INFLAMACION

Inflamación • La palabra inflamación deriva de inflamatio

que significa incendio• Reacción de defensa ante cualquier agresión• Sus finalidades son:• Minimizar el daño• Adaptar al organismo a circunstancias anormales• Restablecer la homeostasis

Inflamación aguda

• Acumulación de leucocitos, proteínas plasmáticas y líquido derivados de la sangre en un tejido extravascular infectado o dañado

• Principal vía por la que el sistema inmunitario innato se enfrenta a las infecciones y a la lesión tisular

Agentes inductores

Exógenos

• Biológicos. Bacterias, virus, Hongos y Parásitos• Físicos. Traumatismos, Cirugías, Quemaduras,

Radiaciones• Químicos. Sustancias de uso común, Productos

industriales, Ácidos, Álcalis, Productos alimenticios, Medicamentos, Alcohol

Endógenos

• Alteraciones autoinmunes ó genéticas

Clasificación

De acuerdo con su duración puede ser • Agudo (horas, días, con predominio de

neutrófilos)• Crónico (meses, años, con predominio de

monocitos y linfocitos

Moléculas participantes en la inflamación

1. Inflamasoma

• Complejo multiproteico formado por varios integrantes de la familia de NRL (activados) con dominios pirina como los NLRP 1, 2, 3

• El inflamasoma unido a la proteína ASC (proteína tipo speck asociada a apoptosis) activa la caspasa I para que libere a la circulación citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-18, IL-33) y alarminas y produce la piroptosis

2. Citocinas

Citocinas o Interleucinas Moléculas transmisoras de señales que activan o inhiben a células y a elementos circulantes y tisulares

Quimiocinas atraen células que tienen los receptores de quimiocina apropiados hacia regiones donde la concentración de quimiocina es más alta

Las citocinas regulan la intensidad y la duración de la respuesta inmunitaria al estimular o inhibir la activación, proliferación, o diferenciación de diversas células, al regular la secreción de otras citocinas o de anticuerpos, o en algunos casos al inducir muerte celular programada en la célula blanco

El TNF y las IL-1 y 6

• Citocinas de alarma o tempranas • Quimio-atrayentes• Pro-inflamatorias• Vaso-activas

• IL-6 Estimulan al hígado para producción de proteínas de respuesta de fase aguda como los interferones tipo I (IFN α y β), IL-6, y quimiocina CXCL8

• IL-1 induce efectos protectores múltiples: destrucción de RNA viral y la generación de una respuesta de fiebre sistémica

• La principal fuente celular de IL-1, como la de TNF son los fagocitos mononucleares activados

• La producción de IL-1 suele precisar dos señales distintas, una que activa la transcripción génica y la producción de un precursor polipeptídico pro-IL-1B, y una segunda señal que activa al inflamasoma para que escinda mediante proteólisis al precursor para generar la proteína madura IL-1B

Reclutamiento Leucocitario

• El TNF y la IL-1 inducen a las células endoteliales de las vénulas poscapilares a expresar la selectina E y a aumentar su expresión de ICAM-1 y VCAM-1

• El TNF y la IL-1 también estimulan a varias células para que secreten Quimiocinas como CXCL1 y CCL2, que se unen a receptores situados en los neutrófilos y los monocitos, respectivamente, aumentan la afinidad de las integrinas

• TNF, IL-1 e IL-6 estimulan en médula ósea donde potencian producción de neutrófilos (SCF)

Quimiocinas

• La IL-8 es una de las principales inductoras de la quimiotaxis

• Favorecedora del paso de células al sitios dañados mediante la activación de la expresión de moléculas de adhesión

• Proteínas quimioatrayentes de monocitos (MCP-1) (CCL2 y CCL5)

Interferón gamma (IFN)• Considerado el principal activador de los macrófagos• Secretado en grandes cantidades por los linfocitos NK y en menor

proporción por Linfocitos Th1• Su producción se incrementa por la acción de varias citocinas (FNT-

alfa, 1L-1, 1L-8, 1L-12 e 1L-18)

