y
abscesos del pulmón.
2. Trastornos crónicos
inmunitarios.
3. Neoplasias.
Se debe a la reducción de la
proliferación de progenitores
eritroides y a la alteración de la
utilización del hierro.
Esta anemia se presenta en el marco de una inflamación sistémica persistente asociada a hierro sérico bajo, descenso de la capacidad total de captación de este y abundante reserva de hierro en macrófagos tisulares.
Algunos mediadores inflamatorios como IL-6 estimulan el incremento de la producción hepática de hepcidina.
¿Y cual podría ser la causa del secuestro
de hierro en la inflamación?
La presencia del aumento de los
depósitos de hierro en los macrófagos
medulares, ferritina sérica alta y descenso
de la capacidad total de captación de
hierro permite descartar con facilidad la
deficiencia de hierro como causa de la
anemia. Solo el tratamiento de la afección
subyacente corrige la anemia.
La anemia aplásica se refiere a un síndrome de fracaso hematopoyético crónico y a la pancitopeniaconsecuente: anemia, neutropenia y trombocitopenia.
Se sospechan de mecanismos autoinmunitarios, pero también podrían influir la herencia o causas adquiridas que afectan a las células progenitoras hematopoyéticas.
La mayoría de los casos
son de etiología
desconocida y se
producen después de la
exposición a sustancias
químicas y fármacos
En otros casos la anemia
aplásica surge de forma
impredecible después de
la exposición a fármacos
que normalmente
provocan poca o ninguna
supresión medular. (Ej.
Clorafenicol y sales de
oro)
La aplasia medular
persistente también
aparece después de
varias infecciones víricas,
principalmente hepatitis
de ripo no A, no C, no G:
5-10% de los casos.
La irradiación corporal
total destruye las células
germinativas
hematopoyéticas.
Personas expuestas a
radiación corren el riesgo
de sufrir de esta anemia.
Los defectos hereditarios explican algunas formas de aplasia
. La anemia de Fanconi es un raro trastorno autosómico recesivo causados en un complejo de multiproteínasnecesario para la reparación de ADN.
La hipofunción medular es evidente al comienzo de la vida y se acompaña por múltiples anomalías congénitas:
• hipoplasia de riñon y bazo
• anomalías oseas.
Se encuentran defectos hereditarios en la
telomerasa en el 5-10% de las anemias
aplásicas de inicio en la edad adulta.
El 65% de los casos entran en la categoría de aplasia idiopática
La patogenia no se conoce con detalle.
Existen varios modelos que tratan de explicar los
mecanismos que producen la anemia aplásica:
Un modelo dice que los linfocitos T activados suprimen las células germinativas hematopoyéticas por una respuesta inmunológica alterada por factores como
•fármacos
•agentes infecciosos
•otros agentes nocivos ambientales.
Otra posibilidad es que la anemia aplásica sea consecuencia de una
anomalía fundamental de la célula germinativa.
La medula ósea intensamente hipocelular carece en su mayor parte de células hematopoyéticas y, a menudo, solo quedan adipocitos, estroma fibroso, linfocitos y células plasmáticas dispersas.
La mejor forma de diagosticar una aplasia consiste en obtener una biopsia medular.
Puede causar debilidad progresiva
palidez
disneala trombocitopenia se
sospecha por las petequias y equimosis
la neutropenia se manifiesta con infecciones
menores frecuentes y persistentes o por el inicio
brusco de escalofríos, fiebre y postración.
La esplenomegalia esta típicamente ausente.
Se puede presentar en
cualquier edad y en
ambos sexos.
El inicio en insidioso.
Las manifestaciones
iniciales son variadas
dependiendo de la línea
celular afectada, pero en
ultimo termino se
presentara pancitopenia.
El pronostico es variable. El trasplante de
medula ósea es el tratamiento de elección
y se consiguen supervivencias a 5 años
mayores del 75%.