IL-12 y 18; IL-4 y 13• Estos grupos inducen la respuesta de los linfocitos Th1 y Th2

respectivamente• IL-18 potencia las funciones de los linfocitos NK de forma análoga

al IL12 y es dependiente del Inflamasoma

IL-3

• Estimula la producción de todas las estirpes celulares de la médula ósea

• La GM_CSF favorece la generación de granulocitos y macrófagos

• Ambas participan en la movilización celular que ocurre durante la inflamación

IL15• Citosina que estimula el crecimiento y la supervivencia

de los linfocitos NK y T

Reguladoras

• La IL-10 que inicialmente activa los linfocitos Th y B, inhibe posteriormente la respuesta inmune al inactivar tanto a los linfocitos T como a los macrófagos

• TGFb (factor de crecimiento transformante) inactiva también a los macrófagos y a los linfocitos T, frena la inflamación e induce angiogénesis y cicatrización

3. Familia de moléculas de adherencia

• Selectinas Expresadas en superficie celular de unión a carbohidratos y permiten la unión inicial del leucocito-célula endotelial. Responsables del Rodamiento.

• Integrinas Se expresan en la superficie de las células que son activadas por el contacto entre ellas (leucocito-endotelial) y por citocinas. Cuentan con mayor capacidad y afinidad y la unión favorece la diapédesis

• Superfamilia de Inmunoglobulinas Subgrupo de proteínas con estructura muy parecida a los dominios de Ig. Algunas participan en la adherencia celular y se unen a integrinas

4. Mediadores de la Inflamación

Histamina, Serotonina, Bradicinina, enzimas, óxido nítrico, radicales del oxígeno, fibrina, C3a y C5a

Derivados del ácido araquidónico: prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos y factor activador de plaquetas (PAF)

Histamina

• La histamina es una molécula derivada de la histidina

• Mastocitos y basófilos en tejido conectivo y mucosas, células similares a las enterocromafines en la región del píloro y neuronas en el hipotálamo

• La histamina actúa en la respuesta inflamatoria, siendo sus células diana las Células del músculo liso de bronquios y de intestino

Histamina

• Actúa sobre las células endoteliales de vasos sanguíneos, provocando vasodilatación y aumento de permeabilidad con una llegada de mayor flujo de sangre a la zona y edema

• En los leucocitos (neutrófilos, macrófagos y linfocitos) induce quimiotaxis

Prostaglandinas (PG)

• Las prostaglandinas son eicosanoides derivados de lípidos de membrana

• Proceden del ácido araquidónico por acción de la enzima ciclooxigenasa

• El ácido araquidónico procede de un fosfolípido de membrana

• La función más importante es ser mediador de la inflamación

• Prostaglandina D2 actúa sobre las células endoteliales de vasos sanguíneos, provocando vasodilatación y aumento de permeabilidad con una llegada de mayor flujo de sangre a la zona

• Produce quimiotaxis de eosinófilos, basófilos y linfocitos T• También actúa sobre células musculares lisas

estimulando su contracción

• Todas estas células diana presentan receptores para las prostaglandinas

Prostaglandinas (PG)

• El LTC4 lo producen los mastocitos mucosos y los basófilos, pero no los mastocitos del tejido conjuntivo

• Los leucotrienos derivados del mastocitos se unen a receptores específicos situados en las células musculares lisas, diferentes de los receptores para la PGD2, y causan una broncoconstricción prolongada

Leucotrienos (LT)

Etapas de la inflamación aguda

local

Etapas de la inflamación aguda local

• Quimiotaxis• Cambios vasculares• Migración• Adherencia• Transmigración o diapédesis celular• Actividad de elementos extravasados• Participación de la vía intrínseca de la coagulación• Inducción de la inmunidad adquirida

Quimiotaxis

• Mecanismo mediante el cual la rapidez y dirección del movimiento de la célula son controladas por un gradiente de concentración de moléculas emisoras de señales

• Los receptores sobre la superficie de las células que tienen capacidad de respuesta se unen a factores quimiotácticos y dirigen la célula para que se mueva hacia la fuente de secreción del factor

Quimiotaxis

• Los leucocitos reconocen señales quimioatrayentes, o Quimiocinas, usando los receptores acoplados a proteína G

• Los receptores están situados en la membrana plasmática, la cara citoplasmática de estos receptores está asociada con una proteína G polimérica, así llamada debido a su afinidad por fosfatos de guanosina

Cambios vasculares

• Vasodilatación Inicialmente hay una constricción de arteriolas transitoria (segundos) de inmediato aumenta el diámetro vascular de arteriolas. Inducida por: PG, histamina, IL-1 y TNF

• Calor Se incrementa el flujo de sangre hacia el área inflamada aunado al aumento del metabolismo celular genera elevación de la temperatura

• Rubor enrojecimiento local e integrantes sanguíneos pasan al espacio vascular

Cambios vasculares

• Aumento de la permeabilidad vascular La dilatación capilar aumenta el espacio inter-endotelial permitiendo el paso de liquido y proteínas sanguíneas que al acumularse producen edema (tumor)

• El estímulo que todo lo anterior ejerce sobre las terminaciones nerviosas origina dolor

• Si el dolor es severo puede limitar la función



Marginación adherencia y rodamiento

• Marginación Al disminuir la velocidad del flujo sanguíneo las células circulantes tienden a transitar por la periferia

• Adherencia débil y rodamiento La interacción leucocito-célula endotelial ocurre con las moléculas de adherencia de baja afinidad (Selectina) que le permite mediar contactos transitorios

• Adherencia firme y polarización celular Durante el rodamiento IL-8 (CXCL) se une a la superficie de los leucocitos e induce la expresión de Integrinas que adquieren alta afinidad

Transmigración

• Al reorganizar su citoesqueleto los leucocitos pueden modificar su forma y esto les permite pasar a través de las uniones intercelulares del endotelio

• Participan: Integrinas, PECAM (CD31), CD99, la proteína JAM, Ocludinas y Cadaverina VE

Actividad de elementos extravasados

• Leucocitos Guiado al lugar de infección por quimiocinas y unido a colágena y fibrina mediante VLA 2-3 y 4-5 para facilitar su desplazamiento y así ejercer sus funciones (Fagocitosis)

• Liquido extravasado produce edema, ayuda a diluir las sustancias perjudiciales, lleva oxígeno y nutrientes y contribuye con elementos proteicos (Ac, factores de coagulación, etc.)

• Fibrina Aísla el área dañada, la recubre con un deposito transitorio

Vía extrínseca de la coagulación

• Inicia de forma simultanea a los eventos• Culmina con la formación de fibrina y un estado

pro-coagulante que impide la diseminación de gérmenes a través de la circulación sanguínea

• El TNF promotor de la inflamación, activa la coagulación

Inducción de la inmunidad adquirida

En el sitio de la inflamación las células fagocíticas endocitan al antígeno, lo procesan y lo convierten en pequeños péptidos que unidos al CMH son presentados a los linfocitos T

Manifestaciones sistémicas de la

inflamación aguda

Síntesis de proteínas de fase aguda

El hígado estimulado principalmente por IL-6 sintetiza factores requeridos para destruir microorganismos y modular la inflamación• Disminuyen: Albúmina y Transferrina• Aumentan: PCR, PAS, fibrinógeno, alfa-1 antitripsina,

haptoglobina

Funciones Inhibición de proteasas extracelulares, modulación de células inmunes, coagulación sanguínea, fibrinólisis, neutralización y eliminación de elementos perjudiciales

Cambios endocrinos

Aumento de secreción de hormonas tiroideas, glucagón, catecolaminas, ACTH y cortisol

Aumento del catabolismo proteínico

El TNF participa en la movilización de aminoácidos del músculo para que puedan ser utilizados por el hígado con la consiguiente pérdida de peso

Leucocitosis

El número de leucocitos circulantes aumenta por • La liberación de los adheridos por la extravasación celular y por • La producción de células que las citocinas hematopoyéticas

inducen en medula ósea (IL3, IL11 y GM-CSF)

Aumento del catabolismo proteínico

El TNF participa en la movilización de aminoácidos del músculo para que puedan ser utilizados por el hígado con la consiguiente pérdida de peso

Fiebre

Las citocinas inflamatorias (IFN, MIP (CCL3) y productos celulares (PG)) producen vía hipotálamo un aumento de temperatura corporal lo que inhibe el crecimiento de ciertos microorganismos

Síndrome de respuesta sistémica inflamatoria aguda (SIRS)Se presenta cuando la inflamación sistémica se torna grave y hay disfunción multiorgánicaSi es de infección se denomina sepsis y puede derivar en un shock séptico (hipotensión arterial, coagulación intravascular)